基于臨床-超聲影像組學(xué)列線圖模型預(yù)測孕晚期早產(chǎn)的價值

周匯恩 陳婉明 王夢蝶 羅斯佳 陳佳琳 何堃 過新民

廣州市紅十字會醫(yī)院暨南大學(xué)附屬廣州紅十字會醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科（廣州 510240）

近年來，國內(nèi)報道早產(chǎn)兒的發(fā)生率呈上升趨勢，研究報告中的早產(chǎn)率為6.1%，二胎政策的實施導(dǎo)致高齡產(chǎn)婦有所增加可能是早產(chǎn)率增加的重要因素［1］。我國2014 年早產(chǎn)指南中指出，經(jīng)陰道超聲測量宮頸管長度（cervical length，CL）是預(yù)測早產(chǎn)高危人群的金標(biāo)準(zhǔn)［2］，且因超聲具有無痛、無創(chuàng)且操作便捷、實用性高等特點，能更好地對孕婦宮頸管長度變化進行動態(tài)觀察［3-4］。妊娠期宮頸的過早重塑、軟化和擴張與宮頸組織中的細(xì)胞外基質(zhì)剛性、膠原交聯(lián)成熟度比率有關(guān)，變化難以通過傳統(tǒng)超聲進行鑒別［5］。與傳統(tǒng)的成像方法相比，影像組學(xué)能更為客觀量化傳統(tǒng)超聲無法觀察到的信息，從而為臨床診斷提供重要依據(jù)［6］。經(jīng)陰道超聲影像組學(xué)對預(yù)測早產(chǎn)風(fēng)險的研究報道較少，本研究經(jīng)特征降維篩選、使用邏輯回歸建模方法，建立結(jié)合經(jīng)陰道超聲影像組學(xué)特征和臨床危險因素的臨床-超聲影像組學(xué)模型，并探討其在早產(chǎn)中的應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017 年1 月至2022 年12 月就診于我院定期產(chǎn)檢妊娠期婦女，記錄一般資料。行經(jīng)陰道超聲檢查，測量CL，并保存宮頸清晰圖像。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在本院建檔并分娩；（2）妊娠滿28 周但不足37 周；（3）單胎且為頭位。（4）產(chǎn)檢胎兒胎盤無異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并子宮肌瘤或子宮腺肌癥；（2）宮頸機能不全；（3）孕婦子宮發(fā)育畸形或有宮頸手術(shù)史；（4）臨床資料不完整；（5）超聲圖像不清晰。

隨訪妊娠結(jié)局，孕周由末次月經(jīng)和孕早期超聲檢查聯(lián)合確定。將研究對象分為早產(chǎn)組和足月產(chǎn)組。共納入117例孕婦，其中早產(chǎn)組48例，足月產(chǎn)組69 例，年齡20 ～38 歲，平均28.9 歲。本研究經(jīng)暨南大學(xué)附屬廣州紅十字會醫(yī)院倫理審查委員會批準(zhǔn)。

1.2 圖像采集 所有入組的孕婦均進行宮頸超聲檢查，采用GE Voluson E10 和E8 超聲診斷儀進行圖像采集，經(jīng)陰道探頭頻率為5 ～9 MHz。孕婦經(jīng)陰道超聲檢查前需排凈尿液、清空膀胱，患者保持膀胱截石位置。使用陰超探頭，對宮頸進行全面細(xì)致的掃查，在不施加壓力的情況下獲得宮頸矢狀面，以識別宮頸內(nèi)外口。在測量過程中，應(yīng)特別注意避免子宮峽部收縮導(dǎo)致的測量誤差。

1.3 方法

1.3.1 特征提取 運用3D-slicer 軟件，手動繪制宮頸邊界，勾畫感興趣區(qū)域（ROI），如圖1 所示。對勾畫好的ROI 進行特征提取，提取的特征類型包括第一階特征，形狀特征和紋理特征，本研究共提取出851 個超聲組學(xué)特征，保存于Excel 表格中。

圖1 經(jīng)陰道超聲宮頸圖像及宮頸ROI 示意圖Fig.1 Schematic diagram of transvaginal ultrasound cervical images and cervical ROI

1.3.2 特征篩選 對117 例病例以8∶2 的比例劃分為訓(xùn)練集和驗證集，將訓(xùn)練集及驗證集提取好的特征進行Z標(biāo)準(zhǔn)化（Z-score），訓(xùn)練集用于模型擬合，驗證集用于驗證模型的泛化能力。通過U檢驗分析及最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage andselectionoperator，LASSO）算法對特征進行篩選。經(jīng)U 檢驗及LASSO 降維最終選取14 個系數(shù)非零的穩(wěn)定特征。

1.3.3 構(gòu)建模型 將所選特征通過邏輯回歸分別構(gòu)建超聲組學(xué)模型，聯(lián)合臨床特征及影像組學(xué)特征建立聯(lián)合模型，并繪制列線圖使結(jié)果可視化。

1.3.4 模型評估 用受試者工作特征曲線（ROC）分析曲線下面積（AUC）來量化每個模型的性能，評價指標(biāo)分別為AUC、敏感性、特異性，為了評估模型的臨床實用性，使用決策曲線（DCA）來檢驗?zāi)Ｐ偷呐R床應(yīng)用價值，使用校準(zhǔn)曲線評價模型在訓(xùn)練集和驗證集中的擬合程度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS23.0 進行統(tǒng)計學(xué)分析，R 語言（4.3.0）用于構(gòu)建和評估預(yù)測模型。若是連續(xù)變量，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表達(dá)，組間比較用t檢驗。若非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表達(dá)，組間比較用秩和檢驗。計數(shù)資料以例（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。使用邏輯回歸構(gòu)建組學(xué)及聯(lián)合模型來分析對早產(chǎn)的預(yù)測價值。以P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 孕婦年齡與CL 兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 妊娠期婦女基本臨床信息Tab.1 Basic clinical information for women during pregnancy

2.2 超聲影像組學(xué)特征提取及篩選 本研究共提取出851 個超聲影像組學(xué)特征，使用U檢驗對特征進行初步篩選，然后使用LASSO 降維最終選取14 個系數(shù)非零的穩(wěn)定特征，如圖2、3 所示。超聲組學(xué)評分為納入特征的定量表達(dá)值與其系數(shù)的線性相乘，見表2。

表2 構(gòu)建超聲組學(xué)模型的影像組學(xué)特征Tab.2 Building an ultrasound radiomics model of the radiomics features

圖2 LASSO 擬合的交叉驗證的MSE 值Fig.2 Cross-validated MSE values for the LASSO fit

圖3 特征系數(shù)和λ 的函數(shù)關(guān)系Fig.3 The relationship between the characteristic coefficients and λ

2.3 建立模型

2.3.1 影像組學(xué)模型 基于14 個宮頸超聲影像組學(xué)特征建立預(yù)測早產(chǎn)的影像組學(xué)模型，訓(xùn)練集的ROC 曲線如圖4 所示，AUC、敏感度、特異度分別為0.841［95%CI（0.761，0.921）］、66.7%、86.8%、驗證集的ROC 曲線如圖5 所示，AUC、敏感度、特異度分別為0.824［95%CI（0.616，1.00）］、83.3%、76.5%。

圖4 訓(xùn)練集超聲影像組學(xué)模型ROC 曲線Fig.4 ROC curve of ultrasound radiomics model for training set

圖5 驗證集超聲影像組學(xué)特征ROC 曲線Fig.5 ROC curve of ultrasound radiomics model for validation set

2.3.2 聯(lián)合模型 基于2 個臨床特征（年齡、CL）和14 個宮頸超聲影像組學(xué)特征建立預(yù)測早產(chǎn)的聯(lián)合模型，訓(xùn)練組的ROC 曲線如圖6 所示AUC、敏感度、特異度分別為0.908［95%CI（0.850，0.966）］、90.5%、76.9%；驗證集的ROC 曲線如圖7 所示，AUC、敏感度、特異度分別為0.892［95%CI（0.693，0.100）］、83.3%、100%。

圖6 訓(xùn)練集聯(lián)合模型ROC 曲線Fig.6 ROC curve of combined model for training set

圖7 驗證集聯(lián)合模型ROC 曲線Fig.7 ROC curve of combined model for validation set

2.4 列線圖的構(gòu)建 將臨床及超聲特征的獨立預(yù)測因子與納入影像組學(xué)模型建立列線圖，如圖8所示。

圖8 預(yù)測早產(chǎn)聯(lián)合模型列線圖Fig.8 Nomogram of predicting preterm birth combined model

2.5 決策曲線評估 為了檢驗?zāi)Ｐ偷呐R床實用性，本文使用DCA 曲線對模型進行評估，訓(xùn)練集和驗證集的DCA 曲線分別如圖9、10 所示。發(fā)現(xiàn)在0.2 ～0.8 閾值內(nèi)聯(lián)合模型的臨床實用性優(yōu)于超聲影像組學(xué)模型。和由ROC 曲線推出的結(jié)論一致。

圖9 訓(xùn)練集DCA 曲線對比Fig.9 Comparison of DCA curves of training sets

圖10 驗證集DCA 曲線對比Fig.10 Comparison of DCA curves of validation sets

2.6 校準(zhǔn)曲線評估 為了展示預(yù)測值和實際值的差距，本文使用校準(zhǔn)曲線來作為該邏輯回歸模型的重要評估部分如圖11-14 所示。由圖11、12 與圖13、14 的對比得知，聯(lián)合模型不管是在訓(xùn)練集還是在驗證集中準(zhǔn)確度都優(yōu)于超聲影像組學(xué)模型。

圖11 訓(xùn)練集超聲影像組學(xué)校準(zhǔn)曲線Fig.11 Calibration Curve of ultrasound radiomics model for training set

圖12 驗證集超聲影像組學(xué)校準(zhǔn)曲線Fig.12 Calibration Curve of ultrasound radiomics model for validation set

圖13 訓(xùn)練集聯(lián)合模型校準(zhǔn)曲線Fig.13 Calibration Curve of combined model for training set

圖14 驗證集聯(lián)合模型校準(zhǔn)曲線Fig.14 Calibration Curve of combined model for validation set

3 討論

經(jīng)陰道超聲評估宮頸管等對早產(chǎn)風(fēng)險的預(yù)測有著重要意義［7-9］。但是，目前國內(nèi)外基于超聲影像組學(xué)特征建立預(yù)測模型來評估早產(chǎn)風(fēng)險的研究較少。本研究通過邏輯回歸分析經(jīng)陰道超聲影像組學(xué)特征，建立預(yù)測早產(chǎn)的模型，本文發(fā)現(xiàn)模型具有較佳的診斷效能，本研究還聯(lián)合了年齡及CL 這兩個影響早產(chǎn)的傳統(tǒng)危險因素建立聯(lián)合模型，表明聯(lián)合模型可提高其診斷價值。

早產(chǎn)嚴(yán)重影響母嬰健康安全，因此，有必要早篩查、早發(fā)現(xiàn)，及時實施醫(yī)學(xué)干預(yù)，降低早產(chǎn)風(fēng)險，優(yōu)化母嬰結(jié)局［2］。超聲是妊娠期應(yīng)用最廣泛的影像學(xué)檢查方法，但存在檢查效率較低、經(jīng)驗依賴性強等缺點［10］。超聲影像組學(xué)基于超聲圖像，將肉眼無法分辨的圖像信息量化為數(shù)據(jù)［11］。人工智能技術(shù)逐漸被用于產(chǎn)科超聲檢查的各個方面［12］，主要包括胎兒結(jié)構(gòu)切面的智能識別、產(chǎn)科超聲參數(shù)的自動測量以及生長發(fā)育情況智能輔助評估等［13］。既往已有研究探索超聲影像組學(xué)對預(yù)測早產(chǎn)風(fēng)險的意義。一項前瞻性研究通過對孕中期宮頸超聲組織紋理進行定量分析，認(rèn)為自發(fā)性早產(chǎn)與孕中期宮頸紋理特征有關(guān)，宮頸超聲紋理定量分析能識別自發(fā)性早產(chǎn)的風(fēng)險［14］。另外一項多中心研究研究顯示，與單純超聲測量CL 方法相比，在20 ～22 周時對超聲宮頸紋理進行定量分析可提高早產(chǎn)的檢出率，兩者聯(lián)合可以顯著提高預(yù)測性能［15］。本研究提取孕晚期宮頸經(jīng)陰道超聲的超聲影像組學(xué)特征，并通過降維篩選去除冗余特征，以防止數(shù)據(jù)過擬合、提高模型穩(wěn)定性，最終篩選出14 個最優(yōu)特征。其中，絕大多數(shù)屬于紋理特征，表明紋理特征具有良好的分類作用。訓(xùn)練集及驗證集中，基于14 個影像組學(xué)特征建立的超聲影像組學(xué)模型預(yù)測早產(chǎn)的訓(xùn)練集及驗證集的AUC分別為0.841［95%CI（0.761，0.921）］、0.824［95%CI（0.616，1.00）］，表明超聲影像組學(xué)特征鑒別診斷效能較佳。既往研究認(rèn)為，高齡、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、宮頸管縮短是早產(chǎn)的危險因素［7，16］。本研究統(tǒng)計結(jié)果顯示，妊娠期糖尿病與妊娠期高血壓疾病差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能由于樣本量少，造成數(shù)據(jù)偏倚所致。年齡與CL 有統(tǒng)計學(xué)意義，因此本研究聯(lián)合年齡與CL 2 個臨床特征和14 個超聲影像組學(xué)特征建立的聯(lián)合模型鑒別診斷的AUC 分別為0.908［95%CI（0.850，0.966）］及0.892［95%CI（0.693，0.100）］，其效能優(yōu)于超聲影像組學(xué)模型，表明超聲影像組學(xué)特征進一步聯(lián)合臨床特征可提高其診斷價值。本研究還使用簡潔明了的列線圖形式對模型進行了呈現(xiàn)。校準(zhǔn)曲線貼合良好，表明該模型校準(zhǔn)度良好。臨床決策曲線圖顯示該模型的潛在臨床獲益可觀。

本研究尚存在一定的局限性，首先，由于單中心樣本量有限，數(shù)值波動性較大，今后的研究中需要采用更大樣本和進行多中心研究；其次，本研究僅針對灰階圖像進行分析，在未來的研究中，可納入宮頸角測量、彈性成像等技術(shù)進行多模態(tài)研究，構(gòu)建更穩(wěn)健的模型。早產(chǎn)的影響因素極其復(fù)雜，不能通過單一的檢查就能準(zhǔn)確預(yù)測，未來需要建立預(yù)測模型，結(jié)合孕婦的病史、生產(chǎn)史以及一系列生物、物理和生化標(biāo)記物等進行動態(tài)觀察［17-20］，實現(xiàn)精準(zhǔn)的個體化早產(chǎn)預(yù)測。本研究對超聲檢測孕晚期宮頸長度預(yù)測早產(chǎn)只是初步探討，其實際應(yīng)用于臨床仍處于早期發(fā)展階段，仍需要多中心大樣本量的研究加以證實。

綜上所述，使用經(jīng)陰道超聲影像組學(xué)特征建立的預(yù)測模型效能較佳，可協(xié)助評估孕婦早產(chǎn)風(fēng)險，聯(lián)合臨床特征可進一步提高其診斷效能?；诔晥D像特征及臨床特征構(gòu)建的影像組學(xué)模型能預(yù)測早產(chǎn)發(fā)生的風(fēng)險，可為臨床診治提供參考依據(jù)。因此，超聲影像組學(xué)在早產(chǎn)預(yù)測中具有較好的應(yīng)用價值和前景。

【Author contributions】ZHOU Huien and CHEN Wanming performed the experiments and wrote the article.WANG Mengdie and LUO Sijia performed the experiments.CHEN Jialin and HE Kun revised the article.GUO Xinmin designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.