卵巢癌古方組方規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘研究

王佳華 梁建慶 許晨璐 毛玲 韓政陽 董海玉 李斐 李曉玲

摘要： 目的 ?以數(shù)據(jù)挖掘方法探析《中華醫(yī)典》中治療卵巢癌（OC）方劑的配伍規(guī)律，為中醫(yī)藥治療卵巢癌提供參考。 方法 ?按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選《中華醫(yī)典》中相關(guān)古籍方劑，對藥物進行規(guī)范化處理并建立數(shù)據(jù)庫，利用描述性統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)化分析等方法探究卵巢癌古方的配伍規(guī)律。 結(jié)果 ?中醫(yī)古籍中治療卵巢癌的方劑共有27首，111味藥，功效以活血化瘀藥、補虛藥、溫里藥、理氣藥、瀉下藥為主，四氣以溫、寒、平為主，藥味以辛、苦、甘為主，歸經(jīng)以脾、肝、心、胃、腎、肺為主。高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則得到7個藥對、4個角藥，聚類分析得6個聚類方。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)化分析得到以肉桂、當(dāng)歸、桃仁、川芎、白芍、大黃、花椒、木香、三棱、莪術(shù)、青皮、皂莢、干姜、牡丹皮、人參、細辛、甘草、茯苓18味藥組成的核心處方。 結(jié)論 ?OC以虛為本，可產(chǎn)生寒凝、血瘀、氣滯、痰凝、熱、毒等諸多變證，病位以肝脾胃為主，乃寒熱錯雜、本虛標(biāo)實之病，其治則重在補虛扶正，辨證施用活血化瘀、理氣溫中、燥濕利水、清熱、攻下、毒類藥物，組方以辛開苦降調(diào)暢氣機，氣血同治、寒溫并用、攻補兼施，配伍精妙，對臨床有一定的參考意義。

關(guān)鍵詞： ?卵巢癌；數(shù)據(jù)挖掘；古方；組方規(guī)律

中圖分類號 ：R737.31 ???文獻標(biāo)志碼 ：A ???文章編號 ：1007-2349（2023）08-0018-07

Study on Data Mining of Ancient Component Prescription Rules of Ovarian Cancer

WANG Jia-hua 1， LIANG Jian-qing ?1，2， XU Chen-lu 1， MAO Ling 3， ??HAN Zheng-yan 1， DONG Hai-yu 1， LI Fei 1， LI Xiao-ling 1

（1. Gansu University of Traditional Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China; ?2. Key Laboratory of Dunhuang Medicine and Transformation， Ministry of Education， Lanzhou 730000， China; ??3. The 940th Hospital of Joint Logistic Support Force， Lanzhou 730050， China）

【Abstract】 Objective： To study the compatibility rules of prescriptions for the treatment of ovarian cancer in the Chinese Medical Code by data mining method， and to provide reference for the treatment of ovarian cancer by traditional Chinese medicine. Methods： According to the inclusion and exclusion criteria， relevant ancient prescriptions in the Chinese Medical Code were screened， normative approach of herbs was carried out， and a database was established. Descriptive statistics， association rules， cluster analysis and complex network analysis were used to explore the compatibility of ancient prescriptions for ovarian cancer. Results： There were 27 prescriptions in ancient Chinese medicine books for the treatment of ovarian cancer and 111 kinds of herbs. The effects of these herbs were mainly medicine for activating blood to remove stasis， tonifying deficiency， warming interior， regulating qi and purging. The four properties of the herbs were mainly warm， cold and moderate and the tastes were mainly acid， bitter and mild， and the channel tropism was mainly for spleen， liver， heart， stomach， kidney and lung. The high frequency association rules of traditional Chinese medicine obtained 7 herb pairs， 4 ?herb triplets， and 6 cluster prescriptions by cluster analysis. Through complex network analysis， the core prescriptions were obtained， consisting of cinnamon， angelica， peach kernel， ligusticum， paeoniae， rhubarb， Sichuan pepper， costustoot， rhizoma sparganii， zedoary， schoepfiaceae， gleditsia， dried ginger， peony bark， ginseng， asarum， licorice and poria. Conclusion： Ovarian cancer is based on deficiency， and can produce cold coagulation， blood stasis， qi stagnation， phlegm coagulation， heat， toxicity and some other changable symptoms， mainly in the liver， spleen and stomach. The disease is a cold-heat jumble and deficiency in origin and enrichment in symptom， and its treatment is mainly in tonifying deficiency to strengthen body resistance， dialectical application of activating blood to remove stasis， regulating qi to warm interior， eliminating dampness to alleviate water retention， clearing heat， taking cathartic and anti-toxicity. The component prescriptions are acrid-opening and bitter-downbearing to regulate qi activity， treating qi and blood together， combining cold and warm， tonification and purgation in combination. The compatibility of herbs is exquisite and has certain reference significance for clinical practice.

【Key words】 Ovarian Cancer; Data Mining; Ancient Prescriptions; Component Prescription Rule

卵巢癌（Ovarian Cancer，OC）是女性生殖系統(tǒng)常見的三大惡性腫瘤之一，病死率高居首位，其發(fā)病率和死亡率均逐年上升，而我國OC發(fā)病率居全球首位 ?［1］，積極探索OC行之有效的防治方式迫在眉睫。當(dāng)前，OC的治療首選腫瘤細胞減滅術(shù)聯(lián)合鉑類藥物化療，但OC患者極易發(fā)生化療耐藥，是決定OC患者生存的主要因素，其產(chǎn)生的副作用極大影響了患者的生存質(zhì)量 ?［2］。隨著中醫(yī)藥對OC治療的不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在逆轉(zhuǎn)OC多藥耐藥、緩解化療不良反應(yīng)、增強免疫力、改善骨髓抑制等方面對OC療效顯著 ?［3-4］。傳統(tǒng)中醫(yī)雖并無OC確切記載，但現(xiàn)代醫(yī)家普遍將其歸為“癥瘕”、“積聚”、“腸覃”的范疇 ?［5］?，F(xiàn)階段對OC方劑的配伍規(guī)律研究多為醫(yī)家名醫(yī)經(jīng)驗，古方研究相對空白，基于此，本文通過對治療OC的古籍方劑進行歸納，探索其組方規(guī)律，為中醫(yī)藥治療OC提供理論參考和思路。

1 資料與方法

1.1 研究資料 以“癥瘕”“積聚”“腸覃”為關(guān)鍵詞，對《中華醫(yī)典》第5版軟件中的綜合醫(yī)書類及婦科專著類等150部古籍進行檢索，收集治療OC的相關(guān)方劑。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）由條文描述可知為婦人患病。（2）藥物組成明確。（3）“癥瘕”等為主要治療疾病且癥狀描述與OC相似。（4）不同章節(jié)或不同著作中的同一方劑只錄入一次。（5）劑型為內(nèi)服方。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）患者性別模糊。（2）方藥缺失或組方不明確的方劑。（3）臨床癥狀描述模糊或不甚相關(guān)的方劑。

1.4 數(shù)據(jù)提取 借助Microsoft Excel 2019軟件由兩名研究者獨立篩選古方并交叉核對，提取書籍、方劑名稱、癥狀、方藥等有效信息，建立信息數(shù)據(jù)庫。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 參照《中華人民共和國藥典（2020年版）》 ?［6］和《中藥學(xué)》 ?［7］進行藥物名稱規(guī)范化處理，如“官桂”、“桂心”、“肉桂”統(tǒng)一為“肉桂”，“於術(shù)”規(guī)范為“白術(shù)”。古方中如“臘月狗膽”、“童子小便”等現(xiàn)代使用頻率較低的藥物暫不予納入研究。若藥物因炮制而使性味功效發(fā)生明顯變化，且在《中華人民共和國藥典（2020年版）》 ?［6］中作為單列飲片，如“生地黃”與“熟地黃”則劃分為不同藥物加以統(tǒng)計。藥物功效分類參照《中藥學(xué)》 ?［7］進行，對書中未收錄的藥物不予分類。

1.6 數(shù)據(jù)分析 應(yīng)用Microsoft Excel 2019軟件對藥物用藥頻次、藥性、藥味、歸經(jīng)、功效進行描述性統(tǒng)計；應(yīng)用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘常用藥對和角藥；應(yīng)用IBM SPSS Statistic 26.0軟件進行聚類分析，挖掘藥物組方；應(yīng)用Gephi 0.9.6軟件對古方藥物進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，通過拓撲分析篩選核心處方。

2 結(jié)果

2.1 納入古方情況 經(jīng)篩選，本研究共納入27首古方。古方情況如下：大圣萬安散、大七氣湯、晞露丸、晞露丸、神仙聚寶丹、硇砂丸、木香硇砂丸、南岳魏夫人濟陰丹、破血下癥方、五京丸、干姜丸、鱉甲丸、穿山甲散、干漆丸、蓬莪術(shù)丸、木香通氣散、桂枝茯苓丸、烏喙丸、化積湯、神效通經(jīng)丸、歸術(shù)破癥湯、水府丹、理沖湯、皺血丸、當(dāng)歸通經(jīng)丸、桂枝桃仁湯、桂枝桃仁湯、加味二味湯。

2.2 高頻藥物頻次統(tǒng)計 27首古方有效中藥為111味，累計使用頻次301次，視使用頻次≥3次的中藥為高頻用藥，共38味（如表1），高頻藥物使用頻次占比近70%，使用較多的為肉桂、當(dāng)歸、莪術(shù)、桃仁、干姜。

2.3 藥物四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計 111味中藥的四氣統(tǒng)計分析結(jié)果如圖1，以溫（130次）、寒（67次）、平（60次）為主；五味統(tǒng)計分析結(jié)果如圖2，以辛 （175次）、苦（152次）、甘（103）次為主；歸經(jīng)統(tǒng)計分析結(jié)果如圖3，以脾經(jīng)（179次）、肝經(jīng)（179次）、心經(jīng) （103次）、胃經(jīng)（101次）、腎經(jīng)（86次）、肺經(jīng)（71次）。

2.4 藥物功效統(tǒng)計 因硇砂、蠐螬、海粉、糯米、王瓜根、王孫并無明確功效分類，故而僅對105味藥物進行功效統(tǒng)計（見表2），涉及功效20類，其中使用較多的為活血化瘀藥、補虛藥、溫里藥、理氣藥、瀉下藥。

2.5 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 應(yīng)用SPSS Modeler 18.0軟件Apriori算法對高頻中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度>20%，置信度>80%，最大前項數(shù)為2，分析藥物之間的配伍關(guān)系，挖掘潛在的藥對和角藥。在增益度>1的前提下，按置信度由高到低排序，如表3分別得到藥對7項、角藥4項。

2.6 高頻用藥聚類分析 應(yīng)用IBM SPSS Statistic 26.0軟件對高頻用藥進行聚類分析，選擇組間聯(lián)接、皮爾遜相關(guān)性聚類方法，以樹狀圖展示聚類結(jié)果（見圖4）。以截距21為界，可得到6個聚類方（如表4），C1：人參、干姜、大黃、川芎、水蛭、芒硝、花椒、茯苓、虻蟲，C2：三棱、半夏、延胡索、紅花、赤芍、青皮、陳皮、香附、莪術(shù)、熟地黃，C3：干漆、巴豆霜、硇砂、麝香，C4：木香、琥珀，C5：牛膝、當(dāng)歸、甘草、肉桂、牡丹皮、皂莢、附子、鱉甲，C6：生地黃、白芍、炙甘草、枳殼、桃仁。

2.7 核心處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化 選擇Gephi 0.9.6軟件對111味古方藥物進行網(wǎng)絡(luò)可視化分析，以節(jié)點大小代表藥物使用頻次，節(jié)點度值越大代表與之配伍的藥物越多；節(jié)點間的連線為邊代表兩藥物同時配伍 ?［8］。選用“Fruchterman Reingold”布局展示古方藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)（見圖5），通過拓撲分析挖掘配伍關(guān)系緊密的藥物群以獲得處方核心藥物，如圖6。核心處方由肉桂、當(dāng)歸、桃仁、川芎、白芍、大黃、花椒、木香、三棱、莪術(shù)、青皮、皂莢、干姜、牡丹皮、人參、細辛、甘草、茯苓等18味藥物組成。

3 討論

就現(xiàn)存文獻檢索發(fā)現(xiàn)，對OC的認識散在“癥瘕”、“積聚”、“腸覃”中。《說文解字》曰：“瘕，女病也”，《廣韻》記載：“癥，腹病也”，《諸病源候論·癥候》認為：“癥者，由寒溫失節(jié)，致腑臟之氣虛弱，……若積引歲月，人則柴瘦，腹轉(zhuǎn)大，遂至于死”，則癥瘕泛指女性下腹部腫塊進行性增大、后期出現(xiàn)如消瘦等惡病質(zhì)、晚期死亡率高?！度驑O一病證方論》指出：“因寒氣客于腸外，與胃氣相搏，正氣不榮，系瘕內(nèi)著，惡氣乃起。其生也，始如雞卵，久久乃成，狀如懷胎，按之堅，推即移，月事時下，故曰腸覃”，月事異常、腫塊位置及大小演變、早期消化系統(tǒng)癥狀與OC病情相似?！蹲C治匯補·卷之六》曰：“壯實人無積，虛人則有之，皆因脾胃虛弱，氣血俱傷，七情郁結(jié)，痰挾血液凝結(jié)而成”，指出本類疾病發(fā)病以虛為根，氣滯、血瘀、痰凝等導(dǎo)致臟腑功能失常。諸如此類，與現(xiàn)代對OC癥狀認識相近 ?［9］。

高頻中藥頻次統(tǒng)計結(jié)果顯示，OC古方用藥以肉桂、當(dāng)歸、莪術(shù)、桃仁為主，古書記載均是可以治療癥瘕類疾病的藥物，且對腫瘤的防治作用在現(xiàn)代藥理研究中得到驗證。肉桂香竄宣導(dǎo)百藥，引導(dǎo)諸藥透達病所，其辛可散、熱可行、甘可和，故能溫通經(jīng)脈、入血行血，“破痃癖癥瘕，消瘀血”。肉桂 ?［10］中所含總酚類、槲皮苷、山柰酚等成分在體內(nèi)外試驗中均被證實具有抗腫瘤效應(yīng)。當(dāng)歸可補血活血、調(diào)經(jīng)止痛，《日華子本草》載：“治一切風(fēng)，一切血，補一切勞，破惡血，養(yǎng)新血及主癥癖”。莪術(shù)為氣中血藥，可行氣破血以消積止痛，《藥品化義》云：“蓬術(shù)味辛性烈，專攻氣中之血，主破積消堅，去積聚癖塊，經(jīng)閉血瘀，撲損疼痛”。桃仁苦能開泄以祛瘀血，甘能生發(fā)以生新血，可逐舊而不傷新。同時，桃仁 ?［11］可潤腸通便，是OC血瘀兼便秘患者的首選用藥。

根據(jù)古方藥物功效分析，高頻藥物功效分類頻次排序與OC古方藥物功效分類頻次統(tǒng)計結(jié)果基本一致，與核心處方中藥物功效分布結(jié)果一致，說明OC的治則以活血化瘀、補虛、溫里、理氣、攻下等為主?；钛鏊幨褂米疃?，提示血瘀為本病重要病理因素?；钛鏊幠軌蛲ㄟ^改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)血液高凝狀態(tài)，抑制腫瘤血管生成來誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，抑制OC轉(zhuǎn)移 ?［12］。補虛藥中包含補氣藥、補血藥、補陰藥、補陽藥。《諸病源候論》載：“癥瘕病者……虛勞之人，脾胃氣弱，不能克消水谷，復(fù)為寒冷所乘，故結(jié)成此病也”，說明OC發(fā)病以正氣虛損為本，發(fā)展過程處于氣血陰陽俱損的狀態(tài)。溫里藥中大多為溫陽藥，提示OC病機以陽虛為主，表現(xiàn)為里虛寒證。溫里藥 ?［13］可誘導(dǎo)細胞凋亡和抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移?！鹅`蘭要覽》指出：“治積之法，理氣為先”，氣行則血行、氣順則津液順，氣機失常則氣滯、血瘀、痰飲生，日久成積，所以理氣為OC的重要治則之一，核心處方中青皮、木香用意也是如此?！度彘T事親》中載：“積聚陳堃于中，留結(jié)寒熱于內(nèi)……陳堃去腸胃潔，癲瘕盡而榮衛(wèi)昌，不補之中，有真補存焉”，瀉下藥可蕩滌胃腸使瘀血、痰飲、燥屎、郁熱等實邪從大便而出，給邪以出路，寓補于攻。癌毒是癌病的發(fā)病、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、惡化的關(guān)鍵因子，需以毒攻毒 ?［11-14］，OC古方中如水蛭、硇砂等有毒藥物較多，水蛭 ?［15］主要成分中的水蛭素可通過調(diào)控腫瘤基因表達、影響惡性腫瘤患者血液中的部分生長因子含量、解除血液高凝狀態(tài)等方式治療惡性腫瘤。

藥性、藥味、歸經(jīng)統(tǒng)計結(jié)果及關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示，OC古方用藥以溫、寒、平為主，辛、苦、甘為重，歸脾、肝、心、胃、腎的藥物為主，表明古方治療OC用藥注意寒溫并用、辛開苦降，以甘補之，肝、脾、胃同調(diào)、暢達氣機，提示本病常以寒熱錯雜并現(xiàn)，病位廣泛，為臟腑兼病，易發(fā)生轉(zhuǎn)移。中醫(yī)認為“溫氣不行”，陽虛則寒，導(dǎo)致“凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成”，故以溫性藥補之，而瘀血、痰飲等郁而化熱及化療熱毒，需寒藥清之，內(nèi)蘊攻補兼施之法。關(guān)聯(lián)規(guī)則中大黃-當(dāng)歸、肉桂-大黃-當(dāng)歸均為寒溫并用、攻補兼施的藥物組合。其余藥物組合大都是辛、苦配伍，辛開苦降之間有形實塊得以疏散，氣機暢達，氣血津液輸布正常，方可陰平陽秘、臟腑協(xié)調(diào)。在整理過程中發(fā)現(xiàn)，包括半夏、干漆、水蛭、附子、巴豆霜、硇砂、皂莢等高頻藥物在內(nèi)的有毒中藥共22味，提示古代醫(yī)家善用有毒藥物治療婦科癥瘕類疾病，意識到毒邪是OC致病的重要因素，治療以毒攻毒。現(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn) ?［16］，以毒攻毒方藥聯(lián)合化療藥物應(yīng)用可實現(xiàn)增效減毒；聯(lián)合手術(shù)治療可降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率，減少毒副作用，提高生存率；對癌性疼痛、血性胸水等腫瘤并發(fā)癥有明顯療效。

聚類分析中，C1方主要由補虛藥、溫里藥、活血化瘀藥組成，治以溫中補虛、活血化瘀為主，提示本病病機為陽虛血瘀；C2方主要由活血化瘀藥、理氣藥組成，提示本病為氣滯血瘀兼有寒痰、化熱等象；C3方由活血化瘀藥、瀉下藥、開竅藥組成，以攻邪為主，說明本病可出現(xiàn)寒痰血瘀互結(jié)之證；C4方木香、琥珀相合，行氣與活血散瘀相配，與莪術(shù)-青皮-三棱角藥異曲同工，氣血雙施；C5、C6方提示本病病機為虛、瘀、氣滯、熱、痰為主，藥物功效復(fù)雜，說明本病病情復(fù)雜、常多癥并見。

綜合關(guān)聯(lián)規(guī)則與核心藥物網(wǎng)絡(luò)分析，核心處方中補虛藥、溫里藥的使用較多，說明本病以虛為本，治療時需注意扶正固本，活血化瘀藥、理氣藥、化痰止咳平喘藥、解表藥、利水滲濕藥、瀉下藥、清熱藥等針對標(biāo)實之癥。核心藥物中莪術(shù)-三棱-青皮治以活血化瘀理氣，三棱善破血中之氣、莪術(shù)善破氣中之血，二者相用，氣血雙施，為破血消癥之要藥，可通過降低新生血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達，抗腫瘤血管新生、抑制腫瘤發(fā)展 ?［17］。青皮破氣消積，與三棱-莪術(shù)配伍應(yīng)用，行氣消積之力更強。肉桂-大黃-當(dāng)歸為溫下之法，大黃清熱瀉下通腑，引邪外出去實積，肉桂、當(dāng)歸引火下行、溫化寒邪，顧護正氣，補而不滯。肉 桂-莪術(shù)-當(dāng)歸，當(dāng)歸活血補血，肉桂溫通行氣，莪術(shù)破血行氣，三者氣血同調(diào)，寒瘀并除。當(dāng)歸-花椒-干姜主溫陽活血以化瘀，寓攻于補。腹腔積液是OC常見并發(fā)癥，治療應(yīng)以活血化瘀、清熱解毒、燥濕利水、溫陽健脾、調(diào)節(jié)氣血為主 ?［18］，核心處方配伍也兼顧了對并發(fā)癥的防治。

綜上，本研究運用數(shù)據(jù)挖掘方法探討古代治療OC的組方規(guī)律發(fā)現(xiàn)，古代醫(yī)家認為OC以虛為本，寒、瘀、氣滯、痰、熱、毒為重要病機，病位廣泛，以肝脾胃為主，其治則重在補虛養(yǎng)正消積，配合活血化瘀、理氣溫中、燥濕利水法，活用清熱、瀉下、毒類藥物緩消癥塊，組方辛開苦降以調(diào)暢氣機，寒溫并用以攻補兼施，配伍精妙、氣血同治，符合中醫(yī)辨證論治的治療原則，可為OC中醫(yī)藥臨床治療提供一定借鑒，同時也有利于推動對中醫(yī)古籍的挖掘。然而，為追求與OC的相似性，篩選標(biāo)準(zhǔn)較為嚴格，可納古方數(shù)量較少，有待進一步研究完善，為中醫(yī)藥治療OC提供更多切實可行的依據(jù)。值得注意的是，挖掘發(fā)現(xiàn)有毒藥物治療腫塊類疾病歷史由來已久，雖療效顯著，但由于有毒中藥安全劑量范圍窄，易出現(xiàn)毒性反應(yīng)，故現(xiàn)代醫(yī)家對其使用尚有一定局限性。但通過古方數(shù)據(jù)挖掘探索有毒中藥配伍相用或炮制方法，開展有毒中藥效-毒安全性研究，有廣大的研究前景，對OC等惡性腫瘤的新藥研發(fā)意義重大。

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（收稿日期：2022-10-18）