基于傾向性評分匹配研究參麥注射液對Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者生存期的影響

吳 洋, 袁成佳, 楊 蝶, 張曉春

(1. 揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225003; 2. 江蘇省揚(yáng)州市中醫(yī)院 腫瘤科, 江蘇 揚(yáng)州, 225127)

胃癌是中國最常見的消化系統(tǒng)腫瘤,發(fā)病率和致死率排名第2位。按照全球衛(wèi)生組織的預(yù)測, 2020年中國胃癌發(fā)病案例達(dá)47.9萬例,死亡案例達(dá)37.4萬例,分別占全世界胃癌發(fā)生和致死總量的44.0%和48.6%[1]。胃癌早期癥狀不明顯,甚至無癥狀,并缺乏特異性的生物標(biāo)志物和檢測手段用于識別早期胃癌的發(fā)生,大多數(shù)胃癌患者確診時已發(fā)展至進(jìn)展期或失去手術(shù)機(jī)會[2]。

參麥注射液作為臨床上常用的抗腫瘤藥物之一,其主要成分為紅參、麥冬。多項(xiàng)研究[3-5]表明參麥注射液具有提高腫瘤患者免疫力、輔助化療增效減毒、改善患者生活質(zhì)量等作用。既往研究對參麥注射液影響胃癌患者生存期仍缺乏高級別臨床循證依據(jù),且存在單中心、小樣本的局限性。本研究收集5家大型醫(yī)院10年內(nèi)的相關(guān)胃癌病例,采用回顧性隊(duì)列研究,運(yùn)用傾向性評分匹配(PSM)來均衡組間混雜因子,以探討參麥注射液對Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者生存期的影響,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

數(shù)據(jù)來源于揚(yáng)州市中醫(yī)院、揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院、蘇北人民醫(yī)院、儀征市中醫(yī)院及江都中醫(yī)院共5家醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)。收集2012年1月1日—2022年12月1日的胃癌患者病例數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)患者基本信息(性別、年齡、吸煙史、飲酒史等)、臨床信息(組織分化、病理類型、TNM分期等)和醫(yī)囑信息等,并對數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 臨床病理診斷為胃癌者; ② TNM分期為Ⅱ、Ⅲ期者; ③ 患者年齡≥18歲者; ④ 患者的臨床信息和病歷完整。剔除標(biāo)準(zhǔn): ① 患者關(guān)鍵數(shù)據(jù)不詳; ② 并發(fā)其他惡性腫瘤者; ③ 并發(fā)嚴(yán)重的腎臟、消化道、心腦血管疾病的患者; ④ 失訪或拒絕隨訪的患者。

1.2 信息處理與PSM

共納入433例患者,分為對照組(單純西醫(yī)治療)302例和參麥組(參麥聯(lián)合西醫(yī)治療)131例,西醫(yī)治療為手術(shù)治療、化療、放療、抗血管治療。采用Logistic回歸模型對2組患者實(shí)施1∶1的PSM, 其中包含患者性別、年齡、胃癌家族史、根治性手術(shù)史、化療史、放療史、抗血管治療史、原發(fā)腫瘤位置、TNM分期情況等多個因素。

1.3 觀察指標(biāo)

將患者的總生存期(OS)作為主要觀察技術(shù)指標(biāo),即從確診胃癌到病逝或隨訪到2022年12月1日。將患者的無進(jìn)展生存期(PFS)作為次要觀察技術(shù)指標(biāo),即從確診胃癌到病情發(fā)展或隨訪到2022年12月1日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,利用卡方檢驗(yàn)和Fisher確切概率法比較組間計(jì)數(shù)資料差異,采用Kaplan-Meier法描繪生存曲線,采用Log-rank檢驗(yàn)比較組間生存率的差異,建立Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對胃癌預(yù)后進(jìn)行多因素分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 PSM前后組間基線臨床特征比較

實(shí)施PSM后, 2組患者各65例,共130例。匹配前, 2組間存在大量混雜因子,在吸煙史(P=0.007)、原發(fā)腫瘤部位(P<0.001)、切除邊緣(P<0.001)、脈管侵犯(P=0.008)、TNM分期(P=0.032)、化療史(P<0.001)、根治性手術(shù)史(P<0.001)等方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。匹配后,2組上述臨床混雜因子均衡,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

表1 2組患者匹配前后基本臨床信息比較[n(%)]

2.2 PSM前后組間生存分析

PSM前,參麥組中位OS為35.27個月,中位PFS為22.97個月,分別長于對照組的20.70個月和14.90個月,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001、P=0.023), 見圖1; PSM后,參麥組中位OS、中位PFS分別為35.27、22.63個月,均長于對照組的17.83、14.97個月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001、P=0.003), 見圖2。

圖1 PSM前參麥組與對照組OS和PFS比較

圖2 PSM后參麥組與對照組OS和PFS比較

PSM前,參麥組1、3、5年生存率分別為87.4%、49.1%、34.3%, 高于對照組的81.7%、23.9%、10.4%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.676,P<0.001); PSM后,參麥組1、3、5年生存率分別為90.7%、49.3%、34.8%, 高于對照組的67.7%、19.8%、4.9%, 差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=21.983,P<0.001)。見圖3。

A: PSM前, 2組1、3、5年生存率比較; B: PSM后, 2組1、3、5年生存率比較。圖3 參麥組與對照組PSM前后1、3、5年生存率比較

2.3 PSM后影響生存預(yù)后的多因素分析

運(yùn)用Cox回歸模型對PSM后的患者臨床特征資料與基本信息進(jìn)行胃癌預(yù)后的多因素分析,結(jié)果顯示,最終影響患者生存預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素分別為參麥組(P=0.001)、化療(P=0.019), 而影響其生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分別為侵犯脈管(P=0.046)、腺癌含印戒細(xì)胞癌(P=0.001)、Ⅲa期(P=0.012)、Ⅲb期(P=0.035)、Ⅲc期(P=0.046)。見表2。

表2 影響胃癌患者生存期的多因素Cox回歸分析

2.4 參麥聯(lián)合西醫(yī)治療情況分析

根據(jù)收集到的數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn),參麥注射液常與以下西醫(yī)治療方法聯(lián)用,例如根治性手術(shù)、化療、放療和抗血管治療。對其進(jìn)行多因素分析,相較于單獨(dú)使用參麥注射液,聯(lián)合根治性手術(shù)(HR=0.238,P=0.004)或化療(HR=0.235,P=0.005)可以顯著提高胃癌患者的生存率,見表3。

表3 參麥注射液同不同西醫(yī)治療方法聯(lián)合使用對胃癌生存期的影響

2.5 參麥聯(lián)合中醫(yī)治療情況分析

聯(lián)合中醫(yī)治療的方法包括中藥煎劑、鴉膽子注射液、香菇多糖注射液、艾迪注射液等。將這些常用的藥品引入多因素Cox回歸模型,參照為對照組,結(jié)果表明,聯(lián)合復(fù)方苦參注射液和參芪扶正注射液并未顯著改善胃癌患者的生存狀況(P>0.05), 而與中藥煎劑、鴉膽子注射液等中藥制劑的聯(lián)用則可使患者生存顯著獲益(P<0.05), 其中艾迪注射液和參麥注射液的聯(lián)合應(yīng)用使胃癌患者的生存獲益最為顯著(HR=0.002,P<0.05)。見表4。

表4 參麥注射液聯(lián)合其他中藥制劑對胃癌生存預(yù)后的影響

3 討 論

在全球范圍內(nèi),胃癌嚴(yán)重危害著人類的健康,而胃癌患者被查出時,一般已是中晚期。對于常規(guī)的西醫(yī)治療方法如外科手術(shù)、化療、放療和免疫學(xué)療法等,雖然能夠有效延長患者的生存期,但也存在費(fèi)用昂貴、毒副反應(yīng)強(qiáng)、患者生存質(zhì)量差等缺點(diǎn)。中醫(yī)立足于“辨病”與“辨證”相結(jié)合的思維特點(diǎn),有著增效、減毒、提高患者生活質(zhì)量和減少并發(fā)癥的優(yōu)勢。因此,中西醫(yī)聯(lián)合治療不僅可以有效治療中晚期胃癌,而且可以減輕患者術(shù)后正氣虧虛和化療引起癌毒內(nèi)蘊(yùn)的情況,同時提高患者生活質(zhì)量,延長患者的生存期。

根據(jù)中醫(yī)的辨證理論,胃癌屬于“胃脘痛”“噎嗝”“反胃”“積聚”等范疇,發(fā)病病位在胃,又與脾、肝、腎密切相關(guān)。情志、飲食、正虛是其主要危險(xiǎn)因素[6]?！督饏T要略》曰: “跌陽脈浮而澀,浮則為虛,虛則傷脾,脾傷則不磨,朝食暮吐,暮食朝吐,宿食不化,名曰反胃?！薄夺t(yī)宗必讀·積聚》曰: “積之成也,正氣不足,而后邪氣聚?！庇纱丝梢?邪毒滋擾致脾胃運(yùn)化失建,后天生化乏源,而脾胃升清降濁失衡,又導(dǎo)致患者痰、瘀、郁、毒相互交織搏結(jié)。因此,脾虛毒聚是其關(guān)鍵病機(jī),總屬本虛標(biāo)實(shí)的范疇。參麥注射液源自《醫(yī)學(xué)啟源》中的生脈散,由紅參、麥冬提取物混合組成,具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津的功效[7]。研究[8-9]表明,參麥注射液的主要成分含有人參皂苷、人參多糖、麥冬皂苷等,人參皂苷通過調(diào)節(jié)腫瘤抑制因子、自然殺傷(NK)細(xì)胞等來發(fā)揮抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能、減輕化療毒副反應(yīng)等作用。研究[10]表明麥冬皂苷可以通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達(dá)來抑制人胃癌MGC-803細(xì)胞的侵襲和遷移能力。

本研究通過在真實(shí)世界環(huán)境中收集多家醫(yī)院胃癌患者的醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)數(shù)據(jù),通過PSM的方法,使參麥組與對照組的混雜因素均衡可比,進(jìn)而在真實(shí)世界中研究參麥注射液對Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者生存期的影響。本研究發(fā)現(xiàn),參麥組相較于對照組可使中位OS和中位PFS分別延長17.44個月和7.66個月; 與對照組相比,參麥組的1、3、5年生存率也顯著提高; Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析發(fā)現(xiàn),病理類型為腺癌含印戒細(xì)胞癌,侵犯脈管, TNM分期為Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅲc期對胃癌患者的生存預(yù)后可產(chǎn)生負(fù)面影響,這也符合臨床上胃癌Ⅲ～Ⅳ期的患者生存預(yù)后較差的情況; 參麥組、化療這2個因素對其產(chǎn)生正面影響,進(jìn)一步證明參麥注射液可以使胃癌患者的生存明顯獲益。

由于在真實(shí)世界環(huán)境下不同患者的治療方案存在差異,本研究進(jìn)一步探討了參麥注射液聯(lián)合不同中西醫(yī)治療手段的關(guān)聯(lián)作用,發(fā)現(xiàn)參麥注射液聯(lián)合根治性手術(shù)和化療的胃癌患者生存獲益顯著,可以有效發(fā)揮增效減毒的作用。同時,中醫(yī)治療手段關(guān)聯(lián)分析表明,胃癌患者生存獲益明顯主要與聯(lián)合中藥煎劑、鴉膽子注射液、艾迪注射液、香菇多糖注射液和參芪十一味顆粒相關(guān),其中與艾迪注射液聯(lián)用獲益最為顯著。因此,對于接受根治性手術(shù)和化療的臨床胃癌患者,可以聯(lián)合應(yīng)用參麥注射液、艾迪注射液、鴉膽子注射液,從而達(dá)到增效減毒、延長生存期、提高生活質(zhì)量的功效,為臨床用藥決策提供一定的參考。