血清CYFRA21-1、NSE、IL-6 檢測(cè)在肺癌輔助診斷中的價(jià)值

陳敬 王艷 董青悅

肺癌是一種起源于肺部氣管、支氣管粘膜或腺體的惡性腫瘤疾病，其死亡率處于所有癌癥前列，據(jù)流行病學(xué)［1］調(diào)查報(bào)道，2020 年全球肺癌死亡病例達(dá)到了170 萬例，處于所有癌癥死亡率首位。早診早治是防控肺癌最有效的手段，但肺癌早期發(fā)病時(shí)癥狀不明顯，容易被病人忽視。當(dāng)出現(xiàn)咳嗽、咳血等癥狀時(shí)，通常已進(jìn)入中晚期，這時(shí)的治療難度較大，有些病人可能已經(jīng)開始出現(xiàn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步增加治療難度，且預(yù)后較差。準(zhǔn)確、有效地診斷肺癌，有利于肺癌患者的治療，提高病人的存活率?？扇苄约?xì)胞角蛋白19 片段（Cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）是肺泡上皮細(xì)胞凋亡后經(jīng)降解產(chǎn)生的可溶性物質(zhì)，屬于臨床上常用的腫瘤標(biāo)志物之一。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）存在于神經(jīng)相關(guān)組織中，學(xué)者馬曉平［2］的研究報(bào)道指出肺癌晚期患者中NSE 有過量表達(dá)的情況。白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的一種屬于趨化因子家族的細(xì)胞因子，可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答功能，對(duì)于肺癌的發(fā)生和發(fā)展起著一定的作用。本研究旨在通過聯(lián)合CYFRA21-1、NSE、IL-6三種血清指標(biāo)物的檢測(cè)水平，研究其對(duì)肺癌的輔助診斷價(jià)值，為臨床上診斷肺癌提供一定的理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取淮南東方醫(yī)院集團(tuán)2019 年12 月至2022年12 月收治的肺癌患者為研究對(duì)象，共92 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡分布于46～90 歲；②符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018 版）》［3］所述肺癌癥狀，且經(jīng)臨床胸部CT 及病理學(xué)檢查確診［4］為肺癌者；③參與本研究前未接受化療及免疫治療者；④精神認(rèn)知正常，病人或其家屬知曉并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并免疫缺陷疾病者；②不愿配合調(diào)查，臨床資料不完整者；③合并其他部位癌癥者。④中途退出研究者。同時(shí)選取52 例同期體檢合格者為對(duì)照組，本研究經(jīng)淮南東方醫(yī)院集團(tuán)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 資料的采集

采用問卷調(diào)查法，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的護(hù)士收集兩組對(duì)象的一般資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（Body Mass Index，BMI）、吸煙史、糖尿病史、高血壓史、既往肺部疾病史、粉塵環(huán)境工作史等項(xiàng)目。既往肺部病史包括肺炎、支原體肺炎、肺結(jié)核、肺膿腫、肺結(jié)節(jié)等疾??；粉塵環(huán)境工作史為曾在粉塵顆粒標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到國家相關(guān)規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的工作環(huán)境中工作至少3 個(gè)月以上；吸煙史為吸煙煙齡≥5 年。

1.2.2 血清指標(biāo)采集

采集所有受試者靜脈血液3 mL，通過離心轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心半徑10 mm，離心10 min 后取其上清液，得到兩組對(duì)象的血清。糖類抗原199（Carbohydrate antigen199，CA199）、糖類抗原153（Carbohydrate antigen 153，CA153）采用化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑（廈門海菲生物技術(shù)股份有限公司提供）檢測(cè)；CYFRA21-1、NSE、IL-6 采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒分別由上海北諾生物科技有限公司、Fujirebio Diagnostics AB、上海滬震實(shí)業(yè)有限公司提供）檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic 回歸分析判斷影響肺癌發(fā)生的獨(dú)立因素；采用受試者工作特征曲線（ROC）及曲線下面積（AUC）分析血清CYFRA21-1、NSE、IL-6 對(duì)肺癌臨床診斷中的輔助價(jià)值；以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組對(duì)象一般資料的比較

兩組年齡、BMI、糖尿病史、高血壓史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組性別、既往肺部疾病史、粉塵環(huán)境工作史、血清中CA199、CA153、CYFRA21-1、NSE、IL-6 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組對(duì)象一般資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups of objects［（±s），n（%）］

2.2 影響肺癌發(fā)生的獨(dú)立因素

以肺癌的發(fā)生（無=0，有=1）為因變量，以吸煙史（無=0，有=1）、既往肺部疾病史（無=0，有=1）、粉塵環(huán)境工作史（無=0，有=1）、性別（男=1，女=0）、血清CA199、CA153、CYFRA21-1、NSE、IL-6 水平為自變量，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行多因素分析。多因素Logistic回歸分析顯示，男性、有吸煙史、既往肺部疾病史、粉塵環(huán)境工作史、血清CA199、CA153、CYFRA21-1、NSE、IL-6 水平升高是肺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

表2 影響肺癌發(fā)生的多因素分析Table 2 Analysis of multiple factors affecting the occurrence of lung cancer

2.3 CYFRA21-1、NSE、IL-6 的診斷價(jià)值

ROC 曲線顯示，CYFRA21-1、NSE、IL-6 診斷肺癌的AUC 分別為0.889、0.880、0.882，三者聯(lián)合診斷肺癌的AUC 為0.945。三者及其聯(lián)合診斷AUC 均大于0.5，表明四種方法均可診斷肺癌，且三者的聯(lián)合診斷優(yōu)于其單獨(dú)診斷（P＜0.05）。見表3，圖1。

圖1 CYFRA21-1、NSE、IL-6 及三者聯(lián)合的診斷價(jià)值Figure 1 Diagnostic value of CYFRA21-1，NSE，IL-6 and their combination

表3 CYFRA21-1、NSE、IL-6 及三者聯(lián)合的診斷價(jià)值Table 3 Diagnostic value of CYFRA21-1，NSE，IL-6 and their combination

3 討論

肺癌具有極高的發(fā)病率和死亡率，早篩、早治療對(duì)于預(yù)防及治療肺癌是公認(rèn)的有效手段，有相關(guān)臨床研究［5］顯示，浸潤(rùn)性肺癌患者若能于Ⅰ期接受治療，其治療后5 年內(nèi)生存率達(dá)55%；若于Ⅳ期治療，則5 年內(nèi)生存率僅為5.3%。目前靶向治療及免疫治療技術(shù)有所提高，新型輔助治療技術(shù)也有所普及應(yīng)用，但仍沒有較為明確的研究結(jié)果證明是否能延長(zhǎng)病人總生存期［6］，治療后的副作用也危害著病人的健康，還需以預(yù)防為主。臨床上對(duì)于肺癌的診斷通常包括血清指標(biāo)檢測(cè)、肺CT等影像學(xué)檢查及活組織病理學(xué)檢查，其中的血清指標(biāo)包括癌胚抗原、CA199、CA153、CYFRA21-1、NSE 等［7］。

CA199、CA153 和CYFRA21-1 是臨床常見的三種腫瘤標(biāo)志物，三者在肺癌患者中都存在異常表達(dá)的情況。CA199 是細(xì)胞膜上的一類糖脂質(zhì)，CA153 則主要存在于在乳腺癌組織及癌細(xì)胞質(zhì)中，二者對(duì)癌癥尤其是直腸癌、胰腺癌和乳腺癌有著較高的臨床診斷價(jià)值。有學(xué)者［8］發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者血清中的CA199 存在過量表達(dá)情況，并且在非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移患者中高度表達(dá)；還有相關(guān)研究［9］表明，非小細(xì)胞肺癌患者CA153 表達(dá)異常，且對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的臨床診斷具有一定的特異性。CYFRA21-1 是細(xì)胞骨架蛋白中間纖維部分的酸性蛋白質(zhì)，廣泛分布于上皮腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)中。當(dāng)癌細(xì)胞被溶解時(shí)，CYFRA21-1 被大量釋放并進(jìn)入血液中，引起血清中CYFRA21-1 含量的異常。相關(guān)研究［10］表明，支氣管肺癌、乳腺癌患者的血清中CYFRA21-1 水平升高，可作為肺癌的診斷指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，肺癌患者血清中CA199、CA153 和CYFRA21-1 水平均高于正常人群，與扈成偉［11］等人的研究結(jié)果相似。

NSE 是一種神經(jīng)源性相關(guān)蛋白，是《肺癌臨床診療指南（2019 版）》［12］推薦的肺癌鑒別診斷指標(biāo)之一。當(dāng)機(jī)體衰弱時(shí)，NSE 會(huì)呈現(xiàn)高度表達(dá)狀態(tài)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖、調(diào)控異常，從而加快腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)過程［13］。侯青［14］等人的研究結(jié)果表明，NSE 具有作為臨床診斷肺小結(jié)節(jié)性質(zhì)輔助指標(biāo)的潛力，可作為小細(xì)胞肺癌的早期腫瘤標(biāo)志，目前血清NSE 水平已在實(shí)驗(yàn)室診治小細(xì)胞肺癌中普及。本研究結(jié)果顯示，肺癌患者血清中NSE 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與馬曉平［15］等人研究結(jié)果一致。

IL-6 是重要的促炎細(xì)胞因子，其可激活各種免疫細(xì)胞抵抗病菌的感染，然而其持續(xù)高水平表達(dá)，也會(huì)引起組織的損傷［16］。有研究報(bào)道［17］顯示，IL-6的高水平表達(dá)會(huì)加速結(jié)直腸腺癌的增長(zhǎng)，削減癌細(xì)胞的凋亡機(jī)制。本研究中，研究組血清IL-6 平均水平高于對(duì)照組，表明IL-6 與肺癌有一定的關(guān)系。筆者通過文獻(xiàn)［18］發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌患者血清IL-6 水平也呈高度表達(dá)，且與腺癌組織的種類有關(guān)，與本研究結(jié)果相似。同時(shí)，CYFRA21-1、NSE、IL-6 三者皆能作為肺癌的診斷指標(biāo)，且三者的聯(lián)合診斷效果更優(yōu)。

此外，本研究結(jié)果還顯示，男性、有吸煙史、既往肺部疾病史、粉塵環(huán)境工作史是肺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)調(diào)查報(bào)告［19-20］發(fā)現(xiàn)，吸煙及二手煙吸入都是引起肺癌的重要危險(xiǎn)因素，女性因吸煙導(dǎo)致的肺癌占比18%，但由于我國女性吸煙率僅占4%，故呈現(xiàn)出男性肺癌患者多于女性患者的現(xiàn)象；同時(shí)，該調(diào)查報(bào)告也顯示PM2.5濃度與肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，且具有滯后性。對(duì)于肺癌的預(yù)防，可以通過加大力度宣傳教育戒煙，改善居民居住空氣環(huán)境，對(duì)于在粉塵環(huán)境下工作的工人，應(yīng)提高工人意識(shí)，確保工人進(jìn)入粉塵環(huán)境時(shí)能做好防護(hù)工作，減少對(duì)肺部的損傷。這有利于保障人民的健康安全，減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。相信在綠色、環(huán)保成為全世界主流意識(shí)的今天，肺癌的發(fā)生率會(huì)有所降低。

綜上所述，肺癌的發(fā)生與性別、吸煙史、既往肺部疾病史、粉塵環(huán)境工作史、CA199、CA153、CYFRA21-1、NSE、IL-6 水平有關(guān)，CYFRA21-1、NSE、IL-6 三者聯(lián)合對(duì)于肺癌臨床輔助診斷具有一定的作用，值得推廣。