從脾探討吉蘭-巴雷綜合征免疫相關(guān)性

張成成，王綜藝，單亞莉，李作偉，2

1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250013；2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250013

吉蘭-巴雷綜合征（GBS）是由自身免疫介導(dǎo)，急性或亞急性起病的周圍神經(jīng)病，是全球急性弛緩性麻痹最重要的病因，發(fā)病后大約50%GBS 患者腦神經(jīng)會(huì)受到損傷[1]，病情在2～4 周內(nèi)最重，臨床主要表現(xiàn)為對(duì)稱性肢體進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙、肌肉受累、反射減弱，近20%患者治療后6 個(gè)月仍無法獨(dú)立行走，10%遺留較嚴(yán)重后遺癥[2]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)GBS 發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，臨床治療局限于免疫球蛋白治療和血漿置換。免疫球蛋白價(jià)格昂貴，預(yù)后不良患者再次使用會(huì)出現(xiàn)血栓栓塞和死亡等更嚴(yán)重的不良反應(yīng)[3]，血漿置換需要專業(yè)設(shè)備和精密的操作，難以普及?，F(xiàn)結(jié)合中醫(yī)藏象學(xué)說中“脾”的認(rèn)識(shí)，分析GBS 免疫相關(guān)病機(jī)特征、病因病機(jī)，從中醫(yī)角度探討GBS 臨床辨治診療新思路。

基于tPA的結(jié)構(gòu)重要性和溶栓治療潛力，人們?cè)趖PA分子結(jié)構(gòu)修飾改造方面進(jìn)行了大量工作，希望能進(jìn)一步提高tPA的溶栓性質(zhì)，得到具有更強(qiáng)纖溶酶原激活能力、更高纖維蛋白特異性、對(duì)PAI-1具有更強(qiáng)耐受性和更低血漿清除率的變異體。在過去二十多年，已重組合成了不同的tPA變異體，代表性變異體有瑞替普酶（reteplase）和替奈普酶（tenecteplase），分別為第二代和第三代重組tPA。其他重組變異體還有孟替普酶（monteplase）、帕米普酶（pamiteplase）和蘭替普酶（lanoteplase）等［33］。

1 中醫(yī)脾與免疫的關(guān)聯(lián)

1.1 脾為之衛(wèi)與免疫脾屬中焦，中焦如漚，飲入于胃，胃受納腐熟，脾化生精微，滋溉周身，其中行于脈中者為營(yíng)，行于脈外者為衛(wèi)?！夺t(yī)旨緒余》云“護(hù)衛(wèi)周身……不使外邪侵犯也”，“脾為之衛(wèi)”從衛(wèi)氣角度來闡釋，與西醫(yī)免疫系統(tǒng)概念具有相似性。從二者功能論述，“陽(yáng)在外，陰之使也”，衛(wèi)氣具有護(hù)衛(wèi)肌表，防止外邪侵襲的作用，若衛(wèi)陽(yáng)不固，機(jī)體免疫力下降，則不能抵御六淫邪氣，易感染細(xì)菌、病毒等病原體，所謂“邪之所湊，其氣必虛”。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫防御功能相似，識(shí)別并清除入侵機(jī)體的抗原、病原微生物。從二者運(yùn)行軌跡出發(fā)，衛(wèi)氣滑利透竄，既可行于脈中，又行于脈外，遇外邪則穿出至脈外以抗邪?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫分子，在病原體入侵后，發(fā)揮滲出、游走、吞噬作用，參與機(jī)體防御反應(yīng)，與滑利剽悍、御邪抗邪的“衛(wèi)氣”生理特性相似。從二者在人體的分布探討，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人體免疫系統(tǒng)可分為皮膚黏膜屏障、非特異性免疫、特異性免疫三道防線，這與中醫(yī)衛(wèi)氣分布基本一致，《素問·痹論》曰其“循皮膚之中，分肉之間，熏于肓膜，散于胸腹”，可見衛(wèi)氣分布外至肌膚，內(nèi)至臟腑，布散全身。

1.2 脾主運(yùn)化與免疫《難經(jīng)·四十三難》云：“安谷者昌，絕谷者亡，水去則營(yíng)散，谷消則衛(wèi)亡?！逼楹筇熘荆溥\(yùn)化功能直接影響著衛(wèi)氣的生成和充養(yǎng)，脾氣健運(yùn)則氣血生化充足，臟腑形神皆得其養(yǎng)，機(jī)體衛(wèi)外之御邪能力正常發(fā)揮。東漢張仲景提出“四季脾旺不受邪”，脾胃功能直接影響人體抗邪能力，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，賴于脾胃。以《傷寒論》中桂枝湯治療太陽(yáng)中風(fēng)證為例，方中生姜、大棗、甘草滋養(yǎng)脾胃生發(fā)之氣而調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，并強(qiáng)調(diào)服藥后啜熱稀粥緩發(fā)其汗，充養(yǎng)谷氣以鼓舞胃陽(yáng)，補(bǔ)充津液進(jìn)而振奮衛(wèi)陽(yáng)、抗邪外出。補(bǔ)土派李東垣豐富了脾與免疫的關(guān)聯(lián)性，提出“百病皆由脾胃衰而生也”，強(qiáng)調(diào)脾胃疾病可引起其他臟腑、經(jīng)絡(luò)疾病以及正氣不足、人體免疫力低下等，并創(chuàng)立補(bǔ)中益氣湯、升陽(yáng)散火湯、升陽(yáng)益胃湯等方補(bǔ)土升陽(yáng)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中脾臟是人體重要的免疫器官，除了能儲(chǔ)存血液、調(diào)節(jié)血容量，還是免疫細(xì)胞繁殖分化的重要基地，同時(shí)又能產(chǎn)生免疫球蛋白、補(bǔ)體等免疫分子，參與特異性免疫應(yīng)答[4]。而中醫(yī)“脾”包括了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中脾臟、胰臟、胃腸等多個(gè)器官和整個(gè)消化道功能，還涵蓋內(nèi)分泌、血液、神經(jīng)等系統(tǒng)[5]，由此看來，脾涵蓋了免疫系統(tǒng)功能。

2 GBS 與免疫的關(guān)聯(lián)

2.1 GBS 發(fā)病期間免疫分子的變化GBS 發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前證實(shí)與空腸彎曲菌感染引發(fā)的分子模擬現(xiàn)象有關(guān)，免疫細(xì)胞失衡、免疫功能紊亂貫穿了整個(gè)病程。

以石油醚為溶劑,分別配制0.01、0.02、0.03、0.04、0.05 g/mL濃度的復(fù)方精油標(biāo)準(zhǔn)溶液,利用密度儀測(cè)定密度值,以溶液密度為橫坐標(biāo)X,質(zhì)量濃度為縱坐標(biāo)Y進(jìn)行線性回歸,計(jì)算出標(biāo)準(zhǔn)曲線方程Y=-2.485+3.716X (R2 =0.998,n=4)。

GBS 屬中醫(yī)學(xué)痿證范疇，觀其病程虛實(shí)夾雜，感染濕熱風(fēng)毒、罹患神經(jīng)、損害經(jīng)絡(luò)為標(biāo)，脾胃虛損、無力抗邪為本，基于脾虛這一核心，根據(jù)GBS發(fā)生發(fā)展，對(duì)其免疫紊亂的根本中醫(yī)病機(jī)進(jìn)行闡述。

主流政治文化是社會(huì)主義先進(jìn)文化的重要組成部分，也是主流意識(shí)形態(tài)在政治領(lǐng)域的集中體現(xiàn)。當(dāng)前，我國(guó)正處于轉(zhuǎn)型社會(huì)進(jìn)程中的關(guān)鍵時(shí)期，各種矛盾問題開始集中顯現(xiàn)。在此過程中，充分發(fā)揮好主流政治文化所具有的整合社會(huì)思潮，鞏固黨的執(zhí)政地位、推進(jìn)民主政治發(fā)展，維護(hù)社會(huì)和諧穩(wěn)定等作用無疑顯得尤為重要。

在GBS 中醫(yī)證候分布研究中，急性發(fā)作期氣虛濕熱證占比高達(dá)41.9%，恢復(fù)期則以氣陰兩虛為主[23]。中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)在于著眼于整體觀念，從脾論治調(diào)節(jié)免疫機(jī)能，注重健脾益氣、運(yùn)脾化濕、補(bǔ)脾溫腎，以達(dá)“陰平陽(yáng)秘，精神乃治”的動(dòng)態(tài)平衡。

此外，補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)也成為治療靶點(diǎn)。補(bǔ)體C3b 和C5b-9 和神經(jīng)損傷程度相關(guān)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IgG 降解酶能阻止GBS 兔模型中Na+通道[16]，將IgG 分解成F（ab’）2 和Fc 片段，減少補(bǔ)體C3 在郎飛結(jié)處的沉積，減輕周圍神經(jīng)損傷，故通過抑制補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的末端成分也可改善GBS 癥狀。

免疫球蛋白作為GBS 首選治療方案，能有效降低GBS 患者Th1 和Th17 細(xì)胞數(shù)量比，促進(jìn)CD4+CD25+Treg 細(xì)胞增殖[11]，改善FOXP3+Treg 細(xì)胞的數(shù)量和功能，以及白細(xì)胞介素-10 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的分泌[12]，并阻斷巨噬細(xì)胞上Fcγ 受體[13]，抑制其吞噬作用和抗原提呈，緩解患者肌肉癥狀。國(guó)內(nèi)最新研究發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯可降低干擾素-γ 和白細(xì)胞介素-12水平，下調(diào)Th17 細(xì)胞比例，延遲GBS 小鼠模型的疾病發(fā)展高峰[14]。另一種Th17 細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子抑制劑RORγt-IN-1[15]，通過降低白細(xì)胞介素-17 血清水平、下調(diào)RORγt 的表達(dá)，來改善自身免疫性神經(jīng)炎大鼠模型中炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。

2.2 免疫調(diào)節(jié)是治療GBS 的突破口近年來隨著對(duì)GBS 發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)加深，逐漸證實(shí)皮質(zhì)類固醇、干擾素、腦源性神經(jīng)影響因子等治療療效不大，多方案免疫調(diào)節(jié)成為GBS 治療研究熱點(diǎn)。

這些治療方案大部分雖處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)階段，但促進(jìn)免疫功能恢復(fù)正常已經(jīng)成為治愈神經(jīng)免疫疾病的關(guān)鍵和趨勢(shì)，免疫分子影響著GBS 病程發(fā)生發(fā)展和治療效果，免疫調(diào)節(jié)成為治療GBS 的突破口。

3 脾虛是GBS 病程免疫紊亂的根本病機(jī)

在體液免疫中，B 細(xì)胞產(chǎn)生致病性抗體，形成膜攻擊復(fù)合物，破壞Na+通道和血-神經(jīng)屏障，造成周圍神經(jīng)脫髓鞘改變和軸突永久變性[7]。此外，GBS 患者B 細(xì)胞上的唾液酸識(shí)別抑制受體Siglec-10 發(fā)生基因變異[8]，Siglec-10 功能缺陷引起抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體過量產(chǎn)生?？股窠?jīng)節(jié)苷脂抗體是GBS 最常見的自身免疫性抗體，急性起病的GBS 患者中陽(yáng)性率高達(dá)46.2%[9]，目前已證實(shí)神經(jīng)節(jié)苷脂抗體GM1 和GD1a在發(fā)病期損害郎飛結(jié)和軸突，并抑制背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的軸突再生[10]。

伴隨著機(jī)體免疫分子失衡、肌肉力量減弱和自主神經(jīng)功能障礙加重，近1/3 患者需要機(jī)械通氣[22]。正如《古今名醫(yī)方論》言“凡脾胃一虛，肺氣先絕”，一方面脾土虛弱，脾為肺之母，母病及子；另一方面脾為后天之本，脾虛則不足以滋養(yǎng)先天腎精，心腎水火相濟(jì)，陰陽(yáng)相交，肝腎虧虛不能制心火，則肺金受灼。腎為氣之根，腎經(jīng)走咽喉且支部入肺；脾為氣之源，脾經(jīng)連舌而散于舌下；肺為氣之主，司清濁之運(yùn)化，供宗氣之生成。而脾土為三焦氣機(jī)升降樞紐，脾胃一虛，累及他臟，升降失司，GBS 患者可見呼吸肌麻痹、吞咽困難等危象。

3.2 GBS 發(fā)展——脾虛累及他臟隨著GBS 病程進(jìn)展，患者常伴有不同程度殘疾或肌力減弱，以四肢遲緩性對(duì)稱性癱瘓、腱反射消失為主要臨床特征[20]?！短绞セ莘健费裕骸捌⑽刚?，水谷之精，化為氣血，氣血充盛，營(yíng)衛(wèi)流通，潤(rùn)養(yǎng)身形，榮于肌肉也?！薄端貑枴罚骸捌⒉　罟羌∪饨詿o氣以生，故不用焉。”脾主四肢，四肢形骸皆受脾灌溉，脾失健運(yùn)，氣血無源則不能濡養(yǎng)四末肌肉，輕則皮膚感覺障礙，久則肌肉萎縮、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減弱。研究發(fā)現(xiàn)脾虛模型大鼠中T 細(xì)胞和IgM 血清水平明顯低于正常大鼠[21]。

在細(xì)胞免疫中，GBS 患者Treg 和Th17 細(xì)胞、Th1 和Th2 細(xì)胞群功能和數(shù)量發(fā)生改變。在GBS 患者發(fā)病前1～2 周和疾病早期階段，CD4+CD25+Treg細(xì)胞數(shù)量和比例減少[6]，引起自身反應(yīng)性T 細(xì)胞異常激活，使Th17 細(xì)胞過量增殖，白細(xì)胞介素-17、白細(xì)胞介素-22 水平上升。同時(shí)Th1 細(xì)胞及干擾素-g、白細(xì)胞介素-1B、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等血清表達(dá)升高[7]，Th2 細(xì)胞數(shù)量減少?；謴?fù)期則出現(xiàn)Th2 細(xì)胞因子的上調(diào)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞抗炎作用，來促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)。

3.1 GBS 發(fā)生——脾虛衛(wèi)外不固據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，約2/3 的GBS 患者在發(fā)病前曾有空腸彎曲菌感染，在納入的634 名中國(guó)GBS 患者中，61%表現(xiàn)為呼吸道癥狀，16%有腹瀉癥狀[17]，空腸彎曲菌可通過唾液酸黏附素和白細(xì)胞介素-4 誘導(dǎo)GBS 周圍神經(jīng)病變[18]。中醫(yī)認(rèn)為，上述癥狀與脾虛關(guān)系密切。脾主升清，上輸精微于心肺，化生氣血，協(xié)調(diào)營(yíng)衛(wèi)，布散全身，則正氣充足，抵御外邪，脾氣虧虛則外邪易感可出現(xiàn)咳嗽、流涕等上呼吸道癥狀。清氣在下，則生飱泄，《重輯嚴(yán)氏濟(jì)生方》云：“瀉痢兩證，皆因胃腸先虛，虛則六淫得以外入，七情得以內(nèi)傷……洞擾腸胃，則成注下?！盙BS 患者腸黏膜免疫功能紊亂、細(xì)胞因子失衡，結(jié)腸組織中干擾素-γ 和白細(xì)胞介素-17 表達(dá)升高[19]，減弱ZO-1 蛋白對(duì)腸黏膜保護(hù)作用，腸黏膜屏障易受到病原菌損害，出現(xiàn)腹瀉等癥狀。脾虛則清陽(yáng)不升、衛(wèi)外不固，不僅容易感染空腸彎曲菌，機(jī)體免疫力低下、病原體毒力增強(qiáng)也加大了感染病原菌后發(fā)病幾率。

4 從脾論治GBS

譯介學(xué)是以跨民族、跨語(yǔ)言、跨文化和跨學(xué)科為比較視域而展開的一支文學(xué)翻譯互動(dòng)的研究。其學(xué)理基礎(chǔ)是“國(guó)別文學(xué)”與國(guó)際文學(xué)交流的存在，主要研究譯家譯作與國(guó)別文學(xué)發(fā)展之間的互動(dòng)關(guān)系，也研究譯作對(duì)輸入國(guó)文學(xué)技巧的影響。[12]

4.1 健脾益氣《素問·痿論》提出治痿總綱“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”，陽(yáng)明為多氣多血之經(jīng)，痿證多因陽(yáng)明氣血虧虛，經(jīng)脈失養(yǎng)所致，故治療中應(yīng)重視健脾益氣，恢復(fù)免疫機(jī)能。尹昌浩等[24-25]以補(bǔ)中益氣湯為主方，在短時(shí)間內(nèi)改善了GBS 患者肌力，并提高免疫球蛋白生成。若兼見食少納呆者，可配雞內(nèi)金、焦三仙等消食健脾；四肢乏力、少氣懶言者，可加重黃芪、人參用量以補(bǔ)氣升陽(yáng)。王璟玫[26]在治療21 例痿證患者中重用黃芪，取其補(bǔ)脾益氣、升陽(yáng)固表的功效，其中治愈5 例，顯效12 例，總有效率高達(dá)95.23%?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為黃芪可加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞吞噬作用，提高淋巴細(xì)胞活性和再循環(huán)，從而增強(qiáng)免疫功能[27]。

4.2 運(yùn)脾化濕《醫(yī)林繩墨》云：“痿之一癥全在濕熱，由乎酒色太過，氣血空虛，反加勞碌，筋骨有損，由是濕熱乘之?！敝T濕腫滿，皆屬于脾，提示GBS 患者脾虛同時(shí)常伴有濕熱浸淫，虛實(shí)夾雜。脾喜燥惡濕，脾失健運(yùn)，久則水濕內(nèi)蘊(yùn)，痰濁內(nèi)生，損傷正氣，肌肉失養(yǎng)，筋脈痿軟，機(jī)體免疫功能受到影響。研究發(fā)現(xiàn)濕熱內(nèi)蘊(yùn)證和脾虛痰濕證T 細(xì)胞比例發(fā)生偏移，CD4+/CD8+比值明顯下降[28]。臨床治療上，賈曉倩等[29]常以補(bǔ)中益氣湯加用蒼術(shù)、黃柏以清熱燥濕，加木瓜、牛膝以舒筋活絡(luò)、和胃化濕，取得了較好療效。張?zhí)m起等[30]用加味滌痰湯配合免疫球蛋白治療8 例氣虛痰阻型GBS 患者，3 周后患者肌力明顯恢復(fù)，肌電圖、神經(jīng)功能缺損評(píng)分表、神經(jīng)傳導(dǎo)等指標(biāo)較治療前明顯改善。

這首詩(shī)的寫作手法與上一首如出一轍，都是從第三句橫生枝節(jié)，出其不意，給人驚喜。詩(shī)人在山中的陋室中讀《易》入迷，四周寂靜，柴扉半開，一派閑靜瀟灑的風(fēng)貌。驀然之間，一枝梅花伸入窗戶，山中不知年的詩(shī)人這才發(fā)現(xiàn)快要春回大地了。

4.3 補(bǔ)脾溫腎《金匱要略》提及“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，這是古人運(yùn)用中醫(yī)整體觀念對(duì)臟腑疾病傳變治療的思想指導(dǎo)。在GBS 治療中，運(yùn)用整體觀念，注重兼顧他臟，是既病防變、瘥后防復(fù)、恢復(fù)機(jī)體免疫功能的內(nèi)在保障。脾為孤臟居中央，行水谷化精微以奉養(yǎng)他臟，GBS 久病，氣血津液損耗，而致五臟虛極，尤以肺、脾、腎三臟為主，故GBS 中后期治療常常以中焦為主，兼顧上下二焦。蘇志偉從肺脾論治GBS 常選用麻黃、桂枝等溫散宣通、發(fā)汗解表，配伍茯苓、白術(shù)、甘草等溫陽(yáng)化飲、健脾利濕，取得了較好的臨床療效[31]。王行寬在GBS 緩解期常以參芪六味地黃丸加減配合二仙湯為主方，溫補(bǔ)腎陽(yáng)，資生正氣[32]。王琦等[33]運(yùn)用參附注射液聯(lián)合丙種球蛋白溫補(bǔ)脾腎，調(diào)節(jié)GBS 患者內(nèi)分泌功能，提高機(jī)體免疫力，并改善肌無力癥狀，治療總有效率達(dá)90.48%。綜上，脾運(yùn)化奉養(yǎng)，腎溫煦氣化，肺宣發(fā)肅降，三焦氣機(jī)通達(dá)如常，才使得人體免疫功能正常。

5 小結(jié)

促進(jìn)免疫功能恢復(fù)正常是治愈GBS 的關(guān)鍵，而免疫離不開中醫(yī)脾功能的發(fā)揮。中醫(yī)治療GBS 呈現(xiàn)出巨大優(yōu)勢(shì)，聯(lián)合西醫(yī)治療方案，運(yùn)用五臟一體觀和形神一體觀理論，脾胃作為后天之本，從脾論治探討GBS 整個(gè)病程中機(jī)體免疫機(jī)制的關(guān)聯(lián)性，對(duì)養(yǎng)生防病、改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量有極大意義。