健脾理氣法調(diào)治腎癌靶向藥物不良反應(yīng)臨床體會(huì)

李斌斌，盧建新，姚羽，賴菁玲

1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029

腎癌（renal cell carcinoma）屬原發(fā)性細(xì)胞癌。臨床上，約7%～13%的腎癌患者在確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移部位為肺、骨、肝，因癌癥死亡患者中12%為腎轉(zhuǎn)移[1]。靶向藥物是治療晚期腎癌的重要方法[2]，目前國(guó)內(nèi)推薦酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）如索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿西替尼，以及m-TOR通路抑制劑（如依維莫司）[3]。但靶向藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，部分患者因無法耐受而放棄用藥，或因不耐受不良反應(yīng)致不能足量用藥等而影響治療。為此，筆者以證統(tǒng)癥，辨證以脾虛為主，立健脾理氣為基本治法，臨床可有效改善靶向藥物不良反應(yīng)，達(dá)到減毒增效的目的。茲介紹如下。

1 腎癌靶向藥物不良反應(yīng)的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

腎癌靶向藥物治療常見不良反應(yīng)包括：①手足綜合征和皮膚毒性，以TKI所致為主；②血液毒性主要表現(xiàn)為血小板減少、白細(xì)胞減少及貧血；③高血壓；④胃腸道反應(yīng)有腹瀉、惡心、嘔吐，其中腹瀉發(fā)生率最高；⑤肝功能損害表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高等；⑥乏力、疲勞；⑦甲狀腺功能減退；⑧口腔反應(yīng)主要為口腔炎、口腔潰瘍、味覺異常、黏膜過敏等；⑨出血，可能引起的突發(fā)性出血包括鼻出血、牙齦出血、腦出血等。西醫(yī)目前臨床主要采用對(duì)癥處理，若出現(xiàn)多系統(tǒng)不良反應(yīng)則聯(lián)合用藥。

腎癌靶向藥物在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖、參與細(xì)胞凋亡及自噬同時(shí)，也抑制了正常細(xì)胞生長(zhǎng)和新生血管生成。臨床上，腎癌發(fā)病多為中老年人，證屬本虛標(biāo)實(shí)。本虛乃精氣漸衰，正氣不足；標(biāo)實(shí)為藥毒峻猛，口服給藥直傷脾胃，致脾胃損傷。脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃納運(yùn)正常，飲食化生的水谷精微才能與肺吸入之清氣結(jié)合，為臟腑功能活動(dòng)提供源源不斷的動(dòng)力；脾胃為氣機(jī)運(yùn)化之樞紐，脾胃運(yùn)化正常，則氣機(jī)升降出入各司其屬。脾胃虛弱，納運(yùn)乏力，后天水谷之氣運(yùn)化乏源，氣機(jī)逆亂，則出現(xiàn)各類不良反應(yīng)，《脾胃論·脾胃虛則九竅不通論》所謂“胃之一腑病，則十二經(jīng)元?dú)饨圆蛔阋病?。飲食不化，反生痰濕，清陽不升，濁陰不降，在上頭竅無以充養(yǎng)，出現(xiàn)頭暈?zāi)垦?、血壓升高；脾虛生濕，濕滯中焦，氣機(jī)阻遏，在下出現(xiàn)腹脹、腹瀉等；脾氣虛弱不能統(tǒng)血，血不循經(jīng)，血溢脈外，于外出現(xiàn)皮下肌衄、傷口愈合不良，于內(nèi)出現(xiàn)便血、尿血、崩漏等血液毒性表現(xiàn)。脾在體為肉，氣血虧少，脾病則四肢不用，肌膚失于濡養(yǎng)，出現(xiàn)四肢無力、形體消瘦，甚則出現(xiàn)手足綜合征和皮膚毒性；脾在竅為口，脾病則食欲不振，出現(xiàn)口味異常、口淡乏味、口黏、口甜等；脾其華在唇，“脾胃既為陰火所乘，谷氣閉塞而下流，即清氣不升，九竅為之不利”（《脾胃論·脾胃虛則九竅不通論》），若脾胃氣虛，陰火內(nèi)生，則出現(xiàn)口腔炎、口唇糜爛等口腔不良反應(yīng)。

氣為血之帥，氣虛則血行無力，血不行則瘀滯，使用靶向藥物的患者普遍有氣虛血瘀之象，其舌脈象頗有特征，表現(xiàn)為舌質(zhì)淡黯、明顯齒痕，舌質(zhì)可見瘀點(diǎn)瘀斑，脈象沉細(xì)。又脾虛則運(yùn)化水液失司常夾濕氣，濕盛積而化熱之苔象往往偏于黃濁，望舌時(shí)易被黃濁苔掩蓋而忽視了舌質(zhì)本身的瘀象，故從舌側(cè)面望舌質(zhì)可較為清晰觀測(cè)到明顯的瘀點(diǎn)瘀斑。臨證應(yīng)關(guān)注舌質(zhì)的虛象和瘀象程度而酌以補(bǔ)氣活血散瘀之法，察舌苔濕濁程度而以化濕行氣之法。

2 辨證論治

腎癌晚期多以正氣虧損為主，癌瘤無法徹底祛除，此時(shí)若一味攻邪，患者可能因不能承受而加重正虛。正虛邪進(jìn)，致陰陽、氣血、臟腑功能失調(diào)，邪氣留滯，腫瘤的生長(zhǎng)進(jìn)一步消耗人體正氣，形成惡性循環(huán)。

腎癌靶向藥物治療的患者多有神疲乏力、食欲不振、腹瀉，甚至貧血、白細(xì)胞降低等脾氣虧虛表現(xiàn)，故治當(dāng)以健脾理氣為主，“以辛甘溫之劑，補(bǔ)其中而升其陽，甘寒以瀉其火則愈矣”（《脾胃論·飲食勞倦所傷始為熱中論》），扶正培本，化濕散瘀，調(diào)理脾胃功能，盡可能提高患者自身免疫力，恢復(fù)食欲，減輕不良反應(yīng)，延長(zhǎng)機(jī)體帶癌瘤生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量，方選異功散為基礎(chǔ)化裁。方中人參甘溫，調(diào)補(bǔ)元?dú)?；白術(shù)燥濕健脾，陳皮理氣健脾，兼有燥濕，使脾胃氣滯得運(yùn)，生化有源；茯苓滲濕健脾；甘草甘緩和中。諸藥合用，功在健脾、和胃、益氣。脾健貴在運(yùn)，運(yùn)脾法屬和法，異功散在四君子湯基礎(chǔ)上加陳皮一味，補(bǔ)運(yùn)兼施，使補(bǔ)脾而能流動(dòng)不滯。

若兼見脘痞腹脹、腹瀉、大便溏稀、納呆等脾虛氣滯之證，可酌加健脾化濕之品；若濕蘊(yùn)化熱，可加薏苡仁、黃連、黃芩等清化之品；兼見脘腹脹滿、噯氣酸餿、厭食惡心、舌苔垢膩等食積表現(xiàn)，可在調(diào)節(jié)飲食同時(shí)，加雞內(nèi)金、炒神曲、焦麥芽、焦山楂等消食化積之品，腹脹者可加莪術(shù)、萊菔子除脹降氣；若兼見神疲乏力、頭暈?zāi)垦?、脘腹脹滿、噯氣等氣機(jī)不利之證，當(dāng)加丁香、檳榔、木香等理氣導(dǎo)滯、開郁助運(yùn)；兼口干欲飲、唇干、手足心熱、舌紅少津、舌苔少伴裂紋或花剝苔等胃陰不足之象，可加沙參、玉竹、石斛等清補(bǔ)潤(rùn)養(yǎng)之品；兼見舌有瘀點(diǎn)瘀斑、舌下靜脈迂曲等血瘀之象，可加牡丹皮、赤芍等活血散瘀；貧血嚴(yán)重者，可加黃芪、當(dāng)歸等益氣補(bǔ)血；手足反應(yīng)嚴(yán)重者，可用大黃、黃連、黃柏、黃芩、苦參、薄荷外洗以清熱解毒，配合涂抹濕潤(rùn)燒傷膏或龍珠軟膏?？傊R床應(yīng)辨證論治，標(biāo)本兼顧，靈活用藥，以確保RCC靶向治療的可持續(xù)性。

3 典型病例

案例1：患者，男，80歲。2019年8月27日外院查CT示“左腎囊性腎癌，腹膜后見多個(gè)腫大淋巴結(jié)，較大者約1.3 cm×1.4 cm，考慮轉(zhuǎn)移瘤”，行左腎癌根治術(shù)后病理為“乳頭狀腎細(xì)胞癌”，基因檢測(cè)提示“舒尼替尼敏感”。查：白細(xì)胞8.4×109/L，血小板284×109/L，血紅蛋白135 g/L，血肌酐137 μmol/L。靶向藥治療：舒尼替尼50 mg/d的4/2給藥。2周后出現(xiàn)消化道癥狀1級(jí)，即口干、口瘡、厭食、惡心、腹瀉癥狀1級(jí)，疲勞乏力1級(jí)；4周后，出現(xiàn)口干2級(jí)，味覺異常1級(jí)，下肢浮腫，血肌酐166 μmol/L，考慮腎損傷1級(jí)，停服舒尼替尼2周。2019年10月4日來診?？滔拢焊姑浖{差，舌淡、有裂紋，脈沉細(xì)。辨證：氣陰兩虛證。治以益氣養(yǎng)陰。方用異功散化裁：陳皮10 g，太子參30 g，北沙參10 g，石斛30 g，麩炒白術(shù)10 g，茯苓10 g，莪術(shù)9 g，薏苡仁30 g，厚樸15 g，麥芽30 g，雞內(nèi)金10 g，焦山楂30 g。14劑，每日1劑，水煎，分2次服。

2019年10月18日二診：腹脹止，舌淡紅、有裂紋，苔濁，脈沉細(xì)。守方去厚樸，加山藥30 g、牡丹皮10 g、生地黃10 g、赤芍15 g、枳實(shí)24 g、烏賊骨18 g、黃連6 g、吳茱萸3 g、檳榔10 g、天花粉15 g、大腹皮10 g、生姜10 g、大棗10 g。繼服42劑。

2019年11月29日三診：味覺異常、口干、口瘡減為0級(jí)，反酸上涌減為0級(jí)。W7再次開始舒尼替尼治療，2周后（W9）出現(xiàn)口腔炎2級(jí)，4周后（W11）出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)2級(jí)，伴輕微便秘、咳稀痰、夜尿頻、腹微痛（1級(jí)）等。舌淡、有瘀象，脈沉細(xì)。復(fù)查血肌酐136 μmol/L。守方繼服。配合外洗方：金銀花15 g，甘草15 g，薄荷15 g。另以龍珠軟膏外涂。用藥4周后（W15），手足皮膚反應(yīng)減為1級(jí)，口腔炎0級(jí)。后續(xù)堅(jiān)持靶向藥物治療10個(gè)月，中藥守方繼服226劑。2020年8月25日停服靶向藥物。

2020年11月24日四診：消化道癥狀0級(jí)，手足皮膚反應(yīng)0級(jí)，稍有乏力，納可，舌淡黯、有齒痕，苔根黃膩，脈右沉、左弦細(xì)。辨證為脾虛濕熱，治以健脾清熱化濕。藥用：陳皮10 g，黨參10 g，茯苓20 g，蒼術(shù)10 g，黃柏10 g，薏苡仁30 g，石韋9 g，炒神曲15 g，藿香10 g，郁金10 g，丁香2 g，龍葵15 g，莪術(shù)9 g，白花蛇舌草30 g，半邊蓮15 g，生姜10 g，大棗10 g。繼服2個(gè)月善后。

案例2：患者，男，78歲，2020年6月9日初診。2019年6月因右肩部疼痛于外院查PET-CT示腎癌全身骨轉(zhuǎn)移，行右肩胛腫物切除重建術(shù)后病理診斷為“肩胛骨惡性腫瘤（透明細(xì)胞來源）”，2019年7月24日行腹腔根治性右腎切除術(shù)后病理示“右腎透明細(xì)胞癌”，2019年8月22日全身骨顯像復(fù)查提示“多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤”，2019年11月14日給予培唑帕尼抗腫瘤治療后出現(xiàn)高血壓2級(jí)、頭暈1級(jí)、食欲減退1級(jí)、肝損傷2級(jí)，遂停用并采取保肝處理，2019年12月9日因左股骨病理性骨折行腫瘤刮除骨折復(fù)位內(nèi)固定術(shù)而臥床至今，Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分40分。刻下：疲勞乏力3級(jí)，食欲減退1級(jí)，情緒抑郁3級(jí)，神情淡漠，對(duì)外界刺激無應(yīng)答，舌淡、有裂紋，苔黃濁，脈細(xì)數(shù)。辨證為脾氣虛，治以健脾益氣。投以異功散加味：陳皮10 g，黨參10 g，白術(shù)10 g，茯苓10 g，黃精20 g，龍葵20 g，雞內(nèi)金15 g，虎杖20 g，夏枯草15 g，玉竹15 g，薏苡仁30 g，莪術(shù)9 g。14劑，每日1劑，水煎服。同時(shí)行靶向藥物聯(lián)合免疫治療。

2020年7月16日二診：厭食2級(jí)，牙齦腫大伴牙周出血2級(jí)，情緒低落3級(jí)，體痛2級(jí)，視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分5分。舌淡、有裂紋，苔黃燥，脈沉細(xì)。守方加女貞子、墨旱蓮補(bǔ)益肝腎，延胡索、郁金等行氣止痛，加大滋陰之力，繼服42劑。

2020年9月24日三診：牙齦紅腫出血止（1級(jí)），食欲尚可（1級(jí)），對(duì)旁人呼喚有應(yīng)答，可坐輪椅活動(dòng)，KPS評(píng)分50分，但疼痛依舊（1級(jí)），舌淡黯嫩，苔黃濁，脈沉弦細(xì)。守方繼服13劑。

2020年10月6日四診：牙周病0級(jí)，情緒抑郁1級(jí)，可回答旁人問題，Karnofsky評(píng)分70分。因VAS評(píng)分7分、疼痛3級(jí)難以忍受而停靶向藥物聯(lián)合免疫治療，并予鹽酸羥考酮緩釋片50 mg。食欲恢復(fù)（0級(jí)），舌淡黯，苔黃濁，脈弦細(xì)。守方繼服善后。

4 討論

案例1患者為老年男性，主要為消化道和手足皮膚的不良反應(yīng)，靶向藥物治療前已出現(xiàn)腹脹、納差的脾虛表現(xiàn)，RCC根治術(shù)后出現(xiàn)舌淡、有裂紋，提示氣陰有損，故治以益氣養(yǎng)陰，方選異功散化裁，以太子參、北沙參代替人參，加行氣、消食、化濕之品，使補(bǔ)陰而不滋膩，補(bǔ)氣而不郁滯，針對(duì)靶向藥物的藥毒傷正后續(xù)治療奠定基礎(chǔ)。第一次服用靶向藥物，藥毒即損傷正氣，脾胃倍虛，出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，陰火內(nèi)生則口舌生瘡，脾胃不和則反酸，且舌象由淡轉(zhuǎn)紅、裂紋依舊，故增抑酸止嘔之力，合左金丸并加涼血散瘀之品；濕氣停滯下焦而見下肢浮腫、味覺變淡，故合雞鳴散化裁以行氣降濁、散寒化濕，則下焦?jié)駳獾靡赃\(yùn)化。靶向藥物治療中期脾虛進(jìn)一步加重，陰火亢盛，逐漸出現(xiàn)納差乏力、口腔炎癥、手足皮膚反應(yīng)，遂佐以消食和中、補(bǔ)中升陽、甘寒瀉火之品。舌象上，患者由脾虛之淡舌在不良反應(yīng)最明顯時(shí)轉(zhuǎn)為瘀點(diǎn)瘀斑舌，服中藥后瘀象消失，表明健脾行氣散瘀之力發(fā)揮作用。本案在用靶向藥物過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，均未使用西藥治療，僅中藥內(nèi)服外用即得以緩解。

案例2為腎癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移并治療1年后的老年男性患者，已有較多基礎(chǔ)病變，主要不良反應(yīng)為全身疼痛、精神抑郁和出血。因股骨骨折后臥病在床，久臥傷氣，導(dǎo)致情緒抑郁，七情勞倦內(nèi)傷而進(jìn)一步傷脾，脾氣虛甚，陰火內(nèi)生，故治以扶正健脾為本，脾氣健運(yùn)則陰火自消。服用中藥2個(gè)月后，患者牙齦出血、乏力納差的表現(xiàn)消失，胃氣和則精神安，情緒狀態(tài)漸佳；舌象裂紋消失，苔由黃燥變?yōu)辄S濁，提示脾陽得運(yùn)，津液輸布轉(zhuǎn)好。后期主要癥狀為疼痛，堅(jiān)持了4個(gè)月的靶向治療因疼痛難忍而停藥，但堅(jiān)持服用中藥調(diào)理，使患者的出血情況和精神狀態(tài)有所改善。

作為目前轉(zhuǎn)移性腎癌的有效治療方法，靶向治療在今后較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)仍會(huì)發(fā)揮重要作用。中醫(yī)通過扶正解毒、減毒增效能明顯緩解腎癌靶向治療的不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)用藥時(shí)間，保證足夠的藥物劑量暴露，最大化靶向藥物的臨床療效。