咽喉反流中胃食管反流病相關診斷與治療研究進展

董泓毅, 劉殿剛

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院 普通外科, 北京, 100053)

咽喉反流(LPR)與胃食管反流病(GERD)在病因和發(fā)病機制上有相似之處,既往部分研究[1-2]將LPR定義為食管外癥狀或是胃食管喉氣管綜合征(GELTS)。但隨著LPR病因和發(fā)病機制的研究不斷進展,部分學者發(fā)現, LPR在癥狀和機制上與GERD不同。GERD以食管下括約肌障礙為主,而LPR患者往往合并食管上括約肌(UES)功能障礙; GERD主要在仰臥位時發(fā)作,飯后及夜間加重,而LPR通常發(fā)生于直立位,與非吞咽相關松弛相關; GERD患者或同時合并GERD的LPR患者往往具有典型的反酸燒心表現,而單純的LPR患者缺乏此類表現,同時具有咽喉部異物感、持續(xù)清嗓、咳嗽等癥狀[3]。因此, LPR與GERD相區(qū)別的觀念被廣泛接受。但現階段研究[4-5]表明, GERD的部分診斷方法在LPR中表現出較好的敏感性和特異性,而GERD的治療方法亦對LPR具有一定的指導意義。因此,本文綜述近年來LPR和GERD相關的診斷和治療進展,旨在為未來診斷和治療LPR提供參考。

1 診 斷

1.1 反流癥狀指數(RSI)和反流體征評分(RFS)量表

RSI和RFS量表因其無創(chuàng)、迅速、低成本且信效度較好的特點被廣泛用于LPR的初步篩查與診斷[6]。臨床上,RSI>13分或RFS>7分可診斷疑似LPR。然而, RSI和RFS量表具有較強的主觀性,易受年齡和性別影響,因此在面對不同性別和老年患者時應適當調整評分標準。同時, RSI量表與胃蛋白酶測試和pH值監(jiān)測方面診斷LPR的一致性較差,也未評估LPR在消化道方面的癥狀[7], 因此單純的RSI和RFS評分在LPR的初步診斷上仍有較大的改進空間。鑒于GERD、LPR與一些呼吸系統(tǒng)疾病(支氣管反應性)之間的關系,國際耳鼻咽喉學會聯(lián)盟(YO-IFOS)青年耳鼻咽喉科醫(yī)師研究組開發(fā)了一種新的臨床評分來衡量LPR、GERD和肺相關疾病的癥狀[8]。該評分被稱為反流癥狀評分(RSS),問卷根據癥狀細分為3個板塊,耳鼻喉癥狀、消化道癥狀、呼吸系統(tǒng)癥狀。每個癥狀的頻率和嚴重程度以5分制進行評分,頻率測量的每個點都被精確定義。每個項目的評分由嚴重程度評分乘以頻率評分計算,得到癥狀評分范圍為0～25分。計算這些癥狀得分的總和,得到RSS最終得分。LECHIEN J R等[9]研究認為,RSS>13分可提示LPR, 且RSS比RSI有更高的區(qū)分度。RSS還評估了癥狀對生活質量的影響,生活質量總分由各項目得分相加計算。但該評分相對繁瑣,且目前RSS在中國的應用尚存在疑慮?？傮w來說, RSI和RFS在臨床實際應用中應注意詢問患者GERD方面相關癥狀以避免漏診,因此RSI和RFS在LPR的初步診斷上還有待進一步研究。

1.2 多通道阻抗-pH監(jiān)測(HEMII-pH)

HEMII-pH是目前診斷LPR最可靠的方法,其不僅可以監(jiān)測食管內容物的運動方向,還可區(qū)分酸反流、非酸性反流與混合反流。LPR的診斷特異性受探針置入位置的影響,臨床上有7%～17%假陽性患者由探針位置不當造成,雖然關于探針置入的位置目前還存在爭議,但總體而言,近端探頭通常置于上食管括約肌下方1 cm或上方1～3 cm, 遠端傳感器置于下食管括約肌上方5 cm[10]。而LECHIEN J R研究認為, HEMII-pH識別所有類型的LPR(酸性、非酸性和混合)的研究數量有限。事實上,臨床上應有50%以上的患者被認為是非酸性反流和混合反流,而這兩種反流在GERD的治療中療效較差,且與難治性胃食管反流病(rGERD)相關聯(lián)。最近指南建議在評估LPR癥狀時對胃酸抑制情況進行動態(tài)反流監(jiān)測,并對有LPR癥狀而無反酸燒心癥狀患者進行經驗性藥物治療之前先行HEMII-pH[11]。因此,HEMII-pH的結果在LPR治療方案制訂中具有一定的指導意義,同時也可用于評估抗反流的治療效果。對于酸反流所致的LPR患者而言,經驗性給予抑酸藥可能取得較好的療效; 而對于非酸性反流與混合反流所致的LPR患者而言,抑酸藥治療則可能難以取得較好的療效,近期研究[12]表明HEMII-pH在LPR診斷上敏感性和特異性分別為76.0%和81.5%, 目前HEMII-pH在LPR診斷上仍是“金標準”,但HEMII-pH往往因為侵入性檢查,價格昂貴且達到診斷標準需要監(jiān)測24 h等缺點,在臨床中的應用受限,而HEMII-pH結果是否具有其他臨床意義,還有待進一步研究。

1.3 快速胃蛋白酶測試

胃蛋白酶是反流液中的一種常見成分,一般只存在于胃分泌物中,因此當氣道和唾液分泌物中存在胃蛋白酶則可能提示LPR的發(fā)生,同時胃蛋白酶導致的黏膜炎癥也是LPR的病理生理機制之一[13]。胃蛋白酶測試更加快捷、方便、經濟,同時更易接受,且胃蛋白酶是反流物中的一部分,因而也比RSI和RFS量表更可信。然而,唾液胃蛋白酶檢測在LPR診斷中存在許多尚未解決的問題,主要包括最佳檢測方法、檢測閾值、唾液采集時間等尚未達成共識[14-15]。一項含743例患者的Meta分析表明,唾液胃蛋白酶測試合并敏感性和特異性分別為64%(95%CI: 43%～80%)和68% (95%CI: 55%～78%)[16], 同時這項研究認為,設置更高的閾值(16 ng/mL)可能會提高特異性。實際上健康中國人唾液中胃蛋白酶濃度為(24.22±6.94) ng/mL, 因此快速胃蛋白酶測試的閾值在中國和其他東亞地區(qū)可能會更高。JUNG A R等[17]對50例由HEMII-pH診斷為LPR的患者早起空腹唾液中的胃蛋白酶進行檢測的研究表明,胃蛋白濃度與RSI和RFS評分之間無顯著統(tǒng)計學意義。胃蛋白酶水平與LPR癥狀可能沒有關聯(lián),但這并不能證明胃蛋白酶在LPR中的病理生理作用。ZHANG J H等[18]通過將行HEMII-pH的時長調整至12 h, 并聯(lián)合胃蛋白酶測試后患者對比僅行24 h HEMII-pH患者發(fā)現,聯(lián)合診斷組陽性率(90.74%)與24 h HEMII-pH組陽性率(83.33%)相當,且當監(jiān)測時間延長至晚上8點及睡前時,聯(lián)合診斷的敏感性、特異性均為100%。HEMII-pH聯(lián)合胃蛋白酶測試降低了患者檢查成本,并顯著提升了檢查的耐受性,同時具有良好的敏感性和特異性,未來有望成為診斷LPR的新策略。目前,胃蛋白酶濃度和LPR生理病理的相關性還有待進一步研究。

2 治 療

2.1 飲食結構和生活習慣調整

飲食結構和生活習慣是LPR治療的第一步,但其對LPR的治療作用往往被忽視。事實上,飲食結構和生活習慣的調整足以治療輕度LPR, 對于中重度LPR,充分結合質子泵抑制劑(PPI)治療則可有效改善LPR癥狀,對于經驗性藥物治療無效的患者,嚴格控制飲食可能是治療的關鍵。也有研究[19]認為,良好的飲食習慣可直接影響抗反流手術的療效。因此,飲食結構和生活習慣的調整是LPR治療的基石,內容包括少食多餐、細嚼慢咽,忌高鹽、高脂飲食,忌暴飲暴食,戒煙限酒,忌濃茶、咖啡、辛辣和酸性食物,避免穿緊身衣和積極減重。

2.2 抑酸藥

抑酸藥作為藥物經驗性治療的首選用藥,其標準治療方案是早餐及午餐前服用PPI類藥物,其代表藥物包括奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑。然而,由于隨機試驗較少, LPR診斷標準尚未明確,同時未考慮非酸性反流及混合反流患者[20-21], 而LPR的治療需維持2～3個月,且部分研究表明非酸性反流占LPR的30%～40%, 同時要進行LPR和其他疾病的鑒別診斷,這極大地增加了患者的負擔以及服用PPI類藥物可能帶來的副作用風險。LIU C等[22]一項含有370例患者的Meta分析表明, PPI和安慰劑治療在成年LPR患者癥狀總體改善方面的差異的匯總效應無統(tǒng)計學意義, 僅LECHIEN J R等[23]一項Meta分析(包括10項隨機對照試驗)支持PPI在治療LPR方面略優(yōu)于安慰劑,但也提示聯(lián)合PPI和飲食習慣改變可獲得較高的緩解率。因此PPI對LPR的療效并不顯著,也缺少隨機對照實驗證明PPI對LPR有顯著療效,但目前研究表明,不推薦在LPR的治療過程中僅單獨使用PPI。H2受體拮抗劑代表藥物包括雷尼替丁、奧美替丁、法莫替丁,在控制LPR癥狀方面的效果不如PPI, 但對PPI僅有部分治療應答且不能耐受的患者,推薦將其作為二線治療方案[24]。總之,關于抑酸藥對LPR的具體療效尚不明確,這可能與LPR診斷不明相關,因此關于PPI對LPR的療效有待進一步研究。

2.3 藻酸鹽

藻酸鹽是一種通過在胃內容物的頂部形成一種黏性的膠狀中性層,以產生一種機械屏障以取代餐后胃袋,從而減少或防止胃內容物及十二指腸內容物與食管或咽喉黏膜接觸的一種藥物[25]。在國外,藻酸鹽曾作為非糜爛性反流病或非典型胃食管反流癥狀及部分PPI治療無效時的替代治療藥物,但基于其特殊的機制,藻酸鹽可能對LPR中的非酸性反流和混合反流有額外療效,同時LPR癥狀緩解較好。但在單獨治療GERD方面與PPI或H2受體抑制劑相比,藻酸鹽的療效較差[26]。研究[27-28]表明,在液態(tài)藻酸鹽混懸液和其他使用高劑量PPI的研究在相同治療期后未能發(fā)現咽喉鏡檢查結果的顯著改善,但聯(lián)合服用可以減少PPI的用量,進而減少PPI長期服用的副作用。同時,藻酸鹽具有更好的藥物耐受性,在酸反流或混合反流中,餐后添加海藻酸鹽可減少氣體回流[29]。PIZZORNI N等[30]研究表明,單獨使用藻酸鹽的療效與PPI相似,這意味在抑酸治療療效較差的患者中,藻酸鹽可能替代PPI作為LPR的一線治療藥物,但對于抑酸治療效果不佳的患者是否繼續(xù)服用抑酸藥或是藻酸鹽聯(lián)合其他治療,目前尚無定論。因此,藻酸鹽在LPR的治療中可能用于癥狀緩解和減少PPI用量,而藻酸鹽對LPR所致的慢性炎癥改變是否有效還有待進一步研究。

2.4 抗反流手術治療

對于藥物治療效果不佳,出現長期咳嗽、喉痙攣、誤吸等嚴重影響生活和危及生命的癥狀,患者主訴和術前診斷明確與GERD相關的LPR,抗反流手術治療被認為可以取得較好的療效[31]。HESSLER L K等[32]研究表明,對于GERD癥狀典型或術前診斷明確的患者,腹腔鏡下胃底折疊術(Nissen術和Toupet術)可使LPR癥狀術后顯著改善,保持正常(RSI≤13分)可達1年,術后2周、8周和1年RSI評分分別為7.8分(162例)、6.1分(132例)和10.9分(24例)。同時,此手術對胃灼熱、聲音嘶啞和窒息發(fā)作的改善效果比其他近端氣道癥狀(如鼻后滴液和清喉)更為顯著。MORICE D等[33]研究發(fā)現,行不同類型的胃底折疊術(Nissen術和Toupet術)后,患者的RSI評分平均改善了6.8～16.7分,同時不同術式之間未見顯著差異。WELTZ A S等[19]一項平均隨訪時間(18.9±16.6)個月的研究表明,大部分患者在接受抗反流手術后呼吸困難(85.8%)、慢性咳嗽(80.8%)、發(fā)聲困難(66.2%)和咽喉炎(68.4%)完全緩解,且術后能否遵循少食多餐原則和避免反流因素是決定手術療效的關鍵因素。另外,磁力括約肌增強術也是一種對LPR有較好療效的方法,研究[34]表明,接受磁力括約肌增強術術后停用PPI的患者占比大于胃底折疊術。但目前并不推薦將抗反流手術作為LPR的一線治療方法,同時抗反流手術缺乏長期隨訪和不同術式之間有效的對比研究。因此,關于抗反流手術治療LPR的療效和適應證需要進一步探索和研究。

2.5 其他

臨床上部分LPR可為含膽汁成分的混合反流,酸性條件下(pH 值4～5.5)的膽汁可顯著提高咽喉鱗癌細胞中活化的NF-κB及其相關致癌通路的水平,而NF-κB的關鍵作用在癌癥(包括頭頸部惡性腫瘤)進展中的作用已被廣泛支持[35], 熊去氧膽酸可調節(jié)膽汁成分,使膽汁的主要成分變?yōu)楦哂H水性而潛在毒性較小的熊去氧膽酸,膽汁酸螯合劑與膽鹽結合減少了膽汁中帶負電荷膽鹽的成分,進而阻止膽汁酸腸肝循環(huán)再吸收并增加其糞便排泄,這兩種藥物可能會減少膽汁酸在LPR中的損傷,但目前尚缺乏臨床研究。對于合并抑郁癥的LPR患者而言,在PPI治療的基礎上加用抗抑郁藥物可以取得較好的療效[36]。N-乙酰半胱氨酸(NAC)作為一種具有代表性的黏液溶解劑,其對組織具有一定的抗氧化作用,長期與PPI類藥物聯(lián)合使用可能會獲得一些額外收益[37]。

3 總結與展望

綜上所述, LPR目前缺乏診斷標準和合理的治療流程,即便是HEMII-pH, 在診斷LPR的標準上也存在一定爭議,且不標準的使用往往影響LPR診斷的準確性; 而單獨使用RSI和RFS胃蛋白酶測試的敏感性和特異性較差。HEMII-pH聯(lián)合胃蛋白酶測試表現出良好的敏感性和特異性,同時降低了HEMII-pH探頭的放置時間,這降低了患者的經濟負擔并提高了患者對該項檢查的耐受性,有望成為未來的檢查新策略。而經驗性的PPI治療普遍療效較差,需要維持藥物時間也較長。結合現階段研究,本文列出診療流程圖,見圖1。

圖1 LPR診療流程圖

飲食和生活習慣調整應貫穿整個LPR的治療流程,而當經驗性治療效果不佳時應當考慮反流類型和rGERD。對于藥物治療療效不佳,不能耐受長期服藥和有明確抗反流手術適應證的患者可行外科手術治療。而經驗性PPI治療往往需要維持2～3個月, CHUGH R[38]研究發(fā)現, LPR患者在使用4周PPI后PPI應答者和無應答者的比例分別為60%和40%, 而這個比例在8周后變?yōu)?6%和24%, 這意味部分LPR患者的PPI藥物療效會延遲出現。因此在診療流程上,應該先行HEMII-pH, 還是經驗性PPI治療有待于進一步研究。LECHIEN J R等[39]提出一種基于HEMII-pH識別反流類型后給予適當治療的替代治療方案。對于發(fā)生于直立位、白天、仰臥位或是夜間的近端反流事件的酸性LPR患者,每日1～2次PPI可獲益。同時該研究表明,非酸性和混合LPR本質上對藥物治療療效較差,因此需要添加其他藥物,如海藻酸鹽和/或鋁碳酸鎂。海藻酸鹽和/或鋁碳酸鎂劑量和服用最佳時間可以根據結果進行調整。而基于LPR獨特的機制,上食管括約肌加壓裝置也有望用于將來的輔助治療[40]。臨床上,耳鼻喉科醫(yī)生往往因缺乏對GERD的認識而對部分LPR患者漏診,而消化和胃腸外科醫(yī)生如不注意食管外癥狀病史也會導致部分LPR患者漏診。無論是耳鼻喉科醫(yī)生或是消化和胃腸外科醫(yī)生在臨床診治上都應結合考慮兩種疾病的特點和聯(lián)系。未來關于LPR的診療可能需要結合咽喉鏡、問卷評分、內鏡、HEMII-pH、經驗性治療療效等方面綜合評估患者情況以制訂個體化治療方案。