小梁切除術(shù)聯(lián)合雷珠單抗治療NVG 療效及對(duì)IL-6、VEGF、PEDF 水平的影響

王莉 賀春香 王滿華

新生血管性青光眼（Neovascular Glaucoma，NVG）是一種病因復(fù)雜、臨床表現(xiàn)嚴(yán)重的難治性、頑固性青光眼，致盲率較高［1］。NVG 主要是眼前節(jié)或者眼后節(jié)局部缺氧而導(dǎo)致虹膜新生異常血管增生，其臨床特征為角膜水腫、眼部疼痛、視野縮小及眼內(nèi)壓升高等。該病發(fā)展較快，治療不及時(shí)極易引發(fā)虹膜節(jié)段性萎縮及視神經(jīng)萎縮，是致盲的最主要原因，對(duì)患者的生活造成嚴(yán)重影響［2］。目前，臨床對(duì)于NVG 患者主要采用小梁切除等手術(shù)治療方法，手術(shù)對(duì)改善臨床癥狀有明顯的療效，但該類手術(shù)治療會(huì)對(duì)眼球帶來(lái)一定損傷，可能引發(fā)眼球萎縮、虹膜出血、眼內(nèi)壓持續(xù)性升高等不良事件。對(duì)此，臨床展開(kāi)大量研究，發(fā)現(xiàn)雷珠單抗等藥物對(duì)抑制血管生長(zhǎng)有明顯的效果，且具有一定的安全性［3］。對(duì)此，本文主要分析小梁切除術(shù)聯(lián)合雷珠單抗治療NVG 的療效及對(duì)白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、色素上皮衍生因子（Pigment Epithelium Derived Factor，PEDF）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013 年12 月至2020 年12 月安康市中醫(yī)醫(yī)院診療的NVG 患者125 例（125 眼）作為本次研究對(duì)象，根據(jù)不同治療方案分成聯(lián)合治療組（進(jìn)行小梁切除術(shù)聯(lián)合雷珠單抗治療，n=66）、對(duì)照組（進(jìn)行小梁切除術(shù)治療，n=59），其中聯(lián)合治療組男35 例、女31 例；平均年齡（62.62±5.14）歲；患眼：左38 例、右28 例；致病原因：高血壓動(dòng)脈硬化8 例、糖尿病視網(wǎng)膜病變21 例、葡萄膜炎17例、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞20 例；對(duì)照組男30 例、女29 例；平均年齡（61.37±5.52）歲；患眼：左35例、右24 例；致病原因：高血壓動(dòng)脈硬化7 例、糖尿病視網(wǎng)膜病變23 例、葡萄膜炎13 例、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞16 例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究已通過(guò)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NVG 診斷相關(guān)指標(biāo)［4］；②均為單眼發(fā)?。虎酆炇鹬橥鈺?；排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有視網(wǎng)膜凝光治療史患者；②合并其他原發(fā)性眼部疾病患者；③腫瘤繼發(fā)性NVG 患者；④有抗NVG 藥物治療歷史患者。

1.2 方法

對(duì)照組：進(jìn)行小梁切除術(shù)治療，術(shù)前行常規(guī)消毒后進(jìn)行球后阻滯麻醉處理，基底結(jié)膜瓣選擇上方穹隆以分離結(jié)膜下組織，做一面積4 mm×3 mm同時(shí)厚度為0.5 的鞏膜瓣分離至角鞏膜緣，將藥物濃度為25 mg/mL 的絲裂霉素C 棉片放置結(jié)膜瓣、鞏膜瓣下保持180 s，取出棉片后對(duì)鞏膜瓣及結(jié)膜囊進(jìn)行沖洗，沖洗劑選擇無(wú)菌生理鹽水，適當(dāng)引流房水后，切除2 mm×3 mm 的小梁組織，縫合鞏膜瓣及間斷縫合球結(jié)膜，用無(wú)菌生理鹽水沖洗后，涂抹妥布霉素地塞米松眼膏（規(guī)格：3.5 g，s.a.Alcon-Couvreur n.v.，國(guó)藥進(jìn)準(zhǔn)JX20150358）并對(duì)眼部進(jìn)行包扎。術(shù)后持續(xù)3 d 進(jìn)行0.5%的左氧氟沙星滴眼液治療。

聯(lián)合治療組：在小梁切除術(shù)前進(jìn)行雷珠單抗治療，術(shù)前3 d 均以3 次/d 的頻率給予患者左氧氟沙星滴眼液（規(guī)格：5 mL：24.4 mg，山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020106），術(shù)前沖洗患眼結(jié)膜囊，麻醉后在睫狀體平部位進(jìn)針，于玻璃體腔內(nèi)進(jìn)行一次雷珠單抗0.5 mg/0.05 mL（規(guī)格：2 mg/0.2 mL，Novartis Pharma Schweiz AG，國(guó)藥進(jìn)注JS20130052）注射，完畢后用無(wú)菌棉棒輕壓進(jìn)針口3 s，防止出血和藥物反流。并在雷珠單抗治療3～6 d 后，患者眼壓穩(wěn)定則可由同一名醫(yī)師進(jìn)行小梁切除術(shù)，方法同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 兩組視力及眼壓情況對(duì)比

記錄治療前、小梁切除3 個(gè)月后患者最佳矯正視力（Best Corrected Visual Acuity，BCVA）及眼壓情況，檢測(cè)工具為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表［5］及非接觸型眼壓計(jì)（型號(hào)：ST-1000，濟(jì)南歐萊博科學(xué)儀器有限，國(guó)械注準(zhǔn)20202160184）。最佳矯正視力正常范圍：≥0.8［5］；眼壓正常范圍：10～22 mmHg［6］。

1.3.2 兩組IL-6、VEGF、PEDF 水平對(duì)比

分別在患者治療前、小梁切除3 個(gè)月后用一次性注射器采集患者房水150 μL，并采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)其中PEDF、VEGF、IL-6 表達(dá)情況，試劑盒均由美國(guó)優(yōu)爾生科技有限公司提供，操作均按照說(shuō)明書進(jìn)行。IL-6 正常值范圍：37～46 ng/mL［7］；VEGF 正常值范圍：0～160 pg/mL［8］；PEDF 正常值范圍：≥240 pg/mL［9］。

1.3.3 兩組療效對(duì)比［10］

顯效：角膜水腫、視野縮小、眼痛等癥狀明顯改善，眼內(nèi)壓＜22 mmHg 視力基本恢復(fù)；有效：角膜水腫、視野縮小、眼痛等癥狀好轉(zhuǎn)，眼內(nèi)壓：22～32 mmHg，視力明顯改善；無(wú)效：角膜水腫、視野縮小、眼痛等癥狀無(wú)明顯變化甚至出現(xiàn)惡化，眼內(nèi)壓＞32 mmHg，視力無(wú)好轉(zhuǎn)。總有效率=（［總眼數(shù)-無(wú)效眼數(shù)）/總眼數(shù)］×100%。

1.3.4 兩組并發(fā)癥情況對(duì)比

包括眼球疼痛、前房滲血、前房出血及玻璃體積血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 27.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用（±s）的形式表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，組間比較采用卡方χ2檢驗(yàn)；均以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組視力及眼壓情況比較

治療后聯(lián)合治療組BCVA 高于對(duì)照組，其眼壓低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組視力及眼壓情況比較（±s）Table 1 Comparison of visual acuity and intraocular pressure between the two groups（±s）

表1 兩組視力及眼壓情況比較（±s）Table 1 Comparison of visual acuity and intraocular pressure between the two groups（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

2.2 兩組IL-6、VEGF、PEDF 水平比較

治療后，兩組PEDF 水平均升高，IL-6、VEGF水平均降低，其中聯(lián)合治療組IL-6、VEGF、PEDF水平變化更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組IL-6、VEGF、PEDF 水平比較（±s）Table 2 Comparison of IL-6，VEGF，and PEDF levels between the two groups（±s）

表2 兩組IL-6、VEGF、PEDF 水平比較（±s）Table 2 Comparison of IL-6，VEGF，and PEDF levels between the two groups（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組療效比較

聯(lián)合治療組治療總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組療效比較［n（%）］Table 3 Comparison of therapeutic effects between the two groups［n（%）］

2.4 兩組并發(fā)癥比較

聯(lián)合組并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組并發(fā)癥比較［n（%）］Table 4 Comparison of complications between the two groups［n（%）］

3 討論

NVG 的影響因素較多，其中包括低氧與輻射暴露等外部環(huán)境因素，高脂、高齡等生理因素及引起靜脈血管損傷的病理因素。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為NVG發(fā)生的主要病理機(jī)制為房水中的促血管生長(zhǎng)因子表達(dá)異常，目前臨床對(duì)于NVG 主要治療原則是有效降低眼內(nèi)壓并抑制眼部新生血管的形成［11］。

近些年來(lái)，臨床采用的青光眼引流閥手術(shù)、小梁切除手術(shù)等治療方案均對(duì)NVG 患者新生血管的消退及眼內(nèi)壓的降低有一定的臨床效果。本文對(duì)小梁切除展開(kāi)研究發(fā)現(xiàn)，治療后對(duì)照組BCVA明顯升高且其眼壓明顯降低，與江曉丹等學(xué)者研究一致［12］，證實(shí)了小梁切除手術(shù)對(duì)NVG 患者臨床癥狀的緩解效果。同時(shí)研究結(jié)果還表明，治療后聯(lián)合治療組BCVA 高于對(duì)照組，其眼壓低于對(duì)照組。與龔一波等［13］學(xué)者所得結(jié)果基本吻合。分析原因?yàn)椋豪字閱慰箤儆谛》肿游镔|(zhì)，經(jīng)注射進(jìn)入玻璃體腔后可有效刺激房角，緩解房水壓力，改善房角關(guān)閉及狹窄狀態(tài)，抑制眼內(nèi)壓升高。而在此基礎(chǔ)上進(jìn)行小梁切除術(shù)治療，在角膜緣有效建立房水引流的新通道，同時(shí)在鞏膜板層進(jìn)行覆蓋，限制房水引流量，進(jìn)而起到穩(wěn)定眼內(nèi)壓力的作用。

NVG 的發(fā)生與血管相關(guān)因子有密切關(guān)聯(lián)。VEGF 又被稱為血管通透因子，能有效促進(jìn)血管再生；PEDF 是一類絲氨酸蛋白酶抑制劑，主要存在于視網(wǎng)膜色素上皮，具有抗血管生成、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及抗炎作用；IL-6 是一類活化淋巴細(xì)胞分泌產(chǎn)生的多效活性細(xì)胞因子，能增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的裂解功能，在有效介導(dǎo)機(jī)體炎性反應(yīng)的發(fā)生同時(shí)對(duì)VEGF 的表達(dá)有一定調(diào)節(jié)作用。本文研究結(jié)果顯示，治療后兩組PEDF 水平均升高，IL-6、VEGF 水平均降低，其中聯(lián)合治療組IL-6、VEGF、PEDF 水平變化更顯著，與張培等［14］學(xué)者研究觀點(diǎn)相符。雷珠單抗作為單克隆抗體對(duì)VEGF 有較強(qiáng)的親和力及特異性，能靶向抑制VEGF-a 的表達(dá)，并減少血管滲漏；另一方面，雷珠單抗也能有效抑制血管活性物質(zhì)和炎性因子的生成，可通過(guò)抑制IL-6 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，阻斷其直接作用于血管，同時(shí)也削弱了IL-6 對(duì)VEGF 的誘導(dǎo)作用。進(jìn)一步研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療組治療總有效率明顯高于對(duì)照組，與馮坤等［15］學(xué)者研究吻合，間接說(shuō)明通過(guò)雷珠單抗可促進(jìn)新生血管消退并降低眼內(nèi)壓，進(jìn)一步提高小梁切除手術(shù)的效果。此外，NVG 患者虹膜新生血管剛形成，其血管細(xì)小，未形成血管網(wǎng)，未侵襲房角，而雷珠單抗阻止了早期虹膜內(nèi)新生血管進(jìn)一步發(fā)展，進(jìn)而加速了血管消退速度。針對(duì)安全性進(jìn)一步分析得：聯(lián)合治療組并發(fā)癥發(fā)生率顯著更低，提示雷珠單抗的聯(lián)合使用更有利于提高NVG 手術(shù)患者的安全性。

綜上所述，小梁切除術(shù)聯(lián)合雷珠單抗治療對(duì)NVG 有明顯的療效，更有利于改善患者IL-6、VEGF、PEDF 水平，安全性更高。