中醫(yī)藥防治糖尿病腎臟病研究進(jìn)展*

阮諾冰，方朝暉

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 安徽合肥 230038

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

3 新安醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 安徽合肥 230031

近年來，隨著糖尿病發(fā)病率的逐年升高，DKD的患者人數(shù)也隨之增長(zhǎng)，流行病學(xué)證據(jù)表明我國(guó)DKD患病率為10%～40%[1]。早期干預(yù)DKD是延緩其進(jìn)展為慢性腎臟病或終末期腎病的有效措施。DKD以蛋白尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，病變可累及腎小球、腎小管、腎間質(zhì)[2]。西醫(yī)尚無特異性的治療手段，以控制血糖、穩(wěn)定血壓、消減蛋白尿等為治療原則，對(duì)控制疾病進(jìn)展作用有限。近年來，有關(guān)中醫(yī)藥防治DKD的研究報(bào)道越來越多，展示了其在延緩DKD進(jìn)程，降低死亡率方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[3]。

病 名

“消渴腎病”是DKD的中醫(yī)規(guī)范病名，由任繼學(xué)教授及南征教授[4]提出，并于2010年正式收錄到《中醫(yī)藥學(xué)名詞》并沿用至今。在此之前DKD的中醫(yī)病名尚未統(tǒng)一，縱觀古籍“消癉”“腎消”“水腫”“尿濁”均曾被用來代指DKD?！鹅`樞·五變》：“五臟皆柔弱者，善病消癉”。《黃帝內(nèi)經(jīng)》指出消渴病的本質(zhì)為“熱結(jié)至消”，可劃分為消渴、脾癉、消癉。DKD屬消癉范疇?！锻馀_(tái)秘要》：“消渴病有三……三渴飲水不能多……陰痿弱，數(shù)小便者，此是腎消病也”。唐代王燾首次提出“腎消”概念。《圣濟(jì)總錄》云：“消渴病久，腎氣受傷……氣化失常，開闔不利，能為水腫”。DKD中期因大量蛋白尿?qū)е禄颊咚[、小便多泡沫等癥狀，故在此階段便多以“水腫”代指DKD?！端貑枴げC(jī)氣宜保命集》：“腎消者，病在下焦……小便濁而有脂”。當(dāng)小便出現(xiàn)混濁有脂時(shí)，則以“尿濁”代指本病。

病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，先天稟賦不足、飲食失節(jié)、情志不遂、素體陰虛、勞欲過度等因素均是導(dǎo)致消渴腎病發(fā)生的重要病因。隨著對(duì)DKD研究的深入，眾多醫(yī)家、學(xué)者從不同角度闡述了自己對(duì)于DKD的認(rèn)識(shí)，使得其病因病機(jī)也更為系統(tǒng)化、多元化，形成百家爭(zhēng)鳴的局面。

1 從氣陰兩虛論之

許多學(xué)者公認(rèn)，氣陰兩虛貫穿于DKD病情進(jìn)展的全過程，是其基本病機(jī)。趙振昌教授[5]認(rèn)為影響DKD進(jìn)展的重要原因是氣陰兩虛，DKD由糖尿病進(jìn)展而來，與糖尿病的病機(jī)一脈相承。糖尿病以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，由于失治誤治，遷延不愈，燥熱耗傷陰液，陰虛火旺，陰液耗傷愈重則燥熱越盛，燥熱盛則加重傷陰，兩者互為因果，氣隨液脫，最終發(fā)展為氣陰兩虛。曹文富教授[6]認(rèn)為DKD早期多為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛多見氣陰兩虛和脾腎陽氣虛，痰濕、淤血、濁毒互結(jié)為標(biāo)。

2 從脾腎論之

《靈樞經(jīng)·本臟》篇謂：“脾脆則善病消癉易傷”。張宗禮教授[7]認(rèn)為濕邪困脾是導(dǎo)致糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的重要病機(jī)，脾腎虛損貫穿始終。脾腎功能失調(diào)，升清降濁功能失調(diào)，水濕停聚于體內(nèi)，濕濁穢毒之邪不得外泄，多種病理因素蓄于體內(nèi)而為病。徐寒松教授[8]認(rèn)為消渴病進(jìn)展為消渴腎病的過程中，脾虛是關(guān)鍵，腎虛為根本。楊洪濤教授[9]認(rèn)為糖尿病腎病發(fā)病的始動(dòng)環(huán)節(jié)是濕阻氣機(jī)、脾腎兩虛，并創(chuàng)造性的提出，風(fēng)邪是病情進(jìn)展的關(guān)鍵因素，脾腎兩虛導(dǎo)致水濕泛濫，虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)而見肝腎陰虛。

3 從血瘀論之

“瘀血發(fā)渴”之說是由唐容川在《血證論》中明確提出，“瘀血在里，則口渴……內(nèi)有瘀血，故氣不得通，不能載水津上升，是以發(fā)渴，名曰血渴，瘀血去則不渴矣。”基于“久病入絡(luò)”“久病必瘀”理論，孫郁芝教授[10]提出“腎病多瘀”論，糖尿病發(fā)展至DKD時(shí)，已遷延日久，經(jīng)絡(luò)營(yíng)衛(wèi)俱損，血脈凝滯，結(jié)為瘀血，阻于腎絡(luò)。國(guó)醫(yī)大師張大寧教授[11]提出“腎虛血瘀論”，DKD從病理特點(diǎn)看屬于中醫(yī)“脈絡(luò)瘀滯”范疇，疾病日久腎氣虧虛無力推血，則必有血瘀。安海燕教授[12]病至DKD階段，人體氣血陰陽皆已受損，氣血不暢易致腎絡(luò)瘀阻，腎絡(luò)細(xì)窄、迂曲使得病邪易入難出，加之與濕熱、痰濁、水飲等諸邪互相膠結(jié)，加重瘀阻。

4 從三焦論之

上焦心肺，中焦脾胃，下焦肝腎，三焦主氣化及水液運(yùn)行，可治療水液代謝異常且病位廣泛的疾病。國(guó)醫(yī)大師薛伯壽教授[13]論治DKD時(shí)以三焦辨證為指導(dǎo)，初期病位在肺，因肺氣虛或氣陰兩虛，衛(wèi)外不固而發(fā)病，中期病位在脾，脾虛運(yùn)化功能失調(diào)，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，損傷腎絡(luò)，晚期病位在腎，腎為胃之關(guān)口，脾胃蘊(yùn)熱，消而下傳，腎消之癥亦成矣。王耀獻(xiàn)教授[14]認(rèn)為“內(nèi)熱致癥”是DKD重要病因，“熱蘊(yùn)三焦，癥瘕阻絡(luò)”為關(guān)鍵病機(jī)，從上、中、下三焦進(jìn)行論治。上焦證相當(dāng)于Mogensen分期Ⅰ-Ⅲ期，病機(jī)以心肺郁熱為主，中焦證相當(dāng)于Mogensen分期Ⅳ期，病機(jī)以脾胃濕熱為主，下焦相當(dāng)于Mogensen分期Ⅳ-Ⅴ期，病機(jī)以腸腑濕熱濁毒為主。

5 從毒邪論之

“毒邪理論”是對(duì)中醫(yī)病機(jī)學(xué)說的補(bǔ)充，含義十分廣泛，凡是對(duì)機(jī)體生理功能有不良影響的物質(zhì)均可稱之為“毒”[15]。南征教授[16]從“膜原發(fā)病”理論出發(fā)，結(jié)合糖尿病腎病纏綿膠結(jié)，難愈易復(fù)的特點(diǎn)，創(chuàng)造性的提出“毒損腎絡(luò)，邪伏膜原”是糖尿病腎病的主要病機(jī)，病位在散膏。糖尿病日久不愈，損傷散膏，三焦氣化不利，各種病理因素膠結(jié)生毒，伏于膜原，使腎絡(luò)受損，發(fā)為本病。正虛、邪盛難解致毒，伏藏體內(nèi)伺機(jī)而發(fā)，陳銳教授基于“毒損腎絡(luò)”思想與“態(tài)靶因果”辨治方略，將DKD分為糖毒、脂毒、痰毒、瘀毒等數(shù)個(gè)靶點(diǎn)，動(dòng)態(tài)把握疾病全程的變化[17]。

中醫(yī)治療

1 中醫(yī)內(nèi)治

1.1 中藥復(fù)方 張曦旭等[18]觀察了真武湯加減（黃芪、白術(shù)、白芍、茯苓、澤瀉、生姜、丹參、熟附子）治療45例DKD證屬痰瘀互結(jié)型患者的臨床療效，總有效率為91.11%，治療后患者臨床癥狀較前顯著改善，血糖、血脂指標(biāo)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平均較治療前明顯降低，提示糖代謝紊亂及腎功能得到改善，有效阻止了DKD的進(jìn)一發(fā)展。于紅俊等[19]自擬黃龍固本湯（黃芪、芡實(shí)、山藥、山萸肉、葛根、生地黃、麥冬、地龍、菟絲子、炙甘草）治療47例DKD患者，治療后患者中醫(yī)證候積分、血糖、腎功能、血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）均較治療前顯著降低，提示黃龍固本湯能有效降低血糖，改善腎臟炎癥狀態(tài)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，黃芪湯可抑制炎癥通路激活，下調(diào)炎癥因子表達(dá)，保護(hù)腎功能，延緩腎纖維化的發(fā)生[20]。補(bǔ)陽還五湯合參芪地黃湯加減可抑制DKD小鼠腎小管上皮細(xì)胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)換，阻止腎小管纖維化進(jìn)程，對(duì)于減輕早期腎損害，保護(hù)腎功能具有重要意義[21]。

1.2 中成藥 楊亞娜等[22]觀察了62例使用常規(guī)治療聯(lián)合百令膠囊的早期DKD患者，治療3個(gè)月后有效率達(dá)96.77%，炎癥相關(guān)指標(biāo)及血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)下降明顯，提示腎臟炎癥顯著緩解，腎功能得到改善。百令膠囊的主要成分為冬蟲夏草菌粉，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，花生四烯酸和β谷甾醇是冬蟲夏草的關(guān)鍵化合物，可對(duì)增加血管彈性、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能、降低膽固醇、改善血液黏度、提高氧化應(yīng)激能力等改善腎功能[23]。

臨床觀察結(jié)果顯示DKD患者接受黃葵膠囊輔助治療后α1-微球蛋白（α1-MG）、β2-微球蛋白（β2-MG）和視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）、血清晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）水平顯著降低，超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平升高。該結(jié)果表明黃葵膠囊能夠減輕腎小管損傷具程度，在抗氧化、消除氧自由基等方面發(fā)揮正向作用[24]。黃葵膠囊具有清熱解毒、利濕通淋的功效，主要作用成分為黃蜀葵花，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接研究發(fā)現(xiàn)黃蜀葵花可干預(yù)DKD的關(guān)鍵信號(hào)通路，包括TNF信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、Fox O信號(hào)通路等調(diào)控炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、分化、氧化應(yīng)激和免疫反應(yīng)[25]。

1.3 藥對(duì) 黃芪-茯苓-五味子藥對(duì)是中醫(yī)治療DKD的常用組合，在探討黃芪-茯苓-五味子活性成分與DKD共同靶點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，槲皮素、山奈酚等活性成分作用較多靶點(diǎn)，槲皮素對(duì)高糖誘導(dǎo)的小鼠腎小球系膜細(xì)胞的增殖有抑制作用，山奈酚對(duì)糖尿病導(dǎo)致的腎臟損傷和纖維化有改善作用[26]。黃芪-當(dāng)歸藥對(duì)首載于《內(nèi)外傷辨惑論》，是補(bǔ)氣生血的經(jīng)典組合，王子晨等應(yīng)該黃芪-當(dāng)歸藥對(duì)治療氣虛血瘀型DKD患者，患者臨床癥狀、血糖、腎功能水平顯著改善，超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）水平升高，提示其可緩解疾病癥狀，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)[27]。張效麗等[28]也驗(yàn)證了黃芪-當(dāng)歸藥對(duì)的有效性，試驗(yàn)結(jié)果表明黃芪-當(dāng)歸藥對(duì)可通過激活核因子NF-E2相關(guān)因子（Nrf2）通路改善氧化應(yīng)激，有效保護(hù)腎功能，對(duì)DKD病情進(jìn)展起延緩作用。尹德輝等[29]研究發(fā)現(xiàn)益智仁-烏藥配伍能維持腎臟環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，可通過調(diào)控細(xì)胞自噬保護(hù)DKD小鼠足細(xì)胞，維持腎臟組織結(jié)構(gòu)與功能完整性。

1.4 單藥 隨著中藥藥理學(xué)的發(fā)展，單味藥物治療糖尿病腎病療效及作用靶點(diǎn)的研究也越發(fā)深入。糖尿病的病機(jī)離不開氣陰兩虛，故在遣藥組方過程中多重用補(bǔ)氣藥，黃芪用藥頻率居于首位[30]。調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)對(duì)于延緩糖尿病腎病過程中腎小球病變具有重要意義，高文等[31]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芪能顯著減少DKD大鼠PERK、eIF2α和JNK磷酸化的水平，抑制GRP78和ORP150的表達(dá)，阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的激活，有效減少DKD大鼠蛋白尿，減輕腎組織病理損害，起到保護(hù)腎臟的作用。中藥薏苡仁提取物能改善糖脂代謝紊亂，抑制白介素-6（IL-6）與TGF-β的表達(dá)，從而抑制腎臟炎癥與纖維化，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[32]。芍藥總苷能夠平衡DKD大鼠氧化應(yīng)激水平，清除自由基，減輕腎組織氧化損傷程度[33]。

2 中醫(yī)外治

2.1 針灸 針?biāo)幗Y(jié)合治療DKD相較于單純藥物治療更為有效[34-35]。張園等[36]運(yùn)用針灸聯(lián)合中藥治療47例脾腎氣虛型DKD患者，選取穴包括脾俞、腎俞、中脘、三陰交、足三里、豐隆、地機(jī)、合谷、陰陵泉等，治療2月后總有效率為92.1%，血糖、血脂及腎功能水平均較前明顯改善。湯明等[37]采用溫針灸治療脾腎陽虛型DKD患者，治療前后患者中醫(yī)證候積分、腎功能指標(biāo)改善明顯，有效提高了患者的生活質(zhì)量。李娟等[38]運(yùn)用中醫(yī)整體觀念聯(lián)合調(diào)理脾胃針法治療DKD患者，選取足三里、三陰交、豐隆、太沖、腎俞、曲池、陰陵泉、合谷、血海、地機(jī)等穴，治療2月后總有效率為93.33%，患者血糖得到有效控制，腎功能及機(jī)體氧化應(yīng)激明顯改善。

2.2 中藥灌腸 中藥灌腸是以張仲景蜜煎導(dǎo)法為基礎(chǔ)逐漸發(fā)展而來。腸道具有選擇性吸收和排泄的功能，是人體重要的排毒器官之一，能通過直接交換或降解的方式代謝血液中積聚的BUN、Scr等物質(zhì)。腸道在腎功能受損后，成為代謝毒素的主要途徑，中藥灌腸通過兩方面增強(qiáng)腸道代謝廢物的功能，包括增加排便次數(shù)和腸道藥液的滲透。多項(xiàng)臨床觀察均證實(shí)中藥灌腸輔助治療徐效果優(yōu)于單純西藥治療[39-40]。大黃是中藥灌腸方中應(yīng)用頻次最高的藥物，一方面，藥液中大黃直接作用于腸道，刺激腸道黏膜，增加毛細(xì)血管通透性，毒素及代謝廢物經(jīng)滲透作用轉(zhuǎn)移至腸腔，腸道蠕動(dòng)加快，使BUN、Scr等廢物隨大便排出。另一方面，大黃單體大黃素、大黃酸等可通過誘導(dǎo)足細(xì)胞自噬、調(diào)控系膜細(xì)胞的凋亡、抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)控腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等，起到抗腎臟纖維化的作用[41]。

討 論

DKD作為糖尿病常見并發(fā)癥之一，已成為全球重大公共衛(wèi)生問題之一，有關(guān)其治療的研究現(xiàn)已成為熱點(diǎn)和重點(diǎn)。大量臨床觀察與實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道均證實(shí)中醫(yī)藥在防治DKD方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，不僅可以改善患者的生化指標(biāo)，早期使用中醫(yī)藥干預(yù)可延緩DKD的進(jìn)展，且患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低。但仍然存在不足之處，有關(guān)DKD辨證分型的標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一、既往大多數(shù)研究樣本量較小、證據(jù)級(jí)別不高等，故仍需要進(jìn)行大量且深入的研究，探明中醫(yī)藥的作用機(jī)制及靶點(diǎn)，為中醫(yī)防治DKD提供更為嚴(yán)謹(jǐn)、可靠的證據(jù)支撐，期待中醫(yī)藥在DKD治療方面迎來更加廣闊的前景。