免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病1例報(bào)道及文獻(xiàn)回顧

周夢云,朱鑰紅,翟 清,姚新明,張安素,高家林

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 內(nèi)分泌科,安徽 蕪湖 241001)

新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immue checkpoint inhibitors,ICPis)近年來在腫瘤免疫治療中效果顯著,但免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率也逐年上升,其中,ICPis相關(guān)糖尿病的發(fā)病越來越受到重視,但因缺乏有效預(yù)防措施,發(fā)現(xiàn)時(shí)患者多已并發(fā)嚴(yán)重高血糖、糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)。本文報(bào)道1例程序性死亡受體-1(programmed death-1,PD-1)治療腎癌期間出現(xiàn)的ICPis相關(guān)糖尿病患者。

1 病例資料

患者,男,58歲,9年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)右腎占位,后腹盆腔CT示右腎中上部占位性病變,考慮右腎癌,右腎靜脈瘤栓形成可能,肝臟結(jié)節(jié)影,轉(zhuǎn)移不排除;1月后行右腎腫瘤根治+右腎靜脈瘤栓取出術(shù),術(shù)后病理示(右)腎透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌Ⅱ級。2021年9月7日行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢,病理診斷(差分化)腎透明細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移。患者既往血糖正常,同年9月19日起予帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼抗腫瘤治療,治療前空腹血糖5.58 mmol/L,2022年2月9日空腹血糖7.23 mmol/L,未予重視,同年3月23日我院復(fù)查空腹血糖8.92 mmol/L,餐后2 h血糖12.0 mmol/L,HBA1C 7.0%,于2022年3月25日就診我科,予格列美脲2 mg qd,吡格列酮二甲雙胍15 mg/500 mg bid,苯甲酸阿格列汀25 mg qd口服,后因血糖控制不佳于外院就診,調(diào)整為門冬胰島素、德谷胰島素、二甲雙胍緩釋片聯(lián)合降糖,期間反復(fù)出現(xiàn)低血糖。

2022年10月19日因發(fā)現(xiàn)血糖升高8月余,血糖控制不佳6月余入住我科,無惡心、嘔吐,視物模糊、四肢麻木,體溫36.0℃,脈搏61次/分鐘,呼吸18次/分鐘,血壓127/77 mmHg,身高180 cm,體質(zhì)量99.2 kg,BMI 30.61 kg/m2。既往高血壓病史20年,無吸煙、飲酒史,否認(rèn)糖尿病家族史。神志清楚,精神可,甲狀腺無腫大,心律齊,腹平軟,肝脾肋下未及,雙下肢無水腫?？崭寡?.4 mmol/L,餐后2 h血糖7.5 mmol/L,HBA1C 9.2%,空腹C肽0.02 ng/mL(正常值0.81～3.85 ng/mL),餐后2 h C肽0.02 ng/mL,糖尿病相關(guān)抗體(ICA、IAA、GADA、ZnT-8A)均陰性,ACR 347.60 mg/g尿Cr,尿肌酐0.52 g/L。入院后予糖尿病宣教,積極補(bǔ)液、擴(kuò)容,治療方案調(diào)整為甘精胰島素、門冬胰島素、達(dá)格列凈聯(lián)合降糖,1周后復(fù)查空腹C肽0.06 ng/mL,餐后2 h C肽0.05 ng/mL,提示患者胰島功能改善,監(jiān)測血糖達(dá)標(biāo),予以出院。

2 討論

ICPis引起的糖尿病發(fā)生率<1%,一般發(fā)生在治療后4～5周期,多見于PD-1抑制劑治療后發(fā)生。PD-1主要在T細(xì)胞上表達(dá),其與程序性細(xì)胞死亡配體(programmed cell death 1 ligand,PD-L1)結(jié)合后可引起自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞過度增殖,與自身抗原發(fā)生反應(yīng),在胰腺組織內(nèi),T細(xì)胞過度浸潤導(dǎo)致胰島細(xì)胞被破壞。帕博利珠單抗作為近年來廣泛應(yīng)用的PD-1抑制劑,誘發(fā)糖尿病的相關(guān)報(bào)道逐漸增多[1-2]。國外研究[3]表明胰腺炎早期,在干擾素IFN-a作用下,PD-L1表達(dá)增加2～3倍,且老年小鼠和T細(xì)胞浸潤的胰腺β細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)增加,抑制小鼠PD-1/PD-L1信號通路可誘發(fā)非肥胖小鼠糖尿病,提示增加胰腺β細(xì)胞中PD-L1表達(dá)能夠延遲或避免發(fā)生糖尿病。人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)可能也參與ICPis相關(guān)糖尿病的發(fā)病,尤其是HLA-DR4,具體機(jī)制尚未闡明[2]。

ICPis相關(guān)糖尿病發(fā)病特點(diǎn):①患者平均發(fā)病年齡61.7歲[4],臨床表現(xiàn)與1型糖尿病相似,起病急,進(jìn)展迅速,可在短期內(nèi)出現(xiàn)煩渴、多飲,甚至惡心、嘔吐,嚴(yán)重者可出現(xiàn)DKA;②胰島功能快速衰竭,但也有報(bào)道[5]部分患者在糖毒性解除后胰島功能可得到一定程度改善;③糖化血紅蛋白可正常也可升高。約半數(shù)ICPis相關(guān)糖尿病抗體陽性[6-7],PD-1抑制劑治療后抗體陽性患者更易引起自身免疫性糖尿病,但抗體陽性與DKA發(fā)生及嚴(yán)重程度無關(guān)。本例患者PD-1治療4周期后出現(xiàn)空腹糖耐量受損,發(fā)病時(shí)間與既往報(bào)道相符,但自身抗體陰性,也無DKA表現(xiàn),排除1型糖尿病。目前ICPis相關(guān)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]為使用ICPis前血糖正常,且治療后符合以下3項(xiàng)之一:①煩渴、多飲、多尿伴體質(zhì)量減輕,同時(shí)隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L;②空腹血糖≥7.0 mmol/L;③OGTT試驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol/L。本例患者使用帕博利珠單抗治療前,血糖正常,治療5個(gè)月后空腹血糖>7.0 mmol/L,符合診斷條件。

專家共識[8]指出對于ICPis相關(guān)糖尿病,除飲食、生活方式宣教,血糖監(jiān)測等,應(yīng)盡早行胰島素治療,患者入院后空腹血糖3.1～20.1 mmol/L,治療期間出現(xiàn)尿酮體陽性,無酸中毒,CTCAE評分3級,患者拒絕暫停ICPis,予降糖、補(bǔ)液后,尿酮體消失,予胰島素每日4次皮下注射聯(lián)合利拉魯肽治療后,復(fù)查C肽較前升高,胰島功能改善,血糖控制平穩(wěn)?；颊咧委熐半m空腹血糖正常,但未完善糖化血紅蛋白、C肽,故無法評估PD-1治療前胰島功能。

綜上所述,由于目前尚缺乏有效措施預(yù)防ICPis相關(guān)糖尿病的發(fā)生,故臨床上應(yīng)用ICPis前后都需監(jiān)測血糖、HbA1C、C肽,有條件者完善HLA易感基因檢測,血糖異常者盡早制定降糖方案。因ICPis相關(guān)糖尿病患者β細(xì)胞功能迅速衰竭,且通常是永久性的,因此即使停止ICPis治療,也應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測血糖,及時(shí)調(diào)整胰島素劑量。