噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥治療新藥Emapalumab的研究現(xiàn)狀

唐鳳如 林蕓竹

1 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部,四川省成都市 610041; 2 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心;3 出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(Hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)又稱噬血細(xì)胞綜合征(Hemophagocytic syndrome,HPS),是一組由免疫系統(tǒng)過度活化介導(dǎo)的多器官炎癥反應(yīng)綜合征,其特點(diǎn)是起病急、病情進(jìn)展迅速、病死率高。根據(jù)不同病因,可將HLH分為兩大類:原發(fā)性HLH和繼發(fā)性HLH。原發(fā)性HLH由基因突變所致,包括家族性HLH(FHL)和遺傳性免疫缺陷綜合征。而繼發(fā)性HLH則由感染、腫瘤、自身免疫性疾病、造血干細(xì)胞移植以及藥物過敏等基礎(chǔ)性疾病造成。原發(fā)性HLH常見于1歲以下幼兒,具有影響細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(Cytotoxic lymphocyte,CTL)或自然殺傷細(xì)胞(Natural killer cell,NK)等免疫細(xì)胞功能的缺陷基因。原發(fā)性HLH中常見的突變基因包括PRF1、UNC13D、STX11以及STXBP2,均是影響免疫功能的重要基因,這些基因的突變構(gòu)成了FHL的不同亞型[1-2]。目前已被確認(rèn)的FHL有5種亞型:FHL1、FHL2、FHL3、FHL4和FHL5。繼發(fā)性HLH是由于對EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)等感染的過度免疫反應(yīng),或?qū)盒阅[瘤、自身免疫性疾病的免疫調(diào)節(jié)失調(diào)所致,更常見于成人。

HLH治療的目標(biāo)在于抑制CTL或NK的異?；罨驮鲋?避免多器官功能損害,減少因粒細(xì)胞缺乏所致的感染。HLH-94方案是國際組織細(xì)胞協(xié)會提出的第一個標(biāo)準(zhǔn)化治療方案,該方案首先使用依托泊苷和地塞米松進(jìn)行8周誘導(dǎo)治療,然后用環(huán)孢素(Cyclosporine A,CsA)維持治療。對于合并有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的患者,需鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和糖皮質(zhì)激素。HLH-94方案聯(lián)合化療以及免疫治療后患者的3年生存率為55%,但早期復(fù)發(fā)率高。HLH-2004方案是基于HLH-94方案的重新修訂,兩者的最大區(qū)別在于HLH-2004方案推薦從治療初始就同時給予CsA治療,同時縮短了維持治療的時間。HLH-2004方案包括1～8周的誘導(dǎo)治療和9～40周的維持治療兩個階段。2017年國際組織細(xì)胞協(xié)會總結(jié)了369例活動性HLH患者的隨訪情況,比較了HLH-94方案和HLH-2004方案的治療效果,結(jié)果顯示,與HLH-94方案相比,并無充分證據(jù)支持HLH患者可以從HLH-2004方案中獲得更大收益。大部分HLH患者初始治療時病因往往尚不明確,有潛在惡性腫瘤的可能性,因此并不推薦初始治療時就使用CsA。故HLH-94仍是目前推薦的一線治療方案[3]。

生物治療為HLH治療開辟了新前景。由于過度活躍的免疫應(yīng)答和高細(xì)胞因子血癥在HLH發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用,研究者們近年來提出了多個治療靶點(diǎn),包括干擾素-γ(Interferon γ,IFN-γ)、Janus激酶信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子(JAK-STAT)、CD52、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)和白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)[4]。

Emapalumab是全球首個被批準(zhǔn)用于兒童及成人治療原發(fā)性HLH的細(xì)胞因子靶向療法[5]。本文將對Emapalumab的作用機(jī)制、有效性、安全性以及臨床評價等方面進(jìn)行綜述。

1 作用機(jī)制

Emapalumab是一種非競爭性抑制IFN-γ的全人源免疫球蛋白 G1單克隆抗體,其以高親和力(Kd=1.4pM)與IFN-γ結(jié)合[5]。相關(guān)數(shù)據(jù)表明,IFN-γ等各種細(xì)胞因子和信號通路在HLH的發(fā)病機(jī)理中起著關(guān)鍵作用[6]。穿孔素基因敲除(Prf1-/-)小鼠是HLH最常用的模型之一,這些小鼠因后天免疫系統(tǒng)受損,感染淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(LCMV)后會發(fā)生類似HLH的病理變化[7]。在該模型中,給予抗體中和IFN-γ以及消耗CD8+T細(xì)胞后,HLH樣病理變化消失并提高了Prf1-/-小鼠的存活率。而中和TNF-α、IL-12、IL-18以及巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子等其他細(xì)胞因子則對存活率沒有影響[7]。繼發(fā)性HLH模型則是在野生型C57BL/6小鼠中給予TLR9(Toll-like receptor 9)激動劑、胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸,伴有或不伴有IL-10受體阻斷。在該模型中,Prf1-/-背景下刺激TLR9可改善貧血、減少脾腫大和肝臟炎癥,但不能改善高鐵蛋白血癥或白細(xì)胞減少癥[8]。中和IFN-γ后HLH表型也有類似的衰減。這些臨床前模型為IFN-γ在原發(fā)性和繼發(fā)性HLH背景下的靶向治療提供了機(jī)制基礎(chǔ)[8]。

然而,由于多種細(xì)胞因子在HLH的高炎癥細(xì)胞因子風(fēng)暴中發(fā)揮作用,靶向單一細(xì)胞因子可能不足以改善伴隨該疾病的組織炎癥和器官功能障礙[9]。JAK/STAT通路是一個重要的治療靶點(diǎn),可以同時消除多種細(xì)胞因子通路的信號傳導(dǎo)。在HLH的Prf1-/-小鼠模型中,JAK1/2抑制劑魯索替尼對JAK/STAT的抑制作用也被證實(shí)可以改善器官腫大、貧血、血小板減少、組織損傷和細(xì)胞因子水平[10]。此外,在兩個HLH小鼠模型中比較了魯索替尼和IFN-γ中和抗體,結(jié)果顯示,魯索替尼和IFN-γ中和抗體導(dǎo)致炎癥相關(guān)性貧血減少,但魯索替尼治療也導(dǎo)致T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活化以及組織浸潤減少[11]。這些動物研究數(shù)據(jù)也得到了一些案例研究的支持,即用魯索替尼治療難治性HLH患者,其臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)有所改善,突出了多細(xì)胞因子靶向免疫調(diào)節(jié)療法在HLH治療中的作用[12-14]。

2 臨床試驗(yàn)

一項(xiàng)原發(fā)性HLH的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT01818492)評估了Emapalumab的安全性和有效性[15]。該試驗(yàn)包括34例原發(fā)性HLH患者,這些患者未經(jīng)治療或已接受常規(guī)HLH治療但治療失敗或?qū)?biāo)準(zhǔn)治療不耐受。該研究人群的中位年齡為1歲,79%的患者存在基因突變,且在進(jìn)入研究前接受常規(guī)治療失敗的患者中,疾病突變的基線特征和分布相似。該研究中,由風(fēng)濕病或惡性病因引起的繼發(fā)性HLH患者被排除在外,患有潛伏性結(jié)核病或活動性分枝桿菌、組織胞漿菌、利什曼原蟲或志賀氏菌、沙門氏菌和彎曲桿菌等細(xì)菌感染的患者也被排除在外。Emapalumab的起始劑量為1mg/kg,每3～4d靜脈輸注1次,同時聯(lián)用地塞米松5～10mg/(m2·d)。根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn),Emapalumab的后續(xù)劑量可增加至10mg/kg。該試驗(yàn)中,患者接受8周治療或延長治療直到造血干細(xì)胞移植(HSCT)。此外,在最初的34例患者中,有22例在HSCT后1年內(nèi)進(jìn)入了長期隨訪試驗(yàn)[5,15]。

一項(xiàng)評估Emapalumab在成人HLH患者中的有效性、安全性和藥代動力學(xué)的Ⅱ/Ⅲ期研究(NCT03985423)即將開始,這項(xiàng)研究將包括患有惡性腫瘤和非惡性腫瘤相關(guān)HLH的成年患者。

3 有效性

療效的首要結(jié)局指標(biāo)是第8周或治療結(jié)束時(以先發(fā)生者為準(zhǔn))的總緩解率(完全緩解或部分緩解或HLH改善)。次要結(jié)局指標(biāo)包括長達(dá)18個月的總生存期和進(jìn)行HSCT的患者數(shù)量。完全緩解定義為所有HLH異常正常化,部分緩解定義為≥ 3HLH異常的正?；?HLH改善定義為≥3HLH異常比基線改善至少50%[16]。在接受Emapalumab治療的患者中,中位緩解時間為8d,總有效率為64.7%(95%CI=46%～80%,P=0.003 1),其中26%達(dá)到完全緩解,30% 達(dá)到部分緩解,7.4%的HLH癥狀得到改善。12個月的生存率為69%,其中64.7%的患者進(jìn)行了HSCT。研究完成后進(jìn)入長期隨訪試驗(yàn)的患者HSCT后存活率為90.9%。在傳統(tǒng)治療失敗的34例患者中,有27例患者也證實(shí)了Emapalumab的有效性,該研究的總有效率為63%(95%CI=42%～81%,P=0.013 4),12個月生存率為73%[16]。

4 安全性

該Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的34例患者接受了中位累積劑量為25mg/kg的Emapalumab,中位治療時間為59d。常見的不良反應(yīng)包括感染(56%)、高血壓(41%)、輸液相關(guān)反應(yīng)(27%)和發(fā)熱(24%),10%～20% 的患者出現(xiàn)了低鉀血癥、便秘、皮疹、腹痛、CMV感染、腹瀉、淋巴細(xì)胞增多、咳嗽、易怒、心動過速和呼吸急促等較少見的不良反應(yīng),53%的患者發(fā)生了感染、胃腸道出血和多器官功能障礙等嚴(yán)重不良反應(yīng)[16]。1例患者因彌散性組織胞漿菌病終止治療。

5 臨床應(yīng)用

Emapalumab現(xiàn)已被批準(zhǔn)用于治療患有HLH的兒童和成人患者。Emapalumab的起始劑量為1mg/kg,每3～4d靜脈輸注1h以上,根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn),Emapalumab的后續(xù)劑量可增加至10mg/kg,并可同時聯(lián)用地塞米松5～10mg/(m2·d)。

在使用Emapalumab治療之前,應(yīng)通過IFN-γ釋放試驗(yàn)或使用純化蛋白衍生物(PPD)測試是否存在潛伏性結(jié)核感染,并評估患者的結(jié)核病危險因素。對有結(jié)核病風(fēng)險或已知IFN-γ釋放測定呈陽性或PPD測試結(jié)果呈陽性的患者應(yīng)進(jìn)行結(jié)核病預(yù)防。每2周監(jiān)測1次EBV、CMV和腺病毒感染,并根據(jù)臨床指示反復(fù)評估結(jié)核感染。此外,在治療期間以及最后1次服用Emapalumab后至少4周內(nèi),禁止接種活疫苗和減毒活疫苗。目前尚無有關(guān)孕婦或哺乳期婦女使用Emapalumab的數(shù)據(jù)。

目前針對原發(fā)性HLH的治療,主要是基于HLH-94方案的HLH特異性治療,該方案使用依托泊苷和地塞米松進(jìn)行8周誘導(dǎo)治療,對于合并有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者,需鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和糖皮質(zhì)激素治療,對HLH特異性治療有應(yīng)答的患者可考慮進(jìn)行HSCT以實(shí)現(xiàn)長期治愈。對HLH-94治療方案的長期評估顯示,接受HLH-94治療并接受HSCT的患者5年生存率為54%。而Emapalumab無論是作為初始治療還是二線治療都有應(yīng)答,且絕大多數(shù)患者在接受Emapalumab治療后能夠繼續(xù)進(jìn)行HSCT。

6 結(jié)論

Emapalumab是第一個被批準(zhǔn)用于特異性治療HLH的細(xì)胞因子靶向治療藥物,該藥物在兒童原發(fā)性HLH患者中有較好的療效。Emapalumab的出現(xiàn)標(biāo)示著HLH的治療從細(xì)胞毒性化療開始向更有針對性的靶向免疫治療轉(zhuǎn)變。然而,使Emapalumab獲批的臨床試驗(yàn)以及其療效和不良事件的報告,僅來自于小部分患有原發(fā)性HLH的兒童患者。原發(fā)性HLH是一種兒童疾病,而絕大多數(shù)的成人HLH是繼發(fā)性HLH。盡管在小鼠模型中進(jìn)行的研究表明Emapalumab對繼發(fā)性HLH有效,但Emapalumab能否成功治療繼發(fā)性HLH患者還有待證實(shí)。此外,幾乎所有接受Emapalumab治療的兒童患者都會迅速進(jìn)行造血干細(xì)胞移植,若要將其作為成人HLH的主要治療手段,需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證其有效性。因此,在此類研究未進(jìn)行之前,不應(yīng)使用Emapalumab替代成人HLH的標(biāo)準(zhǔn)治療。此外,由于缺乏可靠的隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),Emapalumab治療不應(yīng)替代HLH的標(biāo)準(zhǔn)一線療法。