氟替美維吸入粉霧劑治療中重度慢性阻塞性肺疾病的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估*

胡涵碩,王卓,柴雙,展敬倫,劉曉東

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部,沈陽(yáng) 110004;2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院第二臨床藥學(xué)教研室,沈陽(yáng) 110001)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是高致殘率與高致死率的呼吸系統(tǒng)疾病,被世界衛(wèi)生組織《非傳染性疾病2030倒計(jì)時(shí)》報(bào)告重點(diǎn)關(guān)注。然而我國(guó)臨床對(duì)于COPD用藥仍有不規(guī)范之處,COPD死亡率居高不下,社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重。有研究統(tǒng)計(jì)我國(guó)17省份三級(jí)醫(yī)院COPD治療成本,患者平均疾病負(fù)擔(dān)為20 107.58元/年[1],接近同期人均可支配收入,加強(qiáng)基層穩(wěn)定期管理的呼聲不斷涌現(xiàn)[2]。

氟替美維為慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD指南)[3]推薦的COPD常用維持藥物,由吸入性糖皮質(zhì)激素/長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑/長(zhǎng)效膽堿能受體拮抗劑(inhaled corticosteroid/long-acting β2agonist/long-acting muscarinic antagonists,ICS/LABA/LAMA)三類(lèi)藥物組成。2019年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng),2021版《中國(guó)慢性阻塞性肺疾病診治指南(修訂版)》首次將三聯(lián)療法納入多癥狀高風(fēng)險(xiǎn)患者的初始治療方案。一項(xiàng)針對(duì)1 904例患者的回顧性研究指出,在中重度COPD 急性加重后及時(shí)啟用氟替美維可明顯遏制病情惡化并降低醫(yī)療費(fèi)用[4]。

已有文獻(xiàn)對(duì)烏美溴銨/維蘭特羅吸入粉霧劑進(jìn)行快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估,但未納入與三聯(lián)藥物的比較,結(jié)果具有一定的局限性[5]。隨著氟替美維在我國(guó)推廣應(yīng)用,各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)其較常用二聯(lián)或開(kāi)放三聯(lián)藥物的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性仍存在不同見(jiàn)解,故筆者基于快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估方法,分析氟替美維治療中重度COPD患者的收益與風(fēng)險(xiǎn),以期為臨床治療藥物選擇及醫(yī)療機(jī)構(gòu)遴選新藥等衛(wèi)生決策提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象:中重度COPD患者。②干預(yù)措施:治療組患者使用氟替美維吸入粉霧劑。③對(duì)照措施:對(duì)照組患者使用LAMA/LABA、ICS/LABA或開(kāi)放三聯(lián)吸入制劑。④結(jié)局指標(biāo):a.有效性指標(biāo),如中重度急性加重發(fā)生率;第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)變化量;生活質(zhì)量評(píng)估,如圣喬治呼吸問(wèn)卷(St George's res piratory questionnaire,SGRQ)、過(guò)度呼吸困難指數(shù)(transition dyspnea index,TDI)等;b.安全性指標(biāo),如不良事件、嚴(yán)重不良事件(serious adverse event,SAE)、特殊關(guān)注不良事件、死亡率等;c.經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo),如增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)等。⑤研究類(lèi)型:世界各國(guó)或各地區(qū)發(fā)表的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估報(bào)告(health technology assessment,HTA)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)(systematic review,SR)/Meta分析、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文的期刊文獻(xiàn);②結(jié)局指標(biāo)不明確的文獻(xiàn);③無(wú)法獲得全文或研究類(lèi)型不符合的文獻(xiàn);④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索各國(guó)HTA及PubMed、Cochrane Library、Embase、ScienceDirect、Medline、CNKI、WanFang Data。英文檢索詞:fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol,“Pulmonary Disease,Chronic Obstructive”,systematic review,Meta analysis,economic,cost。中文檢索詞:糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅、慢性阻塞性肺疾病、薈萃分析、Meta分析、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、經(jīng)濟(jì)、成本、費(fèi)用。檢索自建庫(kù)至2022年4月的文獻(xiàn),HTA報(bào)告語(yǔ)言不限,期刊文獻(xiàn)語(yǔ)言為中文或英文。以Embase為例,檢索策略依次為:①'chronic obstructive lung disease'/exp;②('chronic obstructive lung disease' OR 'pulmonary disease,chronic obstructive' OR 'chronic obstructive pulmonary disease*' OR 'coad' OR 'copd' OR 'chronic obstructive airway disease' OR 'chronic airflow obstruction'):ti,ab,kw;③ 步驟①OR步驟②;④('fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol' OR 'trelegy ellipta')/exp;⑤('fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol' OR 'ff/umec/vi' OR 'trelegy ellipta' OR 'trelegy'):ti,ab,kw;⑥ 步驟④OR步驟⑤;⑦('systematic review' OR 'meta analysis' OR 'cost' OR 'economic'):ti,ab,kw;⑧ 步驟③AND步驟⑥ AND步驟⑦。

1.3文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由2名研究者依據(jù)檢索策略獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,確定檢索結(jié)果并閱讀文獻(xiàn)題名與摘要。初篩后閱讀全文,確認(rèn)最終納入文獻(xiàn)。2名研究者使用預(yù)先設(shè)計(jì)的匯總表格獨(dú)立提取關(guān)鍵信息與數(shù)據(jù),意見(jiàn)不一致時(shí)咨詢(xún)第3名研究者。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用HTA checklist[6]評(píng)價(jià)HTA報(bào)告質(zhì)量。采用AMSTAR 2(Assessment of Multiple Systematic Reviews 2)量表[7]與PRISMA-NMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses-Network Meta-Analysis)量表[8]評(píng)價(jià)SR/Meta分析和網(wǎng)狀Meta分析。采用QHES(Quality of Health Economic Studies)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具[9]與CHEERS 2022報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)(Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards 2022)清單[10]評(píng)估經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.5證據(jù)分析 根據(jù)文獻(xiàn)類(lèi)型,對(duì)結(jié)論進(jìn)行定性分析或描述性評(píng)價(jià)。如果某項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)被多篇文獻(xiàn)報(bào)告,則依據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)量、發(fā)表時(shí)間、患者例數(shù)等選取最佳數(shù)據(jù)。結(jié)局指標(biāo)使用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio,RR)、均數(shù)差(mean deviation,MD)、風(fēng)險(xiǎn)比率(hazard ratio,HR)等表示,統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索得到文獻(xiàn)398篇,HTA報(bào)告10篇,去除重復(fù)文獻(xiàn)后閱讀標(biāo)題與摘要,獲得文獻(xiàn)59篇,閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩,最終納入文獻(xiàn)18篇,包含HTA報(bào)告4篇[11-14],SR/Meta分析7篇[15-21],藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究7篇[22-28]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量 4篇HTA報(bào)告與7篇SR/Meta分析比較氟替美維與二聯(lián)或開(kāi)放三聯(lián)藥物的有效性和安全性,7篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究分析氟替美維的成本效果優(yōu)勢(shì)。IQWiG-HTA與NICE-HTA中的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究因內(nèi)容簡(jiǎn)短、與本文評(píng)估方向存在差異而排除在外。所有納入研究基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1—3。

表1 納入HTA報(bào)告文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量

HTA checklist包含17項(xiàng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),IQWiG-HTA[11]質(zhì)量等級(jí)為高,FDA-HTA與NICE-HTA[12-13]質(zhì)量中等;HAS-HTA[14]質(zhì)量較低,總體HTA報(bào)告質(zhì)量等級(jí)較好。AMSTAR 2量表包括16項(xiàng)條目,2篇外文SR/Meta文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)為高[15,21],1篇中文Meta分析未滿(mǎn)足“條目2、10、16”,質(zhì)量等級(jí)為極低[17]。

PRISMA-NMA量表共32項(xiàng)條目,4篇網(wǎng)狀Meta分析[16,18-20]符合項(xiàng)目數(shù)為30～31,故SR/Meta分析總體質(zhì)量較好。根據(jù)CHEERS 2022量表28項(xiàng)評(píng)估條目,評(píng)價(jià)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)構(gòu)完整性,7篇平均達(dá)標(biāo)占比為93.4%,QHES量表質(zhì)量評(píng)價(jià)均分超過(guò)75分,所納入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究總體質(zhì)量較好。

表2 納入SR/Meta分析文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量

2.3有效性評(píng)價(jià)

2.3.1中重度急性加重發(fā)生率 納入HTA報(bào)告3篇[12-14],SR/Meta分析7篇[15-21]。FDA-HTA顯示氟替美維(FF/UMEC/VI)組與FF/VI、UMEC/VI組比較,中重度急性加重以及單獨(dú)嚴(yán)重急性加重的發(fā)生率顯著降低(P<0.001)[13],IQWiG-HTA、HAS-HTA證實(shí)氟替美維較上述兩組可降低急性加重率[11,14]。但Meta分析顯示氟替美維改善COPD患者急性加重發(fā)生與ICS/LABA差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.11)[17](圖2)。

2.3.2FEV1變化量 納入HTA報(bào)告3篇[12-14],SR/Meta分析6篇[15-19,21]。NICE-HTA顯示氟替美維與ICS/LABA比較,FEV1較12月前基線水平明顯上升(P=0.001 0)[12],FDA-HTA、HAS-HTA顯示與FF/VI、UMEC/VI組在52周時(shí)比較,氟替美維較基線水平分別提升97與54 mL(P<0.001)[13-14]。HAS-HTA指出經(jīng)24周與52周的治療后,氟替美維均顯著優(yōu)于BUD/FOR組對(duì)FEV1的影響(P<0.001)[14],Meta分析同樣證實(shí)三聯(lián)藥物的治療優(yōu)勢(shì)(P<0.001)[15](圖3)。

2.3.3SGRQ評(píng)分 納入HTA報(bào)告4篇[11-14],SR/Meta分析6篇[15-18,20-21]。IQWiG-HTA顯示氟替美維與UMEC/VI組比較,評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示好轉(zhuǎn)[RR=1.22,95%CI=(1.08,1.37),P<0.001][11]。FDA-HTA顯示氟替美維療效優(yōu)于FF/VI、UMEC/VI組,較52周前基線水平均降低1.8分(P<0.001)[13],HAS-HTA顯示對(duì)比BUD/FOR組降低2.2分(P<0.001),在SGRQ分值改善≥4分的患者中作用更為明顯[14]。Meta分析結(jié)果證實(shí)與 ICS/LABA比較,氟替美維更具優(yōu)勢(shì)(P<0.001)[17]。但NICE-HTA提示改善≥4分患者數(shù)在治療12月后增加明顯,表明三聯(lián)療法具有長(zhǎng)期益處[12](圖4)。

圖4 氟替美維組與對(duì)照組SGRQ分值變化的森林圖

2.3.4TDI 納入HTA報(bào)告[11-14]和SR/Meta分析[15-18]各 4篇。NICE-HTA指出,氟替美維與ICS/LABA比較,TDI分?jǐn)?shù)與52周前基線水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.25,95%CI=(-0.03,0.52),P=0.08][12],FDA-HTA、IQWiG-HTA提示相同結(jié)論[11,13]。HAS-HTA和Meta分析結(jié)果顯示,與ICS/LABA或開(kāi)放三聯(lián)組比較,氟替美維組TDI分?jǐn)?shù)在治療24周時(shí)升高,但綜合所有時(shí)間后的結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.29,95%CI=(0.15,0.44),P=0.82][15]。

2.3.5其他評(píng)價(jià)指標(biāo) 關(guān)于治療后首次出現(xiàn)中重度惡化事件時(shí)間方面,納入HTA報(bào)告[12]和SR/Meta分析[17]各1篇。FDA-HTA報(bào)告指出氟替美維顯著優(yōu)于FF/VI、UMEC/VI兩組[vs.FF/VI:HR=0.85,95%CI=(0.80,0.91),P<0.001;vs.UMEC/VI:HR=0.84,95%CI=(0.78,0.91),P<0.001][13]。

由于GOLD指南禁止血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)<100· μL-1的患者使用ICS[3],NICE-HTA報(bào)告單獨(dú)進(jìn)行討論,將嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)<200 μL-1認(rèn)為是低嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù),反之則認(rèn)為是高嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)[12],總體與4項(xiàng)亞組結(jié)果表明氟替美維在不同患者人群均具有顯著優(yōu)勢(shì)(圖5)。網(wǎng)狀Meta分析顯示在嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高的患者中,三聯(lián)藥物較LAMA/LABA顯著降低中重度COPD風(fēng)險(xiǎn)[RR=0.43,95%CI=(0.32,0.57),P<0.05][19]。

圖5 氟替美維與對(duì)照藥在不同嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)患者中引起中重度惡化風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

2.4安全性評(píng)價(jià)

2.4.1不良事件 納入HTA報(bào)告[12-13]和SR/Meta分析[17,21]各2篇。與ICS/LABA、ICS/LABA+LAMA比較,氟替美維未增加不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P=0.67)[12,17]。FDA-HTA指出雖然P>0.05,氟替美維的不良事件卻高于FF/VI 組[13]。

2.4.2嚴(yán)重不良事件 納入HTA報(bào)告3篇[11-13],SR/Meta分析5篇[15,17-19,21]。IQWiG-HTA、NICE-HTA指出氟替美維與ICS/LABA+LAMA或ICS/LABA的SAE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11-12]。FDA-HTA對(duì)比氟替美維和UMEC/VI組,前者全因死亡率(包含SAE發(fā)生率)下降28.6%[13]。三聯(lián)藥物與ICS/LABA比較,治療并未顯著增加總體SAE風(fēng)險(xiǎn)(P=0.30)[15]。

2.4.3特殊關(guān)注不良事件 納入HTA報(bào)告2篇[11-12],SR/Meta分析4篇[15,19-21]。三聯(lián)藥物與ICS/LABA、LAMA/LABA的心血管SAE風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[12,15,19]。肺炎方面,NICE-HTA得出氟替美維與ICS/LABA差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.43)[12]。IQWiG-HTA顯示氟替美維與FF/VI+UMEC組肺炎發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但較UMEC/VI組明顯升高[11]。日本亞組的Meta分析提示三聯(lián)藥物肺炎事件較LAMA/LABA顯著增加(P=0.002)[21]。

2.4.4死亡率 納入HTA報(bào)告3篇[11-13],SR/Meta分析2篇[19-20]。IQWiG-HTA顯示氟替美維與FF/VI+UMEC組的全因死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但較UMEC/VI明顯降低[HR=0.43,95%CI=(0.21,0.85),P=0.016][11]。FDA-HTA報(bào)告治療52周時(shí),氟替美維分別較UMEC/VI、FF/VI組全因死亡率降低27.7%,11.3%[13]。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示,三聯(lián)藥物與LAMA/LABA、ICS/LABA的死亡風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[19]。總體安全性比較見(jiàn)圖6。

圖6 氟替美維組與對(duì)照組安全性比較的森林圖

2.5經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià) 納入經(jīng)濟(jì)學(xué)研究7項(xiàng)[22-28],均以醫(yī)療服務(wù)體系的視角對(duì)氟替美維進(jìn)行成本效果分析。4項(xiàng)使用GALAXY及衍生分析模型,3項(xiàng)使用Markov模型。以生存年數(shù)(life years saved,LYs)、質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life years,QALY)作為健康干預(yù)指標(biāo),ICER作為結(jié)局指標(biāo)。

SCHROEDER等[23]基于西班牙醫(yī)療保健系統(tǒng)的3年時(shí)限研究顯示,與BUD/FOR比較,每獲得1 QALY的ICER為642歐元。當(dāng)公眾ICER閾值為30 000歐元時(shí),氟替美維對(duì)于有加重風(fēng)險(xiǎn)的COPD患者更具成本效果優(yōu)勢(shì)。由英國(guó)醫(yī)療服務(wù)體系角度進(jìn)行的3項(xiàng)終生期限研究[22,24,28]指出,氟替美維較BUD/FOR增加0.764 LYs與0.492 QALYs,每提升1 QALY獲得的ICER為3 357英鎊[95%CI=(1 816,5 194)]。與FF/VI或UMEC/VI比較,提供額外0.296,0.145 LYs和0.275,0.118 QALYs。ISMAILA等[27]基于加拿大醫(yī)療保健系統(tǒng)角度,與FF/VI或UMEC/VI在整個(gè)生命周期內(nèi)比較,氟替美維增量成本較低,增加LYs和QALYs并減少中重度惡化。每獲得1 QALY的ICER為18 989加元。BALMACEDA等[26]從智利公眾衛(wèi)生系統(tǒng)出發(fā),氟替美維與FF/VI在25年周期內(nèi)ICER為10 076 美元/QALY,成本效果在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值(gross domestic product,GDP)閾值之下。

ZHOU等[25]基于中國(guó)醫(yī)療保健系統(tǒng)角度的研究指出,門(mén)檻為2020年中國(guó)人均GDP(72 447元)時(shí),氟替美維和BUD/FOR組14年的治療費(fèi)用分別為199 765和173 030元,有效率分別為8.54 QALYs和7.73 QALYs。概率敏感性分析表明,在支付意愿閾值(38 000元)下,氟替美維與BUD/FOR相比具有成本效果。此外,隨著支付意愿的增加,成本效果優(yōu)勢(shì)明顯增加。

3 討論

三聯(lián)療法已納入多國(guó)COPD治療指南或策略中[3,29-31],用于呼吸困難、需要進(jìn)一步治療和有高惡化風(fēng)險(xiǎn)的患者,并被認(rèn)為比ICS/LABA或LAMA/LABA療效更優(yōu)。單吸入器三聯(lián)藥物的出現(xiàn),有效解決患者操作多種吸入裝置的給藥困境。有研究針對(duì)9 942例患者開(kāi)展1年隨訪,氟替美維組依從性是開(kāi)放三聯(lián)組的2倍,且堅(jiān)持使用人數(shù)明顯多于后者(35.7%vs.13.9%,P<0.001)[32]。

通過(guò)快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估得出以下結(jié)論:有效性方面,氟替美維降低中重度急性加重發(fā)生率優(yōu)于臨床常用二聯(lián)藥物,較LABA/LAMA優(yōu)勢(shì)更明顯,同時(shí)顯著改善FEV1,以及降低SGRQ評(píng)分延緩治療后首次出現(xiàn)中度或重度惡化時(shí)間,但未顯著提升TDI分?jǐn)?shù)。

安全性方面,氟替美維的不良事件、SAE、心血管特殊不良事件和死亡率與二聯(lián)或開(kāi)放三聯(lián)藥物比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是,有研究指出氟替美維較LAMA/LABA增加肺炎風(fēng)險(xiǎn)[11,21],但降低合并肺炎或嚴(yán)重肺炎患者加重風(fēng)險(xiǎn)[33]。不同地區(qū)的亞組分析顯示,亞洲及北美患者出現(xiàn)與肺炎發(fā)生相關(guān)的ICS類(lèi)效應(yīng),西歐患者尚未出現(xiàn)[34-35]。這提示氟替美維肺炎風(fēng)險(xiǎn)與地區(qū)或人種的潛在關(guān)聯(lián)性,需進(jìn)行更多研究驗(yàn)證其結(jié)論可靠性。

經(jīng)濟(jì)性方面,中國(guó)及歐美研究均證實(shí)氟替美維具有成本效果優(yōu)勢(shì),在不同ICER閾值下較二聯(lián)治療藥物增加LYs、QALY明顯。針對(duì)中國(guó)的研究顯示,在支付意愿閾值為38 000元時(shí)氟替美維與BUD/FOR相比具有良好成本效果優(yōu)勢(shì)。雖然經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)受各國(guó)醫(yī)療保健政策影響較大,但研究均指出在總成本略有上升時(shí),氟替美維便可增加相關(guān)成本效果指標(biāo)并降低中重度急性發(fā)病率。氟替美維于2020年底納入我國(guó)國(guó)家醫(yī)保目錄,2021年價(jià)格由900元降至239元,對(duì)比文獻(xiàn)中ICER閾值已具有成本效果優(yōu)勢(shì),在藥品帶量采購(gòu)政策中優(yōu)勢(shì)將進(jìn)一步顯現(xiàn)。

本文數(shù)據(jù)主要來(lái)自全球大型RCT項(xiàng)目FUFIL和IMPACT,但真實(shí)世界的研究證據(jù)同樣不應(yīng)忽視。有針對(duì)超過(guò)130 000例患者為期1年的觀察性研究發(fā)現(xiàn),除頻繁加重或嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)升高的患者外,三聯(lián)療法在預(yù)防COPD嚴(yán)重加重[HR=1.04,95%CI=(0.79,1.37),P>0.05][36]或者降低全因死亡率[HR=1.17,95%CI=(1.04,1.31),P<0.05][37]方面并未優(yōu)于雙支氣管擴(kuò)張劑。故對(duì)于無(wú)哮喘診斷或嚴(yán)重氣流阻塞的患者,發(fā)生嚴(yán)重肺炎概率較低的LAMA/LABA方案更為可取。

本研究存在的局限性:納入研究有限且部分未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析與敏感性分析;SR/Meta分析與經(jīng)濟(jì)學(xué)研究均為英文,對(duì)結(jié)果全面性可能造成影響;BOURDIN等[34]的網(wǎng)狀Meta分析間接比較氟替美維與同類(lèi)藥物布地格福,二者在降低急性加重率、改善肺功能與生活質(zhì)量方面療效相當(dāng),但缺乏直接證據(jù),有必要開(kāi)展單吸入器三聯(lián)藥物直接對(duì)比的臨床研究。

綜上所述,基于當(dāng)前證據(jù),氟替美維與臨床常用藥物比較,治療中重度COPD時(shí)可降低急性加重風(fēng)險(xiǎn),改善患者肺功能及生活質(zhì)量,且不增加除肺炎外不良反應(yīng)的發(fā)生率,在我國(guó)具有較好的經(jīng)濟(jì)性。但與同類(lèi)單吸入器三聯(lián)藥物有待開(kāi)展進(jìn)一步高質(zhì)量研究,以便為臨床優(yōu)化氟替美維治療COPD的定位提供更加充足的決策證據(jù)。