慢性腎臟病病人心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的研究進(jìn)展

賀小娜,馬 欣,樊均明,毛 楠*

1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,四川 610500;2.成都醫(yī)學(xué)院

慢性腎臟病是嚴(yán)重危害人類健康的常見多發(fā)病。中國全國性慢性腎臟病流行病學(xué)橫斷面調(diào)查結(jié)果表明,中國成人慢性腎臟病患病率為10.8%,同時(shí)也提示了慢性腎臟病低知曉率、低干預(yù)率及低控制率的特點(diǎn)[1]。2017年,王善志等[2]對我國28篇慢性腎臟病篩查文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析得出成人粗患病率為13.39%。當(dāng)慢性腎臟病逐漸發(fā)展為終末期腎臟病(end-stage renal disease,ESRD)后只能行腎臟替代治療,主要包括腎移植、腹膜透析、血液透析,雖然腎移植是目前最佳的腎臟替代治療方式,但由于供腎器官短缺、醫(yī)療費(fèi)用昂貴等因素,大部分病人選擇透析治療以維持生命。盡管透析技術(shù)不斷發(fā)展,但透析病人的死亡率仍然很高。維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)病人和普通人群相比死亡率增加了5.1～6.8倍[3]。維持性血液透析病人和持續(xù)非臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis,CAPD)病人的主要死亡原因均是以心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)為主[3-6]。為了降低慢性腎臟病病人因心血管疾病的住院率,減少慢性腎臟病病人因心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn),不能僅通過臨床干預(yù)治療,更為重要的是需要篩查及防控慢性腎臟病病人發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)因素,進(jìn)而減少病人因反復(fù)住院產(chǎn)生的費(fèi)用,提高病人生存質(zhì)量,延長生存時(shí)間。

1 慢性腎臟病病人心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素概述

慢性腎臟病病人的心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素較多。在慢性腎臟病非透析病人發(fā)生心血管疾病或因心血管疾病死亡的危險(xiǎn)因素中,多數(shù)文獻(xiàn)篩查出性別[7]、血壓[8]、患有肺動(dòng)脈高壓[9]、血紅蛋白水平[10]、血磷水平[11]、血鎂水平[12]、患有糖尿病[12]等危險(xiǎn)因素。除了這些熟知的危險(xiǎn)因素外,動(dòng)脈粥樣硬化所致的動(dòng)脈壁僵硬也與心血管疾病相關(guān),例如1項(xiàng)Meta分析研究表明,一些非侵入性的檢測指標(biāo)(用于評估動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈壁僵硬情況):頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(carotid intima-media thickness CIMT)、冠狀動(dòng)脈鈣化評分(Coronary Artery Calcification Scores,CACS)和脈搏波速度(pulse wave velocity,PWV),與所有階段的慢性腎臟病病人心血管疾病相關(guān),能夠用于病人心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評估[13]。

在腹膜透析病人中,大部分危險(xiǎn)因素與非透析病人相似,如血壓[14]、糖尿病、性別、年齡、貧血、蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良、鈣磷代謝紊亂等[15],還有一些不常用的指標(biāo),如單核/淋巴細(xì)胞比值[16]、單核細(xì)胞/高密度脂蛋白比值[17],均可用來預(yù)測心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由于腹膜透析病人透析方式的特殊性,還存在一些獨(dú)特的危險(xiǎn)因素。例如腹膜透析液中含有葡萄糖,可能導(dǎo)致血糖控制不良增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。慢性炎癥在腹膜透析病人中普遍存在,因?yàn)楦鼓ね肝霾∪酥写嬖谝恍┨厥馇闆r:腹膜透析導(dǎo)管、腹膜透析相關(guān)腹膜炎感染等,以C反應(yīng)蛋白測量,可有65%病人存在炎癥狀態(tài),C反應(yīng)蛋白升高會增加病人發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

目前,大多數(shù)ESRD病人最終選擇血液透析的替代治療方式。由于血液透析治療的特殊原理,血液透析病人發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更大,患病率超過60%[20]。有研究顯示,維持性血液透析病人心血管疾病死亡率是普通人群心血管疾病死亡率的10～20倍[21],其中,左心室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)為心血管疾病發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[22]。在新的血液透析病人中,左心室肥厚的患病率可高達(dá)75%[23]。血液透析病人的慢性容量超負(fù)荷、神經(jīng)激素激活、動(dòng)靜脈 瘺管的影響、高血壓病和尿毒癥毒素積聚都會導(dǎo)致左心室肥厚,同樣左心室肥厚反過來通過增加冠狀動(dòng)脈阻力和減少冠狀動(dòng)脈血流儲備來促進(jìn)心臟缺血[24]。血液透析病人還有一些特殊因素會引起心血管疾病,動(dòng)靜脈瘺管建立后,除了動(dòng)靜脈瘺管局部血流動(dòng)力學(xué)的變化,機(jī)體還會通過興奮交感神經(jīng)、神經(jīng)激素水平變化、血容量增加等機(jī)制增加心率、心排出量進(jìn)而導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)功能發(fā)生改變,例如左心室肥厚和左心收縮、舒張功能降低等[25],其中動(dòng)靜脈瘺口距離心臟越近,保留時(shí)間越長,心臟擴(kuò)大程度越嚴(yán)重,心力衰竭出現(xiàn)得越早;回心血量增加也會加重心臟的負(fù)擔(dān),引起心肌耗氧量增大,進(jìn)而加重冠狀動(dòng)脈缺血。

2 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型概述

風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型是指以某種疾病發(fā)生的多種危險(xiǎn)因素為基礎(chǔ),通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法建立模型,進(jìn)而根據(jù)建立的模型估計(jì)具有某些特征的人群出現(xiàn)(診斷預(yù)測模型)或?qū)⒃谔囟〞r(shí)間段內(nèi)發(fā)生(預(yù)后預(yù)測模型)某種事件的概率或風(fēng)險(xiǎn)[26-27],以促進(jìn)臨床決策。Logistic回歸模型和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型為常用的2種風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型[28],分別最常用于短期結(jié)果(例如30 d死亡率)和長期結(jié)果(例如10年風(fēng)險(xiǎn))[29]。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的展示包括:評分系統(tǒng)、圖形評分表、列線圖、網(wǎng)頁計(jì)算器和APP。目前,風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型主要應(yīng)用于臨床指南、臨床實(shí)踐、個(gè)人或社會、流行病學(xué)研究4個(gè)方面[26],其可評估風(fēng)險(xiǎn)與獲益的大小,為臨床低年資醫(yī)生、病人及衛(wèi)生行政人員的決策提供更直觀、理性的信息,優(yōu)化各種資源的合理配置和利用。

3 慢性腎臟病及透析病人心血管疾病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型

3.1 慢性腎臟病非透析病人

3.1.1 基于回歸分析構(gòu)建預(yù)測模型

Perkins等[30]在2013年報(bào)道了一項(xiàng)針對慢性腎臟病3～5期出院診斷為心力衰竭的病人,構(gòu)建了其在出院后30 d內(nèi)因心力衰竭再次入院的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。該研究收集了2004年7月—2010年2月住院的607例慢性腎臟病3～5期病人資料,30 d內(nèi)再次入院的病人為116例(19.1%),收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)資料,根據(jù)Logistic回歸分析建立預(yù)測模型,最終納入23個(gè)變量,這些變量范圍較廣,涵蓋了病史、藥物、生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等。該研究構(gòu)建的預(yù)測模型受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為 0.792,采用重復(fù)Bootstrap自抽樣方法進(jìn)行1 000次內(nèi)部驗(yàn)證后,校正后的AUC為0.743;在估計(jì)再入院率為20%的情況下,該模型可對73%的人群進(jìn)行正確的再入院狀態(tài)分類,敏感性為69%,特異性為73%。該研究最終納入的變量數(shù)過多,不方便臨床醫(yī)生快速地對病人進(jìn)行評估,進(jìn)而可能導(dǎo)致該預(yù)測模型被棄用。可進(jìn)一步對相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行縮減,盡量減少預(yù)測模型中變量個(gè)數(shù),該模型僅采用內(nèi)部驗(yàn)證,未進(jìn)行外部臨床驗(yàn)證,其臨床適用性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.1.2 基于列線圖構(gòu)建預(yù)測模型

2022年,Li等[31]基于競爭風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建因心血管疾病死亡的列線圖,該研究選取2003—2006年全國健康與營養(yǎng)調(diào)查中符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的病人為研究對象,其中2005—2006年的病人用于構(gòu)建預(yù)測模型,2003—2004年的病人用于驗(yàn)證模型,以因心血管疾病死亡為結(jié)局事件,考慮慢性腎臟病病人因心血管疾病死亡是一個(gè)長期過程,該研究分別測量了5年、7年、9年的死亡率;該研究先采用“fine and gray”回歸分析進(jìn)行單因素分析,再將P<0.2的變量納入向后逐步回歸多因素分析,最后采用赤池信息準(zhǔn)則(AIC)值最低的模型構(gòu)建競爭風(fēng)險(xiǎn)列線圖,最終納入5個(gè)變量,分別為年齡、貧血、同型半胱氨酸、血鉀水平、慢性腎臟病分期。列線圖頂端分值線為0～100分,各預(yù)測因素通過垂直線在列線圖上方分值線上取對應(yīng)分值,再計(jì)算5個(gè)預(yù)測因素的分值總和即為該病人的總分,再通過總分賦值相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)概率,總分越高,病人死亡風(fēng)險(xiǎn)越大,當(dāng)總分約380分時(shí),該慢性腎臟病病人在5年內(nèi)、7年內(nèi)、9年內(nèi)因心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別為30%、35%、45%。對該模型進(jìn)行評估,其5年、7年和9年的AUC值分別為0.79、0.81和0.81,該研究采用重復(fù)Bootstrap自抽樣方法進(jìn)行1 000次內(nèi)部驗(yàn)證,通過校準(zhǔn)曲線圖可以看出該模型一致性良好;為了進(jìn)一步驗(yàn)證該模型的區(qū)分度,該研究根據(jù)構(gòu)建的列線圖對每位病人計(jì)算總分?jǐn)?shù),根據(jù)總分的中位數(shù)將病人分為低心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)組與高風(fēng)險(xiǎn)組,兩組間采用gray檢驗(yàn)構(gòu)建累計(jì)發(fā)生函數(shù)(CIF)曲線,檢驗(yàn)結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,進(jìn)一步驗(yàn)證該模型的區(qū)分度較好;對該模型繪制決策曲線分析(DCA),結(jié)果表明在5年、7年和9年內(nèi)分別提供了約60%、70%和75%的風(fēng)險(xiǎn)閾值凈效益。在驗(yàn)證組中,5年、7年和9年的AUC值分別為0.76、0.73和0.73,校準(zhǔn)曲線圖同樣顯示有良好的一致性,CIF曲線也顯示有較好的區(qū)分能力,DCA曲線分析結(jié)果表明,在5年、7年和9年內(nèi)分別提供了大約50%、60%和70%的風(fēng)險(xiǎn)閾值范圍內(nèi)的凈效益。該模型樣本量大,納入的預(yù)測變量數(shù)合適,并且進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證及外部時(shí)段驗(yàn)證,結(jié)果表明預(yù)測模型的區(qū)分度及校準(zhǔn)度均較好,但該模型尚未納入心臟損傷相關(guān)指標(biāo),例如腦鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白等,可進(jìn)一步在不同的臨床中心進(jìn)行外部驗(yàn)證。

3.2 持續(xù)非臥床腹膜透析病人

3.2.1 基于Logistic回歸構(gòu)建預(yù)測模型

我國學(xué)者Yu等[32]報(bào)告了持續(xù)非臥床腹膜透析病人在開始腹膜透析后2年內(nèi)心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。該研究為一項(xiàng)隊(duì)列研究,納入2007—2014年在河南省腹膜透析登記處登記的所有18歲以上并規(guī)律隨訪2年的病人,將符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的病人分為模型構(gòu)建組(占60%)和模型驗(yàn)證組(占40%),以是否發(fā)生因心血管疾病死亡為結(jié)局指標(biāo);在模型構(gòu)建隊(duì)列中,共計(jì)1 835例病人,其中261例因心血管疾病死亡,通過單因素及多因素Logistic回歸分析最終篩選出11個(gè)與研究結(jié)局指標(biāo)相關(guān)的危險(xiǎn)因素,包括年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、血磷、血鈉、總蛋白、清蛋白、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、低密度脂蛋白、空腹血糖,經(jīng)過校正后,該預(yù)測模型AUC為0.732,其校準(zhǔn)曲線斜率為1.096;在驗(yàn)證隊(duì)列中包含1 219例病人,其中因心血管疾病死亡的病人有176例,將該預(yù)測模型應(yīng)用于驗(yàn)證組隊(duì)列中,顯示其ROC的AUC為0.720 5,其校準(zhǔn)曲線斜率為1.028;在模型構(gòu)建隊(duì)列及驗(yàn)證隊(duì)列中,兩者AUC均>0.7,表明均有較好的區(qū)分度,且根據(jù)文中校準(zhǔn)曲線可知,該預(yù)測模型具有良好的校準(zhǔn)度。該模型最終納入11個(gè)變量,涵蓋了多方面指標(biāo),能夠更全面地對每個(gè)病人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估;該預(yù)測模型采用內(nèi)部隨機(jī)拆分驗(yàn)證,結(jié)果表明其區(qū)分度和校準(zhǔn)度均良好;該研究納入樣本量大,但未進(jìn)行外部驗(yàn)證,其臨床有效性需進(jìn)一步評估。

3.2.2 基于列線圖構(gòu)建預(yù)測模型

2017年,Xia等[33]報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于腹膜透析病人因心血管疾病死亡的列線圖預(yù)測模型。該研究為觀察性研究,納入中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院2006年1月—2011年12月無腎移植史的成人腹膜透析病人1 378例,將病人隨機(jī)分為模型構(gòu)建組(918例)與驗(yàn)證組(460例),收集人口學(xué)資料、臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),以是否發(fā)生因心血管疾病死亡為結(jié)局指標(biāo);該研究采用Lasso Cox回歸模型確定最終變量,包括年齡、心血管疾病病史、糖尿病、清蛋白、血紅蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和24 h尿量,并使用Cox回歸系數(shù)構(gòu)建列線圖,當(dāng)病人總分為220分時(shí),其在1年內(nèi)或3年內(nèi)因心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別為30%、80%。該預(yù)測模型在1年和3年的時(shí)間依賴性AUC值分別為0.89,0.88;在驗(yàn)證組中,在1年和3年的AUC值分別為0.83,0.78;該研究采用重復(fù)Bootstrap自抽樣方法進(jìn)行100次內(nèi)部驗(yàn)證,通過校準(zhǔn)圖可知,該列線圖預(yù)測的3年心血管疾病死亡率與實(shí)際觀察到的心血管疾病死亡率相對匹配,一致性良好,并且在驗(yàn)證組中同樣具有良好的校準(zhǔn)度;該研究采用遞歸分割樹分析法找到最佳截?cái)嘀祵⒉∪朔譃楦唢L(fēng)險(xiǎn)組與低風(fēng)險(xiǎn)組,繪制兩組K-M曲線,模型構(gòu)建組及驗(yàn)證組中結(jié)果均表示高風(fēng)險(xiǎn)組心血管疾病累計(jì)死亡率更高。該模型最終納入5個(gè)變量,能夠協(xié)助臨床醫(yī)生快捷地對病人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估,并且該研究采用內(nèi)部隨機(jī)拆分驗(yàn)證,結(jié)果表明其區(qū)分度和校準(zhǔn)度均良好,該研究樣本量大,可進(jìn)一步進(jìn)行時(shí)段及空間驗(yàn)證,增加模型的可信度及應(yīng)用范圍。

3.3 維持性血液透析病人

3.3.1 基于回歸分析構(gòu)建預(yù)測模型

2017年,日本學(xué)者M(jìn)atsubara等[34]開發(fā)了一種新的針對維持性血液透析病人預(yù)后預(yù)測模型,用于預(yù)防和早期檢測維持性血液透析病人發(fā)生心血管疾病。該研究使用日本透析結(jié)果和實(shí)踐模式研究 (J-DOPPS) 第3階段(2005—2008年)和第4階段(2009—2011年)的數(shù)據(jù)來構(gòu)建預(yù)測模型,共計(jì)納入3 601例病人。該研究納入預(yù)測危險(xiǎn)因素時(shí),在針對普通人群發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的傳統(tǒng)法朗明罕危險(xiǎn)指數(shù)(Framingham Risk Score,FRS)評分[35]中包含的預(yù)測因子的基礎(chǔ)上,加入了維持性血液透析病人一些特殊的危險(xiǎn)因素,例如透析時(shí)間、血管通路類型、Kt/v、鈣磷代謝等相關(guān)指標(biāo)等,其研究終點(diǎn)事件為心血管疾病發(fā)生率。該研究采用多重插補(bǔ)的方式填補(bǔ)缺失值,再對數(shù)據(jù)采用向后逐步多因素Logistic回歸篩選變量,最終納入6個(gè)變量:年齡、糖尿病、心血管疾病病史、每次透析時(shí)間、磷水平和清蛋白水平。該預(yù)測模型AUC為0.76,通過該研究中展示的校準(zhǔn)曲線可知該預(yù)測模型擬合良好;研究采用 Bootstrap方法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,校正后模型C指數(shù)0.75。該研究還將構(gòu)建的模型與FRS模型按性別分別進(jìn)行比較,在男性中,新模型C指數(shù)0.75,而在FRS評分模型中C指數(shù)0.64;在女性中,新模型C指數(shù)0.77,而在FRS評分模型中C指數(shù)0.57,可以看出,新構(gòu)建的預(yù)測模型不管是針對男性還是女性,對維持性血液透析病人發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測能力均高于Framingham模型。該研究還根據(jù)回歸方程的回歸系數(shù)給各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素賦予一定的整數(shù)分值,總分可為0～20分,對每位病人進(jìn)行賦值,并且根據(jù)四分位數(shù)分為4個(gè)等級,比較每個(gè)等級心血管疾病發(fā)生率,可以看到等級越高,心血管疾病發(fā)生率越高,呈劑量依賴關(guān)系,而在傳統(tǒng)FRS評分中并未發(fā)現(xiàn)此種關(guān)系,表明此新模型更適合維持性血液透析病人。該預(yù)測模型樣本量大,納入的預(yù)測變量適中,并且這些預(yù)測變量容易在臨床中獲得,針對維持性血液透析病人,該預(yù)測模型相比于FRS評分模型更具有優(yōu)勢;但該模型隨訪時(shí)間較短,只有1年,考慮到維持性血液透析病人本身壽命短于普通人群,該研究認(rèn)為隨訪時(shí)間為1年是合理的,研究在最后也表明,會進(jìn)一步進(jìn)行外部驗(yàn)證提高該預(yù)測模型的臨床適用性。

3.3.2 基于列線圖構(gòu)建預(yù)測模型

2021年,學(xué)者You等[36]構(gòu)建了一項(xiàng)針對維持性血液透析病人長期發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),其中包括3年、5年、10年內(nèi)心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)模型。該研究共納入370例病人,第一步通過逐步Logistic回歸、假設(shè)檢驗(yàn)、Nomogram等方法篩選變量(逐步Logistic回歸P<0.05,假設(shè)檢驗(yàn)P<0.05,Nomogram中危險(xiǎn)比>50%,3個(gè)條件中滿足一個(gè)即可),對第1步篩選的變量采用所有可能的變量組合構(gòu)建多個(gè)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型,最后選擇了8個(gè)變量,平衡了變量的數(shù)量和C指數(shù),最終篩選的變量為高血壓病、糖尿病、年齡、血磷、三酰甘油、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、心臟室間隔厚度,根據(jù)每個(gè)變量的回歸系數(shù)構(gòu)建列線圖,總分為0～300分,當(dāng)病人的總分為200分時(shí),其在3年、5年、10年內(nèi)的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為60%、40%、15%。對該模型進(jìn)行評估,其C指數(shù)為0.808,預(yù)測3年、5年和10年內(nèi)心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的AUC分別為0.836,0.845,0.869,校準(zhǔn)曲線顯示該模型的預(yù)測結(jié)果和觀察結(jié)果之間有很好的一致性;該研究采用了10倍交叉驗(yàn)證和holdout驗(yàn)證(70%訓(xùn)練和30%驗(yàn)證,重復(fù)100次)來驗(yàn)證模型的可靠性,在10倍交叉驗(yàn)證中,C指數(shù)的平均值為0.794,預(yù)測3年、5年和10年內(nèi)心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的AUC分別為0.832,0.832,0.845,對于holdout驗(yàn)證,其C指數(shù)的平均值為0.798,預(yù)測3年、5年和10年內(nèi)心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的AUC分別0.822,0.832,0.860,2種驗(yàn)證方法都證明了該模型具有良好的預(yù)測能力。該預(yù)測模型樣本量不大,并且未進(jìn)行外部驗(yàn)證,但2種內(nèi)部驗(yàn)證方法結(jié)果均表明其區(qū)分度較好,納入的預(yù)測變量也都是臨床當(dāng)中容易獲得的,在該列線圖中,心臟室間隔厚度占比最大,提醒臨床醫(yī)生根據(jù)病人心臟超聲結(jié)果可判斷病人發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)高低,但該研究需進(jìn)一步進(jìn)行外部驗(yàn)證,同時(shí)可進(jìn)行決策曲線分析(DCA)曲線繪制以評估其臨床有效性。

我國學(xué)者梅游英等[37]同樣建立了一個(gè)列線圖預(yù)測模型用于預(yù)測維持性血液透析病人心血管疾病的發(fā)生,共納入229例病人,根據(jù)多因素Cox回歸分析結(jié)果構(gòu)建評分模型公式:Cox(P)=-1.75+1.03×(年齡≥60歲=1)+0.73×(存在心血管疾病史=1)+0.86×(透析齡≥36個(gè)月=1)+0.76×(QT間期離散度≥63 ms=1),并構(gòu)建列線圖預(yù)測模型,模型提示當(dāng)病人總分為250分時(shí),其發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)約為70%;該模型初始C指數(shù)為0.719,采用Bootstrap自抽樣方法進(jìn)行1 000次內(nèi)部驗(yàn)證后C指數(shù)為0.722,Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)χ2=8.124,P=0.632,表明該列線圖模型擁有良好的區(qū)分度和一致性。該模型比上個(gè)列線圖預(yù)測模型納入的病人少、AUC值小,并且未進(jìn)行臨床有效性分析,但二者均未進(jìn)行外部驗(yàn)證。相比之下,You等[36]構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型預(yù)測效能更好,且更具有臨床適用性。

維持性血液透析病人發(fā)生透析中低血壓(intradialytic hypotension,IDH)預(yù)測模型的構(gòu)建。2022年我國學(xué)者何鑫等[38]回顧性收集了3 906例維持性血液透析病人信息構(gòu)建預(yù)測模型,最終納入的預(yù)測變量包括年齡、性別、透析前收縮壓、透析前舒張壓、心率、初步超濾量、血紅蛋白及血鈣,構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型訓(xùn)練集AUC為0.729,在測試集中AUC為0.727,均具有中度的區(qū)分能力;通過校準(zhǔn)圖可知在訓(xùn)練集及測試集中其擬合效果均較好;對該模型繪制DCA曲線評估其臨床有效性,其結(jié)果顯示,當(dāng)其閾值為20%～60%時(shí),預(yù)測模型的凈收益顯示高于2個(gè)極端狀況,即所有病人取得了臨床干預(yù)。2021年,我國學(xué)者林麗桑等[39]回顧性收集了福建省5所三級甲等醫(yī)院行維持性血液透析的457例病人信息,進(jìn)行Lasso回歸分析篩選變量,構(gòu)建預(yù)測模型方程:P=1/(1+e-Y),e為自然對數(shù)的底數(shù),Y=8.698-0.063×身高+0.619×高血壓腎病+0.856×糖尿病腎病-0.041×多囊腎+1.288×其他(原發(fā)疾病類型為其他)+0.601×超濾量-1.933×透析前收縮壓110～139 mmHg-1.995×透析前收縮壓≥140 mmHg+4.110 ×近期(≤1個(gè)月)頻發(fā)IDH,并繪制列線圖預(yù)測模型。該模型AUC為0.830,ROC曲線的最大約登指數(shù)為0.517,其對應(yīng)的列線圖診斷界值、靈敏度、特異度分別為0.336,71.8%,79.9%。采用1 000次Bootstrap自抽樣法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,結(jié)果顯示校正后的C指數(shù)為0.814;校準(zhǔn)曲線與理想曲線幾乎重合,說明模型校準(zhǔn)度較好。該預(yù)測模型收集的數(shù)據(jù)為福建省5個(gè)中心的,擴(kuò)大了該預(yù)測模型的外部適用性,但該預(yù)測模型旨在透析前進(jìn)行評估,構(gòu)建時(shí)未納入透析中的一些影響因素,故有待進(jìn)一步完善該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型,進(jìn)行DCA曲線的制作,評估該模型的臨床有效性。

3.3.3 基于評分法預(yù)測模型的構(gòu)建

維持性血液透析病人心血管疾病發(fā)生的預(yù)測模型。2022年,You等[40]構(gòu)建了一項(xiàng)維持性血液透析病人發(fā)生心血管疾病的評分風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。該研究根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入2015年1月1日—2019年9月30日行維持性血液透析的病人,隨訪至2020年5月31日,以隨訪后第1次發(fā)生致命性或非致命性心血管疾病及其隨訪時(shí)間為結(jié)局事件。研究采用逐步Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸篩選風(fēng)險(xiǎn)因素,最終篩選出年齡、高血壓病、糖尿病、白細(xì)胞計(jì)數(shù)用于預(yù)測模型的構(gòu)建,每個(gè)危險(xiǎn)因素存在則被計(jì)為1分,總分為0～4分,由于4分人數(shù)過少,將評分為3分、4分的病人合并,結(jié)果表示,取得1分、2分、3分或4分的病人心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分別增加了2倍、6倍和14倍以上,調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)分別為3.29、7.42和15.43;得分為0分、1分、2分、3分或4分的病人3年內(nèi)發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)為6.5%、19.84%、39.27%、64.56%,該預(yù)測模型的AUC為0.702 5,經(jīng)過1 000次Bootstrap自抽樣法進(jìn)行校正后AUC為0.687 6,仍顯示出良好的區(qū)分度。該研究采用評分法這種簡單、便捷的方法構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型,方便臨床醫(yī)生使用,并且文中分析的預(yù)測指標(biāo)在臨床中較易獲取,更具有普適性,研究結(jié)果也展示該模型具有良好的區(qū)分能力;但該研究樣本量較小,未進(jìn)行外部驗(yàn)證,其臨床應(yīng)適用性需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

3.3.4 基于機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測模型的構(gòu)建

2020年,de Gonzalo-Calvo等[41]報(bào)告了一項(xiàng)基于循環(huán)中miRNA結(jié)合臨床指標(biāo)建立的維持性血液透析病人心血管疾病相關(guān)的預(yù)測模型。此研究利用的病人信息為該團(tuán)隊(duì)既往發(fā)表過的文章中的病人信息[42],將病人分為2部分,第1部分的病例和對照組匹配了部分危險(xiǎn)因素(205對),兩組之間基線資料可比,第2部分病例組和對照組之間未匹配(從中隨機(jī)抽出200對),基線資料不完全可比。在第1部分病人中篩選兩組之間的7個(gè)差異miRNA,并將7個(gè)差異miRNA在第1部分及第2部分病人中均進(jìn)行了驗(yàn)證,最終符合篩選條件的僅為miRNA-632,作者再納入2個(gè)既往研究與心血管疾病相關(guān)的miRNA:miR-186-5p、miR-210-3p[43],最后病人根據(jù)3個(gè)miRNA及AURORA Risk Score中的5個(gè)臨床指標(biāo):年齡、血清清蛋白、超敏C-反應(yīng)蛋白、既往心血管疾病病史、糖尿病病史[44],使用CART(分類和回歸樹)算法構(gòu)建回歸樹風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型,該模型AUC為0.73,而沒有miRNA的臨床變量的預(yù)測模型的AUC為0.71。CART算法假設(shè)決策樹是二叉樹,內(nèi)部結(jié)點(diǎn)特征的取值為“是”和“否”,左分支是取值為“是”的分支,右分支是取值為“否”的分支,這樣的決策樹等價(jià)于遞歸地二分每個(gè)特征,將輸入空間即特征空間劃分為有限個(gè)單元,并在這些單元上確定預(yù)測的概率分布,也就是在輸入給定的條件下輸出的條件概率分布;這種方法的主要優(yōu)點(diǎn)在于其結(jié)構(gòu)簡單、圖形直觀,能夠考慮變量與結(jié)果之間及變量與變量之間的交互復(fù)雜關(guān)系,在相對短的時(shí)間內(nèi)能夠?qū)Υ笮蛿?shù)據(jù)源做出可行且效果良好的結(jié)果。該研究將miRNA納入預(yù)測模型的構(gòu)建,并且結(jié)果表明其區(qū)分度相比于單純用臨床指標(biāo)構(gòu)建預(yù)測模型更好,但miRNA在臨床中作為常規(guī)檢驗(yàn)還有很多挑戰(zhàn),目前并未廣泛使用。

4 小結(jié)

既往較多研究是關(guān)于心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素的探索,對于預(yù)測模型的構(gòu)建及模型的可視化是近來研究較多的,相比于單純知道某個(gè)危險(xiǎn)因素,利用預(yù)測模型可以根據(jù)病人的人口學(xué)狀況、檢查檢驗(yàn)指標(biāo)等評估病人發(fā)生的具體風(fēng)險(xiǎn)范圍,可以更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生及早進(jìn)行干預(yù),提高病人警惕意識。目前,在維持性血液透析病人中心血管疾病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的構(gòu)建較多,可能是因?yàn)橹委煼绞降奶厥庑?、維持性血液透析病人例數(shù)多、心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高;但是可以看到一些構(gòu)建的模型評價(jià)并不完全,臨床適用性有待進(jìn)一步驗(yàn)證,同時(shí)大部分模型并未經(jīng)過外部時(shí)段及空間驗(yàn)證,所以將來可以利用目前已知的預(yù)測模型在臨床上進(jìn)行驗(yàn)證,評價(jià)這些模型的適用性。