玫瑰痤瘡相關(guān)陣發(fā)性潮紅和持久性紅斑的治療進展

蘆銘惠，張潤田，林碧雯，宋翠豪

（1.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心皮膚科，北京，100853；2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院皮膚科，北京，100029）

玫瑰痤瘡（Rosacea）是臨床常見的一種面部慢性炎癥性皮膚病，表現(xiàn)為面中央隆凸部為主的陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑及面頰、口周或鼻部毛細血管擴張、丘疹或丘膿皰疹[1]，伴或不伴眼部癥狀以及主觀癥狀如灼熱、刺痛、干燥或瘙癢等。包括紅斑毛細血管擴張型，丘疹膿皰型，肥大增生型和眼型。

一項針對708名患者的調(diào)查顯示[2]，有60.9%和69.2%的患者認為陣發(fā)性潮紅和持久性紅斑是紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡最令人煩惱的癥狀。二者所導(dǎo)致的“醉酒狀”面容使部分患者出現(xiàn)社交恐懼，抑郁焦慮評分顯著升高[3]，嚴重影響患者的心理生理健康。然而該癥狀反復(fù)發(fā)作的特點造成臨床上治療的困難，治療效果與患者滿意度較差。本文基于此，對目前玫瑰痤瘡的相關(guān)陣發(fā)性潮紅和持久性紅斑的治療進展作一綜述。

1 紅斑的機制

玫瑰痤瘡的發(fā)病機制尚不明確，目前認為陣發(fā)性潮紅和持久性紅斑的發(fā)生主要與LL-37有關(guān)。皮膚在受到紫外線、微生物、精神因素等刺激后，觸發(fā)Toll樣受體2（Toll-like receptor-2，TLR2），使抗菌肽被激肽釋放酶5（kallikrein-5,KLK-5）切割為其活性形式LL-37。LL-37除殺菌作用外,還能促進炎性因子，誘導(dǎo)血管生成及炎癥反應(yīng)。LL-37促進炎性因子激活肥大細胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase,MMP-9），MMP-9可激活KLK5產(chǎn)生更多LL-37，進入惡性循環(huán)；同時LL-37還可通過反式激活表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor,EGFR),促進角質(zhì)形成細胞遷移,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子合成,發(fā)揮血管擴張和血管新生效應(yīng)[4]，導(dǎo)致持久性紅斑；此外，LL-37還會激活內(nèi)皮細胞，促進CD4+T細胞的遷移，導(dǎo)致局部的炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)面部潮紅的癥狀[5]。

2 治 療

2.1 一般治療

日常加強防曬、保濕，注意避免刺激性因素。保濕霜可以減少因皮膚屏障受損導(dǎo)致的水分流失，縮小持續(xù)性紅斑的面積，有研究表明，保濕霜內(nèi)添加抗氧化成分如棕櫚酸糠醇和生育酚，可以迅速改善潮紅癥狀[6]。面部冷熱交替（如寒冷、高溫、熱飲食）導(dǎo)致的血管舒縮也會加劇陣發(fā)性潮紅的發(fā)作。在飲食中避免辛辣、高溫、含有酒精和肉桂醛的食物，同時增加鋅的攝入[7]。最新研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因攝入量也與女性患玫瑰痤瘡的風險呈負相關(guān)，飲用咖啡人群患病率較非飲用人群降低，故玫瑰痤瘡患者日?？娠嬘梅羌訜崾娇Х萚8]。此外，要注意改變生活方式，做好面部保濕、防曬，減少刺激面部血管的機會，從而有效預(yù)防玫瑰痤瘡的發(fā)生。

2.2 外用藥物治療

2.2.1 α 腎上腺素受體激動劑

α腎上腺素受體激動劑可選擇性激活皮膚血管上的α受體，收縮血管，改善面部紅斑。α1和α2受體分布于不同的血管平滑肌，但對皮膚小血管的收縮作用無差別。1%鹽酸羥甲唑林乳膏屬于α1腎上腺能受體激動劑，在使用后1小時內(nèi)可顯著緩解面部持續(xù)性紅斑長達12小時。在一項II期、隨機、雙盲、平行組研究中[9]，中度至重度持續(xù)性紅斑的玫瑰痤瘡患者隨機接受濃度為0.5%、1.0%或1.5%的羥甲唑啉藥膏或?qū)φ談咳?次或2次，使用后1小時臨床醫(yī)生紅斑評分（clinician's erythema assessment,CEA）與受試者自我評分（subject self-assessment,SSA）均下降1級，持續(xù)28天后觀察到一致的藥代動力學曲線，證明其可長期使用。其不良反應(yīng)發(fā)生率較溴莫尼定低，1%至3%的使用者會出現(xiàn)涂抹部位皮炎、瘙癢、紅斑惡化和疼痛。其最嚴重的不良反應(yīng)為基底細胞癌，發(fā)生率為1.3%[10]。羥甲唑啉可能導(dǎo)致心血管瓣膜增生，對于患有心血管疾病患者應(yīng)慎用[11]。

酒石酸溴莫尼定凝膠是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，Anderson等[12]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，0.33%的溴莫尼定局部用藥30分鐘觀察到紅斑減輕，在3至6小時內(nèi)紅斑面積達到最小，連續(xù)使用3個月后，紅斑出現(xiàn)總體減少。但也有研究顯示其不良反應(yīng)較為明顯，可能導(dǎo)致紅斑加重。在一項為期52周的研究中，276名酒渣鼻受試者每天使用濃度0.33%溴莫尼定凝膠治療一次，分別有10%和8%的人出現(xiàn)了面部潮紅或紅斑的加重[13]。對于減少持續(xù)性紅斑，Zuuren等[14]meta分析結(jié)果顯示，局部使用溴莫尼定具有高確定性證據(jù)，羥甲唑啉有中確定性。

2.2.2 β 受體阻滯劑

β受體阻滯劑通過阻斷皮膚動脈血管平滑肌上的β2腎上腺素能受體而導(dǎo)致血管收縮，減少紅斑[15]。除收縮血管外，還能抑制炎癥、促進創(chuàng)面修復(fù)。常用的非選擇性β受體阻斷劑是噻嗎洛爾。META分析表明[16]，普萘洛爾和卡維地洛對減輕紅斑和潮紅最有效，迅速控制癥狀；噻嗎洛爾預(yù)后更好，可縮短紅斑與毛細血管擴張的持續(xù)時間[17]。Mokadem等[18]研究發(fā)現(xiàn)，噻嗎洛爾對紅斑性毛細血管擴張性玫瑰痤瘡較丘疹性玫瑰痤瘡治療效果更佳，毛細血管擴張病例平均改善率最高（50%），其次是紅斑（41.38%），特別是非炎癥性的面部紅斑。

2.2.3 抗纖溶藥物

局部使用氨甲環(huán)酸是黃褐斑的常規(guī)治療方法，但有研究表明，氨甲環(huán)酸具有改善血管擴張、抑制血管生成的作用[19]，可用于治療毛細血管擴張型玫瑰痤瘡或出現(xiàn)持續(xù)性紅斑的患者。Najla等[20]對5名毛細血管擴張型玫瑰痤瘡患者每月進行5mg氨甲環(huán)酸皮內(nèi)微注射，所有患者均觀察到紅斑評分降低，毛細血管擴張的改善維持了至少3個月。也有研究[21]對紅斑毛細血管擴張型患者分別使用氨甲環(huán)酸溶液微針和濕敷治療，評分分別下降80%與70%，微針組療效持續(xù)了4個多月。

2.2.4 抗生素

根據(jù)流行病學調(diào)查，毛囊蠕形螨可能是玫瑰痤瘡的發(fā)病因素之一，在毛細血管擴張型玫瑰痤瘡患者中，其感染者超過正常人群的3-8倍[22]。毛囊蠕形螨可以堵塞毛孔，破壞角質(zhì)層，調(diào)節(jié)炎性因子高表達，導(dǎo)致患者出現(xiàn)玫瑰痤瘡炎癥性的潮紅[23]。一項對于甲硝唑和伊維菌素療效的隨機雙盲實驗發(fā)現(xiàn)，針對毛囊蠕形螨引起的玫瑰痤瘡，伊維菌素和甲硝唑在治療1個月后均顯著改善患者的紅斑，但主觀評分方面，患者報告伊維菌素治療對于灼熱、瘙癢改善更明顯[24]。

2.3 激光治療

2.3.1 強脈沖激光(intense pluses light，IPL)

IPL可使血管內(nèi)發(fā)生熱膨脹，阻塞血管使之萎縮，達到改善毛細血管擴張的效果；其對于紅斑和毛細血管擴張的療效可維持至少6個月。Liu等[25]對于兩型各15例玫瑰痤瘡患者均使用IPL進行治療，毛細血管擴張型患者中有10例皮損改善評分＞50%，其中五例＞75%；而丘疹膿皰型患者中沒有患者皮損改善評分＞75%，＞50%的僅有5例。Luo等[26]對260位毛細血管擴張型玫瑰痤瘡患者每4周一次IPL治療，隨訪兩年結(jié)果顯示IPL組治療總有效率達95.33%，且復(fù)發(fā)率(8.41%)低于對照組(48.33%)。與IPL治療相關(guān)的紅腫(9.7%)在一周內(nèi)消退，色素沉著(1.9%)在3個月內(nèi)消退。

2.3.2 脈沖染料激光(pulsed dye laser，PDL)

PDL作為最常用的激光療法之一，作用機制為激光產(chǎn)生的大量熱量被血液中的氧合血紅蛋白選擇性吸收，使血管內(nèi)及血管周圍的組織凝固性壞死，封閉異常擴張的血管，從而改善毛細血管擴張癥狀。Kelly等[27]對5只小鼠進行PDL照射后，小鼠的小動脈與小靜脈直徑均收縮，16.7%的血管完全閉合。Bernstein等[28]對20例毛細血管擴張型玫瑰痤瘡進行3次間隔1個月的PDL治療，其紅斑的平均改善率為53.9%。與IPL相比，PDL對血管的作用更精準，對于治療毛細血管擴張長期療效穩(wěn)定，但發(fā)生紫癜、色素沉著、色素減退等不良反應(yīng)的概率更高。治療引起的出血點使許多患者難以接受，可通過較長脈寬(≥6ms)來盡量減少或清除。

2.3.3 釔鋁石榴石激光(Nd：YAG)

Nd：YAG激光主要用于紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡的治療，破壞擴張的毛細血管同時誘導(dǎo)真皮膠原重塑[5]。Piccolo等[29]對21名患者在一個月內(nèi)進行兩次Nd：YAG激光治療，能量密度為20J/cm2，結(jié)果顯示面部紅斑減少了50%至80%。對于PDL和1064nm Nd:YAG激光的療效比較的META分析結(jié)果顯示[30]，Nd;YAG組病人的主觀滿意率為91.4%，較PDL組的88.6%高，而兩組的臨床改善評分、疼痛評分無顯著性差異。常見的不良反應(yīng)為萎縮性瘢痕，根據(jù)最新的研究發(fā)現(xiàn)[31]，可先通過Nd-YAG激光治療減少較大的血管擴張，再以IPL治療減少面部潮紅以及未處理的微小和淺表血管，預(yù)防瘢痕發(fā)生。與任何其他非聯(lián)合激光治療相比，這種聯(lián)合技術(shù)顯示出了更好的療效。

2.4 肉毒毒素

肉毒毒素的作用機制為抑制乙酰膽堿的釋放，同時抑制肥大細胞脫顆粒，從而減輕潮紅與炎癥性紅斑，研究報道的肉毒毒素劑量從1-6U/cm2不等，治療1-3次，結(jié)果均有明顯改善。Luque等[32]對三位紅斑毛細血管擴張型患者皮下注射肉毒毒素15 to 50IU，結(jié)果與基線相比紅斑減少了60%至75%，且無副作用。Kim等人[33]將24名受試者隨機分為干預(yù)組和安慰劑組，分別在雙頰皮內(nèi)注射15 U肉毒毒素和生理鹽水，結(jié)果顯示肉毒毒素注射組紅斑指數(shù)明顯降低，皮膚彈性顯著改善。Dayan等人[34]對9名玫瑰痤瘡患者進行的研究也獲得了類似的結(jié)果，注射20U治療4周后，肉毒毒素治療組觀察到面部紅斑持續(xù)改善。但肉毒毒素尚無統(tǒng)一的劑量、療程等治療規(guī)范，其安全性與使用宜忌仍需進一步的實驗探索與臨床驗證。

2.5 抗幽門螺桿菌治療

皮膚微生物群對調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)至關(guān)重要，最近的研究表明，皮膚會受到胃腸道微生物組的影響[35]。在各類型的玫瑰痤瘡中，最常提到的合并癥是胃腸道疾病。研究表明，一些皮膚微生物通過TLR2異常激活先天免疫系統(tǒng)。TLR2表達后，可通過細胞因子、趨化因子、蛋白酶和促血管生成因子的表達引發(fā)紅斑、毛細血管擴張和炎癥[36]。運用抗生素治療玫瑰痤瘡可能會在抑制皮膚局部炎癥的同時，調(diào)節(jié)腸道菌群，但這一說法尚未得到驗證。盡管抗生素治療可能在短期內(nèi)有效，但大多數(shù)皮膚病都與微生物群的長期紊亂有關(guān)，且長期使用廣譜抗生素會導(dǎo)致耐藥菌株的出現(xiàn)、更多的不良反應(yīng)的發(fā)生和患者依從性的問題，因此這種治療策略可能不是最佳的。一些研究發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用益生菌可能會直接影響皮膚微生物群和免疫反應(yīng)，通過恢復(fù)細胞因子的健康平衡來改善皮膚屏障功能，減少炎癥。此外，口服益生菌可以調(diào)節(jié)腸道微生物，并間接影響皮膚狀況[37]，或許會為臨床治療玫瑰痤瘡持久性紅斑提供新的方向。

2.6 羥鈷胺注射治療

高水平的一氧化氮（nitric oxide,NO）可控制平滑肌收縮并引起血管擴張，而羥鈷胺是所有一氧化氮合酶（nitric oxide synthase,NOS）亞型的有效抑制劑，具有NO結(jié)合作用和有效的NOS抑制作用，故其可能對于毛細血管擴張與面部持續(xù)性紅斑起到治療效果。Huang等[38]對13名患者注射1至2mg的羥鈷胺，發(fā)現(xiàn)其30分鐘內(nèi)面部紅斑評分明顯改善，減少面部紅斑的效果至少持續(xù)2至6天，未觀察到不良反應(yīng)。但其相關(guān)研究較少，仍需更多的實驗及臨床驗證。

2.7 褪黑素治療

褪黑激素是調(diào)節(jié)睡眠周期的主要激素，它具有細胞保護、免疫調(diào)節(jié)和抗凋亡作用。目前，褪黑素在皮膚科方面的系統(tǒng)應(yīng)用最常用于特應(yīng)性皮炎和黃褐斑。褪黑素對于玫瑰痤瘡的治療機制可能是通過其抗炎和血管生成作用。在圍絕經(jīng)期女性中（15例玫瑰痤瘡女性和15例年齡相仿的健康女性）玫瑰痤瘡患者血清褪黑激素值顯著降低，其下降濃度與絕經(jīng)綜合征的嚴重程度呈正相關(guān)[39]。

3 小 結(jié)

目前針對玫瑰痤瘡持續(xù)性潮紅與毛細血管擴張的機制尚不明確，本文結(jié)合國內(nèi)外最新的研究進展對其治療方法進行了歸納總結(jié)，以期拓展臨床的診療思路。除加強患者教育與日常護理以外，在使用外用藥時可能會出現(xiàn)紅斑反彈，臨床應(yīng)用需謹慎。針對輕至中度的紅斑及擴張的毛細血管，局部外用藥或口服藥物可作為一般治療。激光與注射治療對于頑固性紅斑及毛細血管擴張療效更佳，但需要就劑量和方案達成共識，以使治療標準化。