皮膚真皮層厚度對近紅外光譜法無創(chuàng)血糖測量影響的仿真

劉文博, 劉 瑾, 韓同帥, 葛 晴, 劉 蓉

天津大學(xué)精密測試技術(shù)及儀器國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 天津 300072

引 言

基于近紅外漫反射光譜法的無創(chuàng)血糖測量被認(rèn)為是一種有發(fā)展?jié)摿Φ姆椒ā?由于短波近紅外光(1 000～1 700 nm)具有高穿透性[1], 因此可用于檢測皮膚真皮的組織間液中的葡萄糖濃度, 用于間接反映血糖濃度。 已有文獻(xiàn)表明, 皮膚中真皮組織液中葡萄糖濃度可替換靜脈血糖成為有實(shí)際臨床意義的生理參數(shù)[2]。 1 100～1 300 nm波段有葡萄糖的二級(jí)倍頻吸收, 其吸收很小, 但葡萄糖引起的組織液折射率變化較大[3], 可被用于血糖測量; 而1 500～1 700 nm波段, 葡萄糖吸收增強(qiáng), 是C—H的一級(jí)倍頻吸收區(qū), 而且葡萄糖引起的折射率變化也引起較大的光強(qiáng)變化[4]。 因此, 兩個(gè)效應(yīng)可共同用于血糖測量。

近紅外漫反射光譜法測量血糖的原理已經(jīng)被充分地驗(yàn)證, 包括大量的仿體實(shí)驗(yàn)、 離體實(shí)驗(yàn)和活體實(shí)驗(yàn)[5]。 但目前限制該方法在臨床上實(shí)際應(yīng)用的最主要原因是測量模型無法長時(shí)間使用, 因?yàn)樵陂L期測量中可能出現(xiàn)各種隨機(jī)干擾, 使測量產(chǎn)生偏差。 在測量中, 血糖信號(hào)微弱, 而同時(shí)發(fā)生的一些人體變動(dòng)干擾可能遠(yuǎn)大于血糖信號(hào)本身, 如體溫、 姿勢變化、 皮膚血流灌注等。 因此, 目前, 無創(chuàng)血糖測量研究大多集中在降低這些干擾因素方面, 以推動(dòng)該方法的實(shí)際應(yīng)用。 消除干擾的方法除了可以運(yùn)用人工智能、 多變量分析等外, 更重要的是在理論上逐漸厘清這些干擾的來源, 并找到有物理依據(jù)的應(yīng)對措施。 在這些干擾中, 皮膚血流灌注是與皮膚中水分流動(dòng)緊密聯(lián)系的生理參數(shù), 是影響血糖測量的重要因素[6]。 皮膚血流灌注無法像溫度、 壓力那樣通過外加手段進(jìn)行控制和干預(yù)。 因此, 研究它對血糖測量的影響機(jī)理變得非常重要。

皮膚可簡化為表皮、 真皮、 皮下組織三層結(jié)構(gòu)的模型, 真皮層是常用的目標(biāo)檢測區(qū)域。 真皮主要是以成纖維細(xì)胞及其分泌的膠原纖維為主體的液態(tài)膠狀環(huán)境, 包含彈性纖維、 網(wǎng)狀纖維、 基質(zhì)及豐富的毛細(xì)血管層等, 其水分含量高達(dá)70%左右[7]。 影響真皮的血流灌注的因素有很多, 包括環(huán)境溫度、 外界壓力、 血壓、 血氧、 心率、 姿勢、 代謝狀態(tài)和心理壓力等[6]。 皮膚血流灌注的改變影響著水的重新分配, 當(dāng)有3%水分流失會(huì)產(chǎn)生7～9 μm皮膚的變薄[8]。 人在干燥、 寒冷、 疲憊等狀態(tài)下都會(huì)發(fā)生水分的流失, 這種改變需要較長時(shí)間才能恢復(fù)至初始狀態(tài)。 這些水分含量的改變都會(huì)改變皮膚光譜, 進(jìn)而影響無創(chuàng)血糖測量的準(zhǔn)確性。 在針對彈性皮膚的測量中, 水分含量將改變真皮層的厚度。

人體皮膚厚度受年齡[9]、 BMI指數(shù)[10]這些基礎(chǔ)指標(biāo)的影響。 Tsukahara等研究發(fā)現(xiàn)晝夜皮膚組織間液受重力影響, 厚度也存在差異[11]。 Forst等通過人為改變室溫, 監(jiān)測健康人及糖尿病患者皮膚溫度及皮膚厚度的變化, 發(fā)現(xiàn)健康人及糖尿病患者皮膚溫度每升高一度, 皮膚厚度分別增加約122及125 μm[12]。 Kuranov等對豬皮進(jìn)行葡萄糖注射, 得出當(dāng)增加(277±56) mg·dL-1的葡萄糖濃度值, 皮膚厚度減小(10±7.5) μm[8]。 Groenendaal等闡述了真皮層厚度的變化會(huì)影響真皮層組織間液葡萄糖濃度與靜脈血糖之間的滯后時(shí)間及表皮層與真皮層之間葡萄糖濃度的梯度[13]。 蔣景英等采用蒙特卡洛模擬研究了耳垂組織真皮層厚度變化浮動(dòng)基準(zhǔn)點(diǎn)位置的變化, 發(fā)現(xiàn)在真皮層厚度增加的過程中, 每個(gè)波長的葡萄糖浮動(dòng)基準(zhǔn)點(diǎn)都有上升的趨勢[14]。

本工作針對真皮層厚度變化所引起光譜變化的特點(diǎn)進(jìn)行理論分析, 從不同皮膚組織層的光學(xué)參數(shù)差異、 光的穿透深度、 光程變化等多方面找到光譜變化的原因。 并針對近幾年課題組提出的差分漫反射光譜測量法, 找到最適宜的差分距離(source-detector separation, SDS), 即兩個(gè)光源-探測器距離, 消除真皮層厚度變化對測量的影響。 采用蒙特卡洛模擬, 仿真了真皮層厚度變化時(shí)在1 000～1 700 nm波段三層皮膚組織的漫反射光強(qiáng)、 光子穿透深度與平均光程, 分析了這些波長下的漫反射光譜變化特點(diǎn), 并分別給出了最適宜的差分光譜測量距離。 本研究為無創(chuàng)血糖測量的波長和差分測量距離優(yōu)選提供了借鑒。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 差分漫反射光譜測量法

采用自然對數(shù)定義漫反射光的衰減度, 并假定兩個(gè)源探距離為ρA、ρB(且滿足ρB>ρA), 兩源探距離下衰減度可表示為[15]

(1)

式(1)中,I0為入射光強(qiáng),IρA、IρB分別為ρA、ρB源探距離下的漫反射光強(qiáng), 若在漫反射光強(qiáng)中存在一個(gè)隨時(shí)間變化的光源漂移f(t), 可定義差分衰減度即

(2)

差分可以有效的消除長時(shí)間測量中漂移等因素帶來的共模干擾。

當(dāng)真皮層厚度從t1變?yōu)閠2時(shí), 可根據(jù)兩個(gè)厚度下的差分衰減度AD, t1及AD, t2計(jì)算出差分衰減度的變化量ΔAD, t, 即

ΔAD, t=AD, t2-AD, t1

(3)

同理, 也可以采用衰減度變化量監(jiān)測血糖的變化, 即

ΔAD, Cg=AD, Cg2-AD, Cg1

(4)

式(4)中, ΔAD, Cg為葡萄糖濃度變化引起的差分衰減度變化量。 由文獻(xiàn)[16]可知, ΔAD, Cg正比于葡萄糖引起的組織的有效衰減系數(shù)變化量Δμeff, 也正比于葡萄糖濃度ΔCg。

若在血糖測量中, 同時(shí)存在真皮層厚度的變化, 則差分衰減度由兩個(gè)因素共同決定

ΔAD=ΔAD, t+ΔAD, Cg

(5)

因此, 需要選擇適宜的波長及差分距離, 使得ΔAD, t?ΔAD, Cg, 即厚度變化引起的差分衰減度小于待分辨的葡萄糖濃度的信號(hào)。

1.2 蒙特卡洛模擬及參數(shù)設(shè)置

蒙特卡洛模擬廣泛應(yīng)用于工學(xué)、 經(jīng)濟(jì)學(xué)、 醫(yī)學(xué)等多學(xué)科領(lǐng)域, 是以隨機(jī)抽樣理念來逼近真實(shí)情況的概率模型。 本工作使用蒙特卡洛模擬光子在多層人體皮膚組織的輸運(yùn), 仿真以接近真實(shí)人體皮膚的輸運(yùn)狀態(tài)[17]。 模擬了漫反射光強(qiáng)、 光子穿透深度與平均光程三方面內(nèi)容。 三層皮膚光學(xué)參數(shù)參考了文獻(xiàn)[18-20], 包括表皮層、 真皮層、 皮下組織層的吸收系數(shù)μa、 散射系數(shù)μs、 折射率n及各項(xiàng)異性因子g; 波長范圍設(shè)置在1 000～1 700 nm, 且波段間隔為50 nm。 三層皮膚厚度參考自文獻(xiàn)[21], 選擇上臂伸側(cè)部位作為仿真部位。 因此, 建立三種皮膚厚度模式及對應(yīng)的模擬皮膚厚度參數(shù)設(shè)置見表1。 圖1為三層皮膚組織的光學(xué)參數(shù)。

圖1 蒙特卡洛模擬三層皮膚光學(xué)參數(shù)

表1 蒙特卡洛模擬皮膚厚度參數(shù)設(shè)置

2 結(jié)果與討論

2.1 蒙特卡洛模擬結(jié)果

圖2以8個(gè)波長為例, 給出了真皮層厚度變化引起的衰減度變化量隨源探距離的改變。 從圖2中可以看出, 在8個(gè)波長中, 1 200 nm波長下皮膚厚度變化引起的衰減度變化幅度最小, 且在各個(gè)源探距離下的相值都相近; 而1 400～1 500 nm波段, 即水的吸收峰附近, 衰減度變化較大, 且隨源探距離增加而急劇增大。 另外, 1 200和1 700 nm這兩個(gè)波長下的衰減度變化符號(hào)與其余波長相反, 如圖2(a)中, 這兩個(gè)波長處的衰減度變化為正, 而其余波長為負(fù)。

圖2 不同真皮層厚度下衰減度變化量隨源探距離分布

若采用兩個(gè)源探距離的衰減度進(jìn)行差分處理來削弱皮膚厚度變化產(chǎn)生的影響時(shí), 需要合理選擇源探距離。 由于1 200 nm波長下衰減度幾乎不受源探距離改變的影響, 因此, 可以在儀器可檢測的源探距離范圍內(nèi)任意選取, 差分效果均不錯(cuò)。 而對于其余波長, 則需要謹(jǐn)慎選取, 應(yīng)盡量避開0.1～0.4 cm這個(gè)范圍, 因?yàn)榇颂幩p度隨源探距離的改變而劇烈變化, 差分效果不佳。

真皮層厚度變化的實(shí)質(zhì)是本來屬于真皮層的一層組織變?yōu)榱似は陆M織層, 或者反之。 圖3(a)給出了不同波長下真皮層與皮下組織層光學(xué)參數(shù)(吸收系數(shù)、 散射系數(shù))的差值, 其中1 200 nm處吸收系數(shù)差別最小; 圖3(b)和(c)分別給出了厚度變化后衰減度ΔA、 平均光程的變化量, 可以看到不同波長下衰減度變化與吸收系數(shù)變化波形類似, 說明吸收變化是衰減度變化的主導(dǎo), 而越小的源探距離真皮層厚度對衰減度影響越小。 從光程變化來看, 絕大部分波長呈現(xiàn)光程增加的趨勢, 且越大的源探距離光程增加越多。 標(biāo)準(zhǔn)厚度下光子平均穿透深度模擬見圖3(d)。 圖3(e)為不同波長在各源探距離下真皮層內(nèi)光子所占的百分比, 若采取80%真皮光子百分比為界限, 則源探距離小于0.02 cm、 大于0.3 cm不宜采取。 圖3(f)為1 200 nm波長下四個(gè)源探距離的穿透深度所含光子的百分比, 可以發(fā)現(xiàn)光子百分比的峰值隨著源探距離的增加而右移且降低。

圖3 三層皮膚組織理論差異及相關(guān)模擬結(jié)果

圖4給出了不同厚度模式下的差分衰減度變化量(差分距離為0.03 cm), 差分光譜波形與衰減度波形類似, 在1 200 nm波長下對厚度變化也不敏感, 在1 450 nm附近出現(xiàn)峰值。 圖5為不同波長下差分衰減度變化量隨著差分選用的第一個(gè)源探距離ρA變化的分布, 可以看到各波長隨著ρA均呈現(xiàn)先增加后減小的趨勢。 因此, 從差分衰減度變化量的角度下可以優(yōu)選出真皮層厚度變化影響小的源探距離位置,ρA選取范圍可以集中在小于0.1 cm及大于0.4 cm。

圖4 真皮層厚度變化引起的差分衰減度變化量(差分距離固定為0.03 cm)

圖5 不同波長下差分衰減度的變化量隨著差分選用的第一個(gè)源探距離ρA的變化(差分距離固定為0.03 cm)

2.2 無創(chuàng)血糖測量中的波長與差分距離選擇

無創(chuàng)血糖測量常用波長為1 200、 1 300及1 600 nm附近的波長。 其中1 200和1 300 nm主要利用葡萄糖引起的折射率變化進(jìn)行測量; 1 600 nm利用葡萄糖引起的吸收變化和折射率變化的綜合效果進(jìn)行測量[22-23]。

在測量距離的選擇方面, 由圖2、 圖5得出, 在小于0.1 cm及大于0.4 cm的源探距離范圍內(nèi)真皮厚度變化對應(yīng)的衰減度影響較小且差分消除效果較好。 但是由圖3(e)可以看出, 小于0.02 cm及大于0.3 cm源探距離下來自真皮層的光子數(shù)比例較小, 不適宜作為血糖測量。 在0.03～0.1 cm源探距離范圍, 1 200、 1 300和1 600 nm波長對應(yīng)的平均穿透深度為0.058 3、 0.066 2和0.053 cm, 均在真皮層范圍內(nèi)。 因此, 我們可以在0.03～0.1 cm范圍內(nèi)選擇測量差分距離。 由圖4可以看出, 這三個(gè)波長中, 1 200 nm受真皮層厚度變化的影響最小, 1 300和1 600 nm受到了一定的影響。 對1 300 nm, 0.07～0.1 cm差分距離下進(jìn)行測量, 真皮層厚度增加30 μm引起的ΔAD僅為2.097×10-4a.u., 滿足測量要求[24]; 而1 600 nm, 0.05～0.08 cm差分距離進(jìn)行測量, 真皮層厚度增加30 μm引起的ΔAD僅為5.027×10-4a.u., 滿足測量要求[24]。 若采用較大的差分距離, 真皮層厚度的影響將增加, 因此, 可依據(jù)儀器能達(dá)到的水平來優(yōu)選測量距離。

3 結(jié) 論

針對三層皮膚組織仿真了真皮層厚度變化時(shí)在1 000～1 700 nm波段三層皮膚組織的漫反射光強(qiáng)、 光子穿透深度與平均光程。 給出的1 000～1 700 nm波段的光譜規(guī)律可指導(dǎo)測量波長和測量距離的選擇, 這些結(jié)果對基于近紅外光譜法的無創(chuàng)組織成分測量都具有參考價(jià)值。

在測量波長方面, 可以看出1 200 nm可較好作為消除真皮厚度變化影響的最優(yōu)波長, 原因在于真皮層厚度的變化實(shí)際是改變了光學(xué)參數(shù), 而其中1 200 nm波長下真皮層和皮下組織層的吸收系數(shù)及散射系數(shù)差異均很小。 因此, 對于1 200 nm的波長而言, 其行走的路徑為真皮層或是皮下組織層, 并沒有太大影響; 由于真皮層和皮下組織層的含水量存在較大差異, 因此在水的吸收峰1 450 nm附近的波長對真皮層厚度變化比較敏感。 在測量距離選擇方面, 依據(jù)本工作的結(jié)果, 可以選擇最適宜的穿透深度, 以及受真皮層厚度變化影響較小的區(qū)域。 對于血糖測量而言, 我們優(yōu)選的距離為0.03～0.1 cm范圍內(nèi)的差分距離。

血流灌注對水的重分配體現(xiàn)在真皮層厚度變化, 而其本質(zhì)是影響了光譜的穿透深度及光程的大小。 其中1 200 nm是一個(gè)可選擇的波長, 它受真皮層厚度變化影響非常小, 而且可以采用它監(jiān)測葡萄糖通過影響折射率而引起的散射變化; 而對于1 300和1 600 nm而言, 它們的葡萄糖信號(hào)的靈敏度比1 200 nm稍大, 但需要謹(jǐn)慎地選擇測量距離以及距離之差, 以防引入較大的真皮層厚度變化的影響。