β-谷甾醇治療腎臟疾病的研究進(jìn)展

蔡 猛，項永晶，李正勝，謝 娟，溫福龍，吳金鑒，羅 周

（1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550000 ；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，貴州 貴陽 550000）

β- 谷甾醇是一種降血脂藥[1]。近年來，隨著人們對β- 谷甾醇研究興趣的與日俱增，其治療多種其他疾病的作用也被逐漸探明[2]。王旭紅等[3]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，β- 谷甾醇可以通過多靶點、多通路治療包括代謝系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、生殖系統(tǒng)疾病、感染性疾病在內(nèi)的多種疾病。有研究指出，β- 谷甾醇可能具有成為抗癌營養(yǎng)品的潛力[4]。腎臟疾病作為一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病，主要包括各類腎炎、糖尿病腎病、腎病綜合征等。目前，臨床上治療腎臟疾病的主要方法包括免疫調(diào)節(jié)、抗凝、免疫抑制、預(yù)防和治療感染等。相關(guān)激素治療的副作用大，且疾病復(fù)發(fā)率高。開發(fā)新的治療腎臟疾病的藥物對改善此病患者的預(yù)后具有重要的意義。本文就β- 谷甾醇治療腎臟疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)治療提供參考依據(jù)。

1 β-谷甾醇的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

β- 谷甾醇是以環(huán)戊烷多氫菲為基本骨架的四環(huán)三萜類化合物，常溫下呈白色粉末狀，分子量為414.71，不溶于水，微溶或溶于某些有機物[2]。作為植物甾醇的關(guān)鍵活性成分，β- 谷甾醇被認(rèn)為是一種安全、天然、綠色和有效的人類營養(yǎng)補充物，且不會產(chǎn)生遺傳毒性和細(xì)胞毒性[5]。

2 β-谷甾醇與腎臟疾病

2.1 β-谷甾醇與糖尿病腎病

糖尿病腎病是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥,同時也是導(dǎo)致患者發(fā)生終末期腎衰竭的重要原因[6]。金合歡樹尼羅葉（Acacia nilotica leaf，ANL）是南亞國家常用的一種傳統(tǒng)抗糖尿病藥物。Manas Ranjan Saha 等人通過給糖尿病小鼠口服ANL 發(fā)現(xiàn)，ANL 顯著改善了糖尿病小鼠的全身糖耐量受損情況，并使其腎臟損傷指標(biāo)血肌酐和血尿素氮恢復(fù)至正常水平，從而減少了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。借助氣相色譜質(zhì)譜分析和分子對接技術(shù)發(fā)現(xiàn)，ANL 中的β- 谷甾醇與核因子紅細(xì)胞2 相關(guān)因子2（在機體抗氧化過程中具有關(guān)鍵作用的蛋白）具有顯著的親合力，這提示β- 谷甾醇對腎臟的保護(hù)作用與細(xì)胞內(nèi)抗氧化防御途徑有關(guān)。Maha N.Abu Hajleh 等人采用液相色譜- 質(zhì)譜法檢測了地中海地區(qū)的一種降糖藥——麻黃水提物的化學(xué)成分，得出包括β- 谷甾醇在內(nèi)的11 種潛在活性成分。他們利用鏈脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型，并給予其麻黃水提物灌胃治療。結(jié)果顯示，經(jīng)麻黃水提物灌胃治療的糖尿病大鼠其腎臟損傷標(biāo)志物水平顯著降低。

2.2 β-谷甾醇與高血壓腎病

Olaiya CO 等[6]利用氯化鎘誘導(dǎo)建立高血壓大鼠模型，并給予其β- 谷甾醇治療。血清生化分析結(jié)果顯示，與普通高血壓模型大鼠相比，β- 谷甾醇治療組大鼠血清肌酐的濃度顯著降低。病理學(xué)檢查顯示，β- 谷甾醇治療組大鼠的腎組織與正常對照組無明顯差異，表明β- 谷甾醇對高血壓模型大鼠的基礎(chǔ)腎功能有明顯的改善作用，提示了β- 谷甾醇對高血壓腎病具有治療作用。

2.3 β-谷甾醇與腎毒性

Ramalingam Sharmila 等[7]給 大 鼠 注 射N- 二 乙基亞硝胺與硝酸三乙酸鐵以建立腎毒性模型。經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠腎組織中膜脂過氧化指標(biāo)丙二醛的濃度顯著升高。與模型組大鼠相比，口服β- 谷甾醇組大鼠腎組織丙二醛的水平較低?？诜? 谷甾醇組大鼠腎組織丙二醛的水平與空白對照組無顯著差異。有研究指出，口服β- 谷甾醇預(yù)處理可顯著抑制N-二乙基亞硝胺與硝酸三乙酸鐵誘導(dǎo)的抗氧化酶活性下降，并使尿素氮、尿酸、肌酐等腎功能標(biāo)志物的水平恢復(fù)至接近正常的狀態(tài)。

2.4 β-谷甾醇與急性腎缺血再灌注損傷

腎缺血再灌注損傷是急性腎功能衰竭的重要誘因。目前，尚無可有效治療腎缺血再灌注損傷的保護(hù)性療法。Kubra Koc 等[8]對大鼠進(jìn)行β- 谷甾醇灌胃后，用非外傷性微動脈瘤鉗夾腎蒂50 min，以實現(xiàn)雙側(cè)腎缺血造模。經(jīng)生化分析發(fā)現(xiàn)，與未進(jìn)行β- 谷甾醇灌胃的大鼠相比，預(yù)處理組大鼠腎臟組織中腫瘤壞死因子α、白介素6 的表達(dá)水平下調(diào)，炎癥因子減少，且其尿素氮、肌酐等腎臟損傷指標(biāo)恢復(fù)至正常水平。預(yù)處理組大鼠還出現(xiàn)了超氧化物歧化酶與谷胱甘肽過氧化物酶表達(dá)上調(diào)、丙二醛表達(dá)下調(diào)的情況?？梢?，β-谷甾醇發(fā)揮了對抗氧化應(yīng)激的作用。此外，預(yù)處理組大鼠腎缺血再灌注細(xì)胞的凋亡顯著減少。病理學(xué)觀察可見，預(yù)處理組大鼠的腎組織充血、壞死、小管擴(kuò)張和透明化等病理變化減少。

2.5 β-谷甾醇與腎病綜合征

研究表明，桂枝可提高腎病綜合征的臨床療效。何丹等[9]所在課題組的研究發(fā)現(xiàn), 桂枝對阿霉素腎病大鼠的腎功能具有保護(hù)作用。進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，桂枝的關(guān)鍵活性成分包括β- 谷甾醇、桂皮醇、桂皮醛等。臨床研究表明，黃芪治療原發(fā)性腎小球疾病的療效顯著，其主要治療作用涉及調(diào)節(jié)免疫功能、改善腎臟病理變化等，其成分中亦含有β-谷甾醇[10]。四妙散是治療下焦?jié)駸嶙C的代表方，有實驗確證本方可顯著改善大鼠的代謝綜合征，并提高腎臟排出尿酸的能力，減輕腎小球損傷和炎癥。林彤等[11]通過系統(tǒng)生物學(xué)研究得出四妙散的核心活性成分為槲皮素、漢黃芩素、β- 谷甾醇等。其中β- 谷甾醇可通過抑制組胺等炎性介質(zhì)的產(chǎn)生來發(fā)揮抗炎作用。國醫(yī)大師呂仁和教授治療糖尿病腎病時常以羌活與益智仁作為君藥，臨床療效甚佳。顧浩等[12]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)分析羌活- 益智仁藥對發(fā)現(xiàn)，二者的共有成分包括β-谷甾醇。

2.6 β-谷甾醇與腎炎

2.6.1 β-谷甾醇與慢性腎小球腎炎 小青龍湯是治療外寒內(nèi)飲的經(jīng)方，有文獻(xiàn)報道小青龍湯對慢性腎小球腎炎具有治療作用。鄭爽等[13]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析得出小青龍湯的主要成分為山柰酚、槲皮素、β- 谷甾醇等。其中β- 谷甾醇可通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子1和核因子-κB 的失活來達(dá)到抗炎的目的。

2.6.2 β-谷甾醇與狼瘡性腎炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，如未得到及時、有效的治療，會造成嚴(yán)重機體損害甚至死亡。狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者最主要的并發(fā)癥和死亡誘因?！熬盼濉眹抑嗅t(yī)藥重點科技攻關(guān)項目成果——昆仙膠囊是臨床上治療狼瘡性腎炎常用的中成藥。劉姍姍等[14]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析在昆仙膠囊中篩選出10 種潛在活性成分，其中包括β- 谷甾醇。然而，申安平等[15]的研究表明，β- 谷甾醇可能會通過作用于過氧化物酶體增殖體活化受體G、雄激素受體等靶點來促進(jìn)腎臟纖維化的發(fā)生。這與上文中β- 谷甾醇對腎臟的保護(hù)作用不一致。筆者認(rèn)為，應(yīng)通過確證實驗對這一觀點進(jìn)行驗證。

2.7 β-谷甾醇與慢性腎衰竭

慢性腎衰竭是多種腎臟疾病不受控制并持續(xù)進(jìn)展的最終結(jié)果。真武湯是臨床上治療慢性腎衰竭常用的方劑。沈朝壯等[16]通過蛋白互作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)和藥物- 靶點- 通路網(wǎng)絡(luò)綜合分析得出真武湯治療慢性腎衰竭的潛在活性成分可能為β- 谷甾醇、山柰酚、芍藥苷等，β- 谷甾醇可通過作用于AKT1、IL-6、TNF、MAPK8、TGFB1、RELA 等靶點來治療慢性腎衰竭, 相關(guān)調(diào)控過程可能與TNF、Toll 樣受體、NFκB、HIF-1 等信號通路有關(guān)。張怡萍等[17]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，β- 谷甾醇可通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1 和細(xì)胞間黏附分子1 的表達(dá)來減少核因子-kB p65 的磷酸化，發(fā)揮抗內(nèi)皮細(xì)胞炎癥的作用；同時β- 谷甾醇葡萄糖苷還具有抑制腫瘤壞死因子α、白介素1β、白介素6 等炎癥因子表達(dá)的作用，進(jìn)而可延緩腎纖維化的進(jìn)展。梁曉晨等[18]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，治療慢性腎衰竭常用方劑溫膽湯中的潛在有效成分為β-谷甾醇、槲皮素、大黃酸。β- 谷甾醇可通過增強酪氨酸磷酸酶的活性來抑制核因子-κB 的激活，還可抑制體內(nèi)一氧化氮的合成及白介素6的活性，通過多靶點來延緩腎功能的喪失。五苓散出自東漢張仲景所著的《傷寒雜病論》，在臨床上常用于治療太陽表里同病之蓄水證。熊致立等[19]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析得出五苓散中的潛在活性成分主要是啤酒甾醇、β-谷甾醇等。有研究證實，β-谷甾醇可降低趨化因子和多種炎癥介質(zhì)的表達(dá)水平，經(jīng)β- 谷甾醇治療的大鼠其體內(nèi)炎癥介質(zhì)的表達(dá)水平顯著降低，炎癥部位聚集的細(xì)胞數(shù)量減少。董家銘等[20]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析得出肉蓯蓉中的β- 谷甾醇可降低腫瘤壞死因子α、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2、核因子κB 的表達(dá)水平，抑制炎癥反應(yīng)，發(fā)揮腎保護(hù)作用。

3 總結(jié)

腎臟疾病是一類病因復(fù)雜且病情易反復(fù)的疾病。目前臨床上急需進(jìn)行相關(guān)藥物的研發(fā)，以便使此病患者獲得更好的臨床療效。β- 谷甾醇是一種廣泛存在于高等植物中的強效微量營養(yǎng)素，動物可通過飲食獲得。多項研究表明，β-谷甾醇對腎臟具有保護(hù)作用，可延緩腎臟疾病的進(jìn)展，其相關(guān)保護(hù)機制大多是通過抑制腫瘤壞死因子α、核因子κB、白介素等的表達(dá)、提高過氧化物酶水平等方式實現(xiàn)的。但是在某些腎臟疾?。ㄈ缋钳徯阅I炎）的治療中，應(yīng)用β- 谷甾醇也可能產(chǎn)生不良后果，這需要通過實驗來進(jìn)一步驗證。綜上所述，β- 谷甾醇對人體細(xì)胞無明顯的副作用，且對大多數(shù)腎臟疾病具有顯著的治療作用，臨床應(yīng)用β-谷甾醇治療腎臟疾病具有可行性。