云南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)超藥品說明書適應(yīng)證用藥專家共識*

云南省藥學(xué)會(huì)循證藥學(xué)專業(yè)委員會(huì),昆明市第一人民醫(yī)院

超藥品說明書用藥又稱“藥品說明書外用法”“藥品未注冊用法”或“醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品拓展性臨床應(yīng)用”,是指藥品使用適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法(以下簡稱“超說明書用藥”)[1-2]。超說明書用藥是醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床用藥實(shí)踐中普遍存在的現(xiàn)象,藥品說明書更新滯后于臨床實(shí)踐是超說明書用藥現(xiàn)象產(chǎn)生的主要原因之一[3]。美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本已有超說明書用藥相關(guān)立法,除印度外的6國均允許合理的超說明書用藥[4]。我國醫(yī)師法規(guī)定[5]“在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下,醫(yī)師取得患者明確知情同意后,可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療”。廣東、浙江、山東等省相繼發(fā)布超說明書用藥專家共識,用于指導(dǎo)超說明書用藥的管理和使用[6-8]。云南省各醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥管理存在差異,為規(guī)范超說明書用藥管理,保障患者最佳治療權(quán)益和規(guī)避醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn),為醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供超說明書用藥技術(shù)參考,云南省藥學(xué)會(huì)委托云南省藥學(xué)會(huì)循證藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)組織專家編寫《云南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書適應(yīng)證用藥專家共識》(簡稱《共識》)。

1 《共識》編寫過程

1.1背景 云南省藥學(xué)會(huì)循證藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員單位(昆明市第一人民醫(yī)院)成立籌備組、編寫組和指導(dǎo)委員會(huì)。籌備組對云南省三級、二級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的超說明書用藥情況進(jìn)行問卷調(diào)研,其中具有云南省代表性的31家三級醫(yī)院及4家二級醫(yī)院均填寫了問卷,回收有效問卷946份。調(diào)研結(jié)果顯示,51%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在超說明書用藥情況,97%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)認(rèn)為有編寫云南省超說明書用藥專家共識的必要?；I備組收集了35家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的超說明用藥信息,按照藥品通用名稱進(jìn)行匯總,涉及藥品品種521個(gè),超說明書用藥1 206條,包括“超適應(yīng)證”“超適應(yīng)人群”“超用法用量”等。鑒于超藥品適應(yīng)證占比較大,因此本共識選擇藥品“超適應(yīng)證”部分進(jìn)行編寫。編寫組由藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、醫(yī)務(wù)管理等專業(yè)的專家組成,采用改良德爾菲法(modified Delphi method),經(jīng)過兩輪專家咨詢,三輪專家會(huì)商,對醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥的管理和“推薦意見、證據(jù)來源、安全性、有效性和必要性”的分級標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成一致意見。超說明書目錄部分由編寫組根據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn),歷經(jīng)6個(gè)月的循證資料查詢,三輪交叉檢查,四輪集體會(huì)議形成?！豆沧R》初稿送7名權(quán)威專家審查,根據(jù)修改意見修改后提交指導(dǎo)委員會(huì),指導(dǎo)委員會(huì)負(fù)責(zé)統(tǒng)籌和定稿形成本《共識》。

1.2編寫方法 災(zāi)害脆弱性分析(hazard vulnerability analysis,HVA)是常用的醫(yī)院風(fēng)險(xiǎn)管理工具,其中Kaiser模型從多維度全面評估潛在的風(fēng)險(xiǎn)事件,是目前應(yīng)用最廣泛的HVA評估模型[9-10]。本共識參考HVA的Kaiser模型及品管圈531評價(jià)法[11],對超說明書用藥證據(jù)來源的可靠程度、藥品的安全性、超說明書用藥的有效性及備案使用的必要性4個(gè)維度分別進(jìn)行了分級和賦值(表1),計(jì)算得分=證據(jù)來源×安全性×有效性×必要性,得分越高表示醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥風(fēng)險(xiǎn)越低,得分越低表示醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥風(fēng)險(xiǎn)越高。推薦意見根據(jù)分?jǐn)?shù)范圍分級,強(qiáng)烈推薦:625分;推薦:135～375分;謹(jǐn)慎推薦:9～125分;暫不推薦為0～5分。

表1 推薦意見評分

1.2.1證據(jù)來源 國內(nèi)外藥品說明書檢索:美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)、歐洲藥品管理局、日本醫(yī)療器械審評審批機(jī)構(gòu)、國家藥品監(jiān)督管理局、藥融云醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫、醫(yī)多維數(shù)據(jù)庫、用藥助手、藥智網(wǎng)、用藥參考、紙質(zhì)藥品說明書等。

書籍查閱:《中華人民共和國藥典臨床用藥須知(2020年版)》、國家重點(diǎn)圖書,如《實(shí)用內(nèi)科學(xué)(第15版)》《馬丁代爾藥物大典(原著第37版)》《ABX指南(原著第二版)》、國家規(guī)劃教材等。

規(guī)范/指南/共識檢索:中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)官網(wǎng)、用藥參考PC版、醫(yī)脈通、萬方數(shù)據(jù)庫、臨床循證醫(yī)學(xué)檢索系統(tǒng)、中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)等。

文獻(xiàn)/論文檢索:中國國家知識基礎(chǔ)設(shè)施(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Database)、Pubmed、Cochrane Library、臨床循證醫(yī)學(xué)檢索系統(tǒng)(Evidence-based Medicine Retrieval System,EBM)等。

1.2.2證據(jù)來源分級 編寫組根據(jù)常用的“NHMRC、SIGN、OCEBM、GRADE”等分級標(biāo)準(zhǔn)對證據(jù)進(jìn)行分級[12],分級標(biāo)準(zhǔn)如下。

1級:符合以下任一項(xiàng)即可。美國、日本、歐盟或原研國的藥品說明書記載;國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的指導(dǎo)原則/指南/技術(shù)規(guī)范收錄;《中華人民共和國藥典臨床用藥須知(2020年版)》收錄。

2級:符合以下任一項(xiàng)即可。國內(nèi)國家級學(xué)會(huì)發(fā)布的指南收錄,如中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中國藥學(xué)會(huì)、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)、CSCO等;國際主流指南收錄,如NCCN指南、歐盟藥品管理局指南、美國感染病學(xué)會(huì)(Infectious Diseases Society of America,IDSA)等;國家衛(wèi)生健康委員會(huì)“十三五”“十四五”國家級規(guī)劃教材中收錄;“十三五”“十四五”國家重點(diǎn)圖書收錄,如《實(shí)用內(nèi)科學(xué)(15版)》《馬丁代爾藥物大典(原著第37版)》等;復(fù)旦大學(xué)、北京大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、哈佛大學(xué)、霍普金斯大學(xué)等醫(yī)學(xué)知名院校發(fā)布的系列書籍或使用的教科書中收錄,如哈里森系列書籍、《ABX指南》《熱病》等。

3級:符合以下任一項(xiàng)即可。除原研國、美國、日本、歐盟等國家外的藥品說明書記載;國內(nèi)省級及以下學(xué)會(huì)發(fā)布的指南;國際其他指南;隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)/薈萃分析(Meta-analysis,Meta)/系統(tǒng)評價(jià)收錄;多中心/大樣本研究,研究對象為三級甲等醫(yī)院,發(fā)表于北京大學(xué)圖書館《中文核心期刊要目總覽》收錄期刊的論文;專家共識;1級和2級證據(jù)以外的其他書籍收錄。

4級:符合以下任一項(xiàng)即可。個(gè)案報(bào)道;無相關(guān)資料記載。

1.2.3安全性分級 超說明書用藥的安全性分級暫沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)過專家組討論,根據(jù)藥品上市時(shí)間、藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生頻率[13]以及超說明書用藥風(fēng)險(xiǎn)是否已知,達(dá)成超適應(yīng)證用藥的安全性分級標(biāo)準(zhǔn)如下。

1級:安全性佳。滿足任意一條即可:①藥物上市時(shí)間≥5年,臨床使用廣泛但藥品說明書記載嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)罕見(≥1/10 000～<1/1 000)及十分罕見(<1/10 000)。②超適應(yīng)證用藥相關(guān)文獻(xiàn)一致描述使用該藥品安全性佳。

2級:安全性一般。滿足任意一條即可:①藥物上市時(shí)間≥5年,臨床使用廣泛但藥品說明書記載嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)偶見(≥1/1 000～<1/100)。②超適應(yīng)證用藥相關(guān)文獻(xiàn)描述該藥安全性存在爭議。

3級:安全性差或不詳。滿足任意一條即可:①藥物上市時(shí)間<5年。②藥品說明書存在致死黑框警告或文獻(xiàn)資料中嚴(yán)重不良反應(yīng)常見(≥1/100～<1/10)或十分常見(≥1/10)。

1.2.4有效性分級 采用Micromedex的Thomson分級進(jìn)行有效性分級,未納入Micromedex的,由編寫組根據(jù)文獻(xiàn)進(jìn)行分級,具體如下。

Class Ⅰ:治療有效(effective)。藥物治療方案對特定適應(yīng)證的證據(jù)和(或)專家意見表明治療有效。

Class Ⅱa:證據(jù)支持有效(evidence favors efficacy)。藥物治療方案對特定適應(yīng)證有效性的證據(jù)和(或)專家意見存在分歧,但證據(jù)和(或)專家意見傾向有效。

Class Ⅱb:有效性具有爭議(evidence is inconclusive)藥物治療方案對特定適應(yīng)證有效性的證據(jù)和(或)專家意見存在分歧,證據(jù)和 (或)專家意見對其有效性存在爭議。

Class Ⅲ:治療無效(ineffective)。藥物治療方案對特定適應(yīng)證的證據(jù)和(或)專家意見表明治療無效。

1.2.5必要性分級 必要性分級根據(jù)疾病臨床治療是否有替代方案、經(jīng)濟(jì)性、療效等進(jìn)行分級,分級標(biāo)準(zhǔn)如下。

1級:滿足任意一條即可,①臨床在該疾病的治療中無任何可替代方案;②替代藥物不可及或同等情況下經(jīng)濟(jì)性差;③該疾病不治療可能危及生命,且已有方案效果不佳;④作為后線方案使用,且無其他更有效方案。

2級:必要性存在爭議。滿足任意一條即可,①臨床在該疾病的治療中有替代方案,替代方案與超說明書用藥不能比較出優(yōu)劣;②該疾病不會(huì)影響患者壽命或生活質(zhì)量,且無有效治療藥物;③作為替代方案,且效果不明顯。

3級:滿足任意一條即可,①臨床在該疾病的治療中有替代方案,替代方案明顯優(yōu)于超說明書用藥;②作為備選方案之一,但其他方案已得到藥品說明書獲批。

1.2.6推薦等級 從證據(jù)來源、安全性、有效性、必要性4個(gè)方面進(jìn)行綜合賦值。根據(jù)賦值情況形成強(qiáng)烈推薦、推薦、謹(jǐn)慎推薦及暫不推薦4個(gè)等級。其含義分別如下。

強(qiáng)烈推薦:基于目前的研究,超說明書用藥的證據(jù)來源、安全性、有效性、必要性綜合賦值625分。

推薦:基于目前的研究,超說明書用藥的證據(jù)來源、安全性、有效性、必要性綜合賦值135～375分。

謹(jǐn)慎推薦:基于目前的研究,超說明書用藥的證據(jù)來源、安全性、有效性、必要性綜合賦值9～125分。

暫不推薦:基于目前的研究,超說明書用藥的證據(jù)來源、安全性、有效性、必要性綜合賦值0～5分。

超說明書用藥可能會(huì)因證據(jù)更新,藥品可及性等特殊情況改變推薦等級。

2 共識內(nèi)容

2.1醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥管理 超說明書用藥應(yīng)由醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)、倫理委員會(huì)、藥學(xué)部、醫(yī)務(wù)部等部門聯(lián)合管理,各醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)自身情況制定本院的《超說明書用藥管理制度》。

2.2醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥備案流程 見圖1。

圖1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥備案流程

①臨床科室應(yīng)主動(dòng)向藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)提交超說明書用藥備案申請(《申請表》備索)。

②臨床藥師對臨床科室提交的超說明書用藥備案申請進(jìn)行評估并填寫《申請表》的推薦意見評分和臨床藥師評估意見。

③醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)負(fù)責(zé)全院超說明書用藥的審批及管理,定期召開會(huì)議,并將超說明用藥審批和管理作為會(huì)議討論的內(nèi)容之一。

④倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)對藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)審批通過的超說明書用藥申請進(jìn)行倫理審查,并出具倫理審查意見。

⑤藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)將倫理委員會(huì)審查通過的超說明書用藥進(jìn)行備案,并發(fā)給醫(yī)務(wù)部和藥學(xué)部,兩部門聯(lián)合向臨床科室發(fā)布通知。

⑥臨床在使用超說明書用藥時(shí),醫(yī)生應(yīng)告知患者治療方案及可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn),若患者同意使用須簽署《藥品超說明書使用患者知情同意書》,簽署后歸入患者的病歷檔案。

2.3云南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品超說明書適應(yīng)證目錄 云南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品超說明書適應(yīng)證目錄評價(jià)結(jié)果共368條,以《目錄》形式展示(《目錄》備索)。

3 《共識》及《目錄》使用說明

本《共識》及《目錄》僅推薦二級及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用,若有藥品說明書的更新,應(yīng)以最新的藥品說明書為準(zhǔn)。

云南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書適應(yīng)證用藥專家共識工作組名單

共識指導(dǎo)專家

張升寧 昆明市第一人民醫(yī)院

宋滄桑 昆明市第一人民醫(yī)院

楊黔軍 云南省藥學(xué)會(huì)

李璠 昆明醫(yī)科大學(xué)

張鴻青 昆明市婦幼保健院

編寫專家(按姓氏漢語拼音首字母排序)

包金穎 昆明市第一人民醫(yī)院

陳潔 昆明市第三人民醫(yī)院

陳鏡宇 普洱市人民醫(yī)院

陳瑞祥 云南省第三人民醫(yī)院

陳云武 昭通市第一人民醫(yī)院

段蓮 安寧市第一人民醫(yī)院

法艷梅 曲靖市第一人民醫(yī)院

方甜甜 昆明市第一人民醫(yī)院

馮蓉 云南省婦幼保健院

付強(qiáng) 昆明市第一人民醫(yī)院

付燕 昆明市婦幼保健院

付同幸 昆明市西山區(qū)人民醫(yī)院

龔漢明 云南新昆華醫(yī)院

和愛瓊 麗江市人民醫(yī)院

黃健 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

賈俊琴 昆明市第一人民醫(yī)院

孔樹佳 云南省腫瘤醫(yī)院、昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院

李德蘭 臨滄市人民醫(yī)院

李海峰 昆明市第二人民醫(yī)院

李惠英 昆明市兒童醫(yī)院

李麗仙 昆明市東川區(qū)人民醫(yī)院

李興德 昆明市第一人民醫(yī)院

劉海燕 西雙版納傣族自治州人民醫(yī)院

劉璐 昆明市第一人民醫(yī)院

陸維 昆明市第一人民醫(yī)院

馬雪嬌 昆明市第一人民醫(yī)院

毛盼盼 昆明市第一人民醫(yī)院

聶彩霞 大理市第一人民醫(yī)院

宋滄桑 昆明市第一人民醫(yī)院

宋芳 德宏州人民醫(yī)院

宋文彬 昆明市第一人民醫(yī)院

王國徽 昆明市第一人民醫(yī)院

王海秀 大理州人民醫(yī)院

王學(xué)昌 安寧市第一人民醫(yī)院

王彥 昆明市五華區(qū)人民醫(yī)院

鄔梅仙 昆明市官渡區(qū)人民醫(yī)院

吳暉 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

陽劍 昆明醫(yī)科大學(xué)

楊驊 大理大學(xué)附屬醫(yī)院

楊煥芝 昆明市第一人民醫(yī)院

楊維林 云南省傳染病醫(yī)院

楊子萱 保山市人民醫(yī)院

于海燕 云南省精神病醫(yī)院

張陽 云南省老年病醫(yī)院

張玉鳳 迪慶州人民醫(yī)院

趙德斌 紅河州人民醫(yī)院

趙玉林 昆明市第一人民醫(yī)院

外審專家(按姓氏漢語拼音首字母排序)

陳媛 云南省第一人民醫(yī)院

林愛華 廣東省中醫(yī)院

麻琳瑜 云南大學(xué)附屬醫(yī)院

孫明輝 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

王高偉 云南省腫瘤醫(yī)院

王胤佳 昆明市第一人民醫(yī)院

翁稚穎 昆明醫(yī)科大學(xué)

執(zhí)筆人

李興德 昆明市第一人民醫(yī)院

趙玉林 昆明市第一人民醫(yī)院

包金穎 昆明市第一人民醫(yī)院

楊煥芝 昆明市第一人民醫(yī)院

毛盼盼 昆明市第一人民醫(yī)院

秘書組(按姓氏漢語拼音首字母排序)

方甜甜 昆明市第一人民醫(yī)院

付強(qiáng) 昆明市第一人民醫(yī)院

賈俊琴 昆明市第一人民醫(yī)院

劉璐 昆明市第一人民醫(yī)院

陸維 昆明市第一人民醫(yī)院

馬雪嬌 昆明市第一人民醫(yī)院

毛盼盼 昆明市第一人民醫(yī)院

宋文彬 昆明市第一人民醫(yī)院

王國徽 昆明市第一人民醫(yī)院

楊煥芝 昆明市第一人民醫(yī)院

趙曉東 云南省藥學(xué)會(huì)

趙玉林 昆明市第一人民醫(yī)院