脂肪因子與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的研究進(jìn)展

張麗倩, 毛淑芳

(1.河北省唐山市婦幼保健院婦科, 河北 唐山 063000 2.承德醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室, 河北 承德 067000)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer,EC)是最常見的女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一,與肥胖、糖尿病及代謝綜合征密切相關(guān),目前發(fā)病率及死亡率均呈逐年上升趨勢[1]。肥胖是糖尿病及心血管疾病發(fā)生的危險因素,通常與代謝缺陷有關(guān),而代謝缺陷導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展[2]。肥胖是EC發(fā)生的獨(dú)立危險因素,肥胖女性的EC發(fā)病率是正常體重女性的三倍多[3]。脂肪組織作為機(jī)體的儲能器官,能合成分泌多種脂肪因子(脂聯(lián)素、瘦素、腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白等)參與機(jī)體的代謝調(diào)控,且可能參與子宮內(nèi)膜的癌變[4]。現(xiàn)對脂肪因子與EC關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 脂聯(lián)素

1.1結(jié)構(gòu)與功能:脂聯(lián)素(Adiponectin,APN)是Scherer等[5]于1995年發(fā)現(xiàn)在白色脂肪組織中的肽類激素,由244個氨基酸組成,分為NH2末端信號區(qū)、可變區(qū)、膠原結(jié)構(gòu)域和COOH末端球狀結(jié)構(gòu)域。APN有三種亞型:低分子量的同源三聚體(約90 kDa)、六聚體(約180 kDa)和高分子量低聚物(超400 kDa),每種亞型都能激活相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,調(diào)節(jié)生物功能。APN有兩個主要受體(AdipoR1和AdipoR2)和一個類似鈣粘蛋白家族(T-鈣粘蛋白)的非經(jīng)典受體,兩種主要受體為具有七個跨膜結(jié)構(gòu)域的表面膜蛋白,在肝臟、肌肉和脂肪組織中廣泛表達(dá),APN與受體結(jié)合,控制全身能量調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、胰島素敏感性和脂解過程。

APN通過刺激甘油三酯代謝相關(guān)酶的合成和活性,強(qiáng)化外周組織中脂質(zhì)氧化過程,參與機(jī)體的能量代謝。此外,APN抑制肝臟中甘油三酯合成和糖異生,具有顯著的降糖、降脂作用,已成為胰島素敏感性和胰島素抵抗的生物標(biāo)志物[6]。肥胖與白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、腫瘤壞死因子-α和C反應(yīng)蛋白等促炎標(biāo)志物的增加有關(guān)。APN已被證明具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用,可能會降低肥胖誘導(dǎo)炎癥狀態(tài)相關(guān)的癌癥進(jìn)展[7]。考慮到胰島素抵抗及慢性炎癥能夠?qū)е露喾N腫瘤的發(fā)生發(fā)展,而機(jī)體糖、脂代謝異常導(dǎo)致的糖尿病、肥胖和高血壓均為EC的高危因素[8],推測APN可能參與EC的發(fā)生發(fā)展過程。

1.2APN與EC的關(guān)系:Ashizawa等研究顯示[9],EC患者血清瘦素/APN顯著升高,APN顯著降低,而不考慮體重指數(shù)(body mass index,BMI)和其他與肥胖相關(guān)的風(fēng)險因素,提示高水平APN是EC的積極預(yù)后因素。Wang等研究顯示[10],EC組血清APN水平顯著低于對照組(2.09±1.24μg/mL vs 7.59±2.29μg/mL;P<0.001),多因素logistic回歸顯示,血清APN水平降低(優(yōu)勢比0.998,95%可信區(qū)間0.996-0.999;P=0.045)是EC的獨(dú)立危險因素,提示APN參與了EC的發(fā)生發(fā)展過程。一項薈萃分析顯示[11],APN每增加1μg/mL,SRR表明EC風(fēng)險降低3%(95%可信區(qū)間:2%～4%);APN每增加5μg/mL,SRR降低14%(95%可信區(qū)間:9%～19%),提示低水平循環(huán)APN是EC的危險因素。血清中APN<8mg/L與腫瘤更大的侵襲性、更頻繁的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較差的組織分化相關(guān),進(jìn)一步說明高水平APN能降低EC的發(fā)生風(fēng)險。APN能下調(diào)瘦素誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3(signal transducers and activators of transcription,STAT3)磷酸化,從而減少腫瘤細(xì)胞的生長,調(diào)節(jié)癌癥發(fā)展的過程并改善預(yù)后。

目前大多數(shù)研究表明APN與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展呈負(fù)相關(guān),但也有研究呈現(xiàn)不同的觀點。Dimou等[12]采用孟德爾隨機(jī)化研究方法未發(fā)現(xiàn)APN與EC的風(fēng)險相關(guān)。Katira等[13]研究顯示,低水平APN可能與脂肪過多和性類固醇激素相關(guān)的癌癥有關(guān),而高水平APN提示炎癥和惡性程度較高。APN受體的樹突狀細(xì)胞信號增加可減弱轉(zhuǎn)移性疾病患者的腫瘤特異性免疫反應(yīng),從而對癌癥的進(jìn)展產(chǎn)生不利影響。需要強(qiáng)調(diào)的是,APN作為腫瘤抑制劑對EC的影響需要考慮疾病的階段性。因此,需要進(jìn)一步研究APN參與EC發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制。

1.3APN參與EC發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)機(jī)制:磷酸肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)通路能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞周期,在細(xì)胞的增殖、休眠及癌變過程中起到重要作用,其在腫瘤細(xì)胞中通常處于激活狀態(tài),從而使腫瘤細(xì)胞處于無限增殖狀態(tài)。研究顯示,93%的EC患者存在PI3K調(diào)節(jié)通路異常,APN能抑制PI3K-蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路,減少由胰島素和其他生長因子誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞生長,且對胰島素受體后信號傳導(dǎo)有顯著影響,推測APN可能成為腫瘤細(xì)胞抑制因子[14]。一磷酸腺苷活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)負(fù)責(zé)細(xì)胞適應(yīng)炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài),能關(guān)閉合成代謝和增殖途徑,同時增加三磷酸腺苷的產(chǎn)生,是能量平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。AMPK能夠誘導(dǎo)參與細(xì)胞周期停滯和凋亡的重要分子p53和p21的表達(dá),進(jìn)而抑制癌癥的進(jìn)展。肝激酶B1(The Liver Kinase B1,LKB1)在抑制腫瘤細(xì)胞粘附、遷移和侵襲方面發(fā)揮著重要作用。APN能夠增加EC中一磷酸腺苷水平并通過鈣依賴性激酶和LKB1刺激AMPK的生成,從而抑制腫瘤細(xì)胞生長;APN的抗增殖作用與APN受體的存在和功能以及LKB1抑制基因的表達(dá)有關(guān)[15]。第10號染色體同源丟失性磷酸酶基因和張力蛋白基因(gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten,PTEN)是一種參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑癌基因,能拮抗PI3K-Akt-mTOR通路活性,抑制腫瘤細(xì)胞增殖。研究顯示,55%的子宮內(nèi)膜增生及80%的EC患者存在PTEN基因突變[16],且常見于TCGA分子分型中的POLE突變,LKB1介導(dǎo)的APN信號傳導(dǎo)可能與PTEN相互作用,抑制PI3K-Akt-mTOR通路活性,進(jìn)而參與EC的發(fā)生發(fā)展過程。Yan等[15]研究顯示,PTEN突變后APN活性的降低能激活絲裂原激活蛋白激酶進(jìn)而促進(jìn)EC的進(jìn)展。

新生血管為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)和氧氣,為癌癥發(fā)展的主要機(jī)制之一,抑制血管生成可以抑制腫瘤生長。目前關(guān)于APN對腫瘤血管抑制作用的研究尚不統(tǒng)一,多項研究表明,APN在體外和體內(nèi)均具有抗血管生成作用[17],相反,Hebbard等研究顯示APN具有促血管生成作用,在小鼠乳腺腫瘤模型中促進(jìn)癌癥的發(fā)展[18]。因此需要進(jìn)一步研究確定APN在腫瘤血管生成中的作用。

2 瘦 素

2.1結(jié)構(gòu)與功能:瘦素(Leptin)是Zhang等[19]于1994年發(fā)現(xiàn)主要由白色脂肪組織產(chǎn)生的LEP基因編碼的蛋白產(chǎn)物,是由167個氨基酸組成的多肽激素,能直接作用于神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)食物攝入,并通過其外周作用抑制胰高血糖素樣肽-1刺激的胰腺β細(xì)胞分泌胰島素。此外,瘦素能刺激脂肪細(xì)胞脂解、葡萄糖利用和碳水化合物運(yùn)輸,參與產(chǎn)熱、造血和成骨,具有促血管生成作用,在骨骼肌、胎盤、卵巢、胃和骨髓中廣泛表達(dá)。當(dāng)能量水平較高時,下丘腦刺激脂肪細(xì)胞產(chǎn)生并分泌瘦素,通過內(nèi)分泌信號傳導(dǎo)到大腦,瘦素結(jié)合受體的胞外結(jié)構(gòu)域,激活Janus激酶(Janus kinase,JAK),隨后下丘腦細(xì)胞中的酪氨酸殘基磷酸化,最終調(diào)節(jié)負(fù)反饋,建立飽腹感,維持能量平衡。因肥胖患者瘦素水平長期呈升高狀態(tài),飽腹感機(jī)制出現(xiàn)故障,機(jī)體不再對內(nèi)源性瘦素信號作出反應(yīng),稱為瘦素抵抗[20]。

瘦素能夠促進(jìn)炎癥進(jìn)展進(jìn)而影響免疫系統(tǒng)的功能,并通過增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的趨化性來增加其活性。瘦素通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞的募集,損害脂肪細(xì)胞的功能,最終導(dǎo)致慢性炎癥[20]。因高水平瘦素與慢性炎癥、BMI的增加和胰島素抵抗有關(guān),提示瘦素為肥胖的標(biāo)志物,可能參與EC的發(fā)生發(fā)展過程。

2.2瘦素與EC的關(guān)系:目前研究顯示,EC患者血清瘦素水平明顯升高[21]。EC患者瘦素及其受體在mRNA和蛋白質(zhì)水平上均過度表達(dá),瘦素與BMI呈正相關(guān),高水平瘦素可誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖,可能成為肥胖與EC進(jìn)展的關(guān)鍵聯(lián)系。一項薈萃分析顯示[21],高水平瘦素與EC風(fēng)險增加相關(guān)(RR=2.55,95%CI 1.91～3.41,P<0.001),在調(diào)整混雜因素后,這種關(guān)聯(lián)性仍然存在,瘦素水平每增加5ng/mL,RR為1.10(95%CI,1.03～1.18,P=0.005),提示高水平瘦素是EC的獨(dú)立危險因素。Shetty等[22]通過動物模型研究證實,瘦素和雌二醇通過激活小鼠子宮組織中的STAT/JAK通路,協(xié)同誘導(dǎo)瘦素受體的反式激活,兩者的協(xié)同作用可能促進(jìn)EC的發(fā)生。Daley-Brown等[23]研究顯示,瘦素促進(jìn)EC細(xì)胞的增殖,降低瘦素水平或抑制依賴于瘦素的信號級聯(lián)可能會限制EC的進(jìn)展并改善預(yù)后。因此,需要進(jìn)一步研究瘦素參與EC發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制。

2.3瘦素參與EC發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)機(jī)制:缺氧誘導(dǎo)因子1(Hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)是腫瘤組織缺氧的標(biāo)志物,可調(diào)節(jié)缺氧反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄,該因子在EC中的過度表達(dá)能刺激血管生成,與不良預(yù)后相關(guān),而HIF-1過度表達(dá)與瘦素基因及其受體轉(zhuǎn)錄增加有關(guān)。STAT蛋白與腫瘤細(xì)胞的炎癥、增殖、存活、轉(zhuǎn)移、血管生成和化療耐藥性相關(guān),活化的STAT3能過度表達(dá)抗凋亡基因,使細(xì)胞持續(xù)生長并具有化療抵抗力,通常與不良臨床預(yù)后相關(guān)[24]。瘦素通過激活JAK/STAT3信號通路刺激EC細(xì)胞增殖,從而增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲性、促進(jìn)血管生成和避免免疫系統(tǒng)的控制來增加其在腫瘤發(fā)生過程中的活性,提示高水平瘦素與子宮肌層浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),最終導(dǎo)致預(yù)后不良。因此,抑制瘦素激活的JAK/STAT3信號通路可能限制腫瘤的轉(zhuǎn)移。

Notch細(xì)胞信息通路在細(xì)胞發(fā)育的不同階段影響細(xì)胞的分化、增殖和凋亡。瘦素、Notch信號通路和IL-1之間的信號串?dāng)_(NILCO)是瘦素與促血管生成、炎癥和促有絲分裂因子之間的復(fù)雜相互作用,可能與侵襲性更強(qiáng)、預(yù)后較差的Ⅱ型EC有關(guān)[25]。瘦素和NILCO共同促進(jìn)有絲分裂、炎癥和血管生成,介導(dǎo)癌癥干細(xì)胞的激活,從而影響癌癥的進(jìn)展和耐藥性的發(fā)生。在肥胖患者中高水平瘦素可能會加劇NILCO對癌癥進(jìn)展的影響,并可能改變腫瘤微環(huán)境,推測抑制瘦素和NILCO信號可能減少或消除肥胖對癌癥的不良影響。

3 補(bǔ)體C1q-腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白

3.1結(jié)構(gòu)與功能:補(bǔ)體C1q-腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(complement-C1q/tumor Necrosisfactor related protein,CTRP)是Wong等于2004年發(fā)現(xiàn)的脂肪因子超家族,目前共有15個家族成員,分別為CTRP1～15。除CTRP4外,所有CTRP均由信號肽、可變結(jié)構(gòu)域、膠原樣結(jié)構(gòu)域和球狀結(jié)構(gòu)域組成,球狀結(jié)構(gòu)域是CTRP發(fā)揮生物學(xué)功能的主要結(jié)構(gòu)域[26]。

CTRP家族成員參與糖脂代謝、炎癥、軟骨形成和發(fā)育等多種生理、病理過程。一些CTRP家族成員也被視為可以調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生及腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的分子媒介。CTRP6在人類子宮、胎盤、皮膚、肺和脂肪中廣泛表達(dá),通過與多種微生物和內(nèi)源性配體結(jié)合而發(fā)揮代謝、免疫調(diào)節(jié)作用,與肥胖、脂肪組織炎癥及胰島素抵抗關(guān)系密切[27]。

Liao等研究顯示[28],肥胖個體血清CTRP6較健康個體顯著升高(506.1±134.9 vs 363.3±80.5 ng/mL,P<0.01),相關(guān)分析顯示,CTRP6與年齡、BMI、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、空腹胰島素呈正相關(guān),與APN、高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān),提示CTRP6與糖脂代謝紊亂關(guān)系密切。Lei等研究顯示[29],肥胖和糖尿病的人類和小鼠模型中,脂肪組織中CTRP6表達(dá)顯著上調(diào),CTRP6以自分泌方式刺激和增強(qiáng)脂肪組織中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,并以旁分泌方式作用于脂肪細(xì)胞以拮抗胰島素信號,從而促進(jìn)并加劇脂肪區(qū)內(nèi)的慢性低度炎癥狀態(tài),抑制脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性,進(jìn)而將肥胖與脂肪組織炎癥和胰島素抵抗聯(lián)系起來,推測其可能參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。

3.2CTRP6參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)機(jī)制:CTRP6能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中IL-10的表達(dá),其球狀結(jié)構(gòu)域也劑量依賴性地增加IL-10mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平,并通過ERK1/2激活誘導(dǎo)IL-10的表達(dá)。考慮到IL-10是一種有效的抗炎細(xì)胞因子,可調(diào)節(jié)炎癥信號通路,推測CTRP6對IL家族細(xì)胞因子的分泌有調(diào)節(jié)作用,可能作為炎癥性疾病藥物的新靶點。IL-8可激活PI3K/Akt及其他信號通路,促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達(dá)和分泌,同時增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶2和9的活性和表達(dá),從而促進(jìn)細(xì)胞黏附和侵襲活性;卵巢癌患者血清中CTRP6水平降低,通過抑制IL-8和VEGF的表達(dá)抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移,證實其抗腫瘤作用。考慮到CTRP6在子宮體廣泛分布,并與糖尿病、肥胖、胰島素抵抗關(guān)系密切,而三者均為EC的獨(dú)立危險因素,進(jìn)一步推測CTRP6可能參與了EC的發(fā)生發(fā)展過程。但EC中CTRP6水平的變化及調(diào)控作用和機(jī)制尚未見報道,需進(jìn)一步探討血清CTRP6與EC的關(guān)系。

4 總 結(jié)

綜上,脂肪組織與腫瘤之間的分子聯(lián)系相對復(fù)雜,具體機(jī)制尚未完全確定。APN、瘦素能直接影響EC的增殖、侵襲和遷移,CTRP6作為新型脂肪因子,通過激活多種信號通路與腫瘤進(jìn)展相關(guān)。這些分子及其信號傳導(dǎo)通路可能用于確定疾病的進(jìn)展和預(yù)后,也可能作為EC治療的新靶點,為潛在的治療策略帶來了一線希望。