苓桂術(shù)甘湯合桂附地黃丸加減治療腦動脈供血不足性眩暈臨床研究

張成明，詹根龍，徐慶，鄭雯，陳博

1. 浙江衢化醫(yī)院，浙江 衢州 324000；2. 浙江省立同德醫(yī)院，浙江 杭州 310012

眩暈是一種因空間定位障礙產(chǎn)生的動性或位置性錯覺，其病因涉及多種疾病，臨床以腦動脈供血不足最為常見[1-2]。由于腦動脈供血不足，臨床往往表現(xiàn)出以眩暈為主的癥狀，并伴有運動、感覺功能障礙，如治療不及時可能引起并發(fā)癥[3]。西醫(yī)治療主要給予擴(kuò)張血管類藥物，達(dá)到緩解血管痙攣、改善腦組織微循環(huán)、恢復(fù)椎基底動脈供血的目的，但難以根治[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，眩暈與外感六淫、情志不遂等有關(guān)，以脾腎不足、氣血虧虛為本，以風(fēng)、火、痰等外邪擾亂清竅為標(biāo)。脾腎陽虛證是腦動脈供血不足性眩暈的常見證型。脾為生痰之源，脾陽不足可致水濕運化受阻，聚濕成痰，痰濁中阻，上蒙清竅，出現(xiàn)眩暈；腎主藏精，腎陽不足可使髓?？仗摚X失所養(yǎng)，發(fā)為眩暈。苓桂術(shù)甘湯源自《金匱要略》，是溫陽化飲、健脾利濕的常用方，對脾陽不足、痰飲內(nèi)停所致的后循環(huán)缺血性眩暈有明顯改善作用[5]。桂附地黃丸亦源自《金匱要略》，有溫補(bǔ)腎陽之效。上述2 個方劑合用可進(jìn)一步增強(qiáng)健脾利濕、溫補(bǔ)腎陽的功效。本研究觀察苓桂術(shù)甘湯合桂附地黃丸加減治療腦動脈供血不足性眩暈脾腎陽虛證的臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《眩暈診治專家共識》[6]中腦動脈供血不足性眩暈的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床表現(xiàn)為持續(xù)數(shù)分鐘的發(fā)作性視物或自身旋轉(zhuǎn)感、行走不穩(wěn)感，可伴有自主神經(jīng)癥狀，存在腦血管病的高風(fēng)險因素，經(jīng)顱多普勒超聲、腦血流圖證實有明確的供血不足。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[7]辨為脾腎陽虛證。主癥：頭暈?zāi)垦?，神疲乏力，腰膝酸軟；次癥：形寒肢冷，小便清長，心悸怔忡，五更泄瀉；舌脈象：舌質(zhì)暗淡、苔薄白，脈沉細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；性別不限，年齡≥18 歲；患者及家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)其他疾病導(dǎo)致眩暈者；合并其他腦部疾病、惡性腫瘤或重要臟器功能障礙者；神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)未按規(guī)定服藥，影響療效判斷者；不耐受治療方案者。

1.6 一般資料選取2019年9月—2021年9月在浙江衢化醫(yī)院治療的102 例腦動脈供血不足性眩暈脾腎陽虛證患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組51 例。所有患者均完成治療和療效評估。觀察組男30 例，女21 例；平均年齡（54.25±8.25）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）24.67±2.43；平均病程（2.68±0.96）年；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕翰?5 例，糖尿病21 例，冠心病11 例。對照組男32 例，女19 例；平均年齡（53.76±7.94）歲；平均BMI 25.21±3.07；平均病程（2.94±0.89）年；基礎(chǔ)疾病：高血壓病23 例，糖尿病26 例，冠心病9 例。2組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)浙江衢化醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

2 治療方法

2.1 對照組給予鹽酸氟桂利嗪膠囊（西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930003，規(guī)格：5 mg/粒）口服治療。初始劑量每次10 mg，每天2 次，待患者癥狀控制后減量至每次5 mg，每天2 次。

2.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予苓桂術(shù)甘湯合桂附地黃丸加減治療。處方：制附子、肉桂各3 g，牡丹皮、澤瀉各5 g，甘草、白術(shù)、山藥、山萸肉各6 g，桂枝9 g，熟地黃、茯苓各12 g。隨證加減：心悸失眠者加炒酸棗仁20 g；痰濁者加法半夏15 g；氣虛者加黃芪20 g；血虛者去牡丹皮。每天1 劑，加水煎煮2 次，合并煎液，取藥液400 mL，分早晚2 次服用，每次200 mL。

2組均治療4 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②中醫(yī)證候積分。主癥頭暈?zāi)垦?、神疲乏力、腰膝酸軟依?jù)癥狀嚴(yán)重程度分別計0、2、4、6 分，總分0～18 分；次癥形寒肢冷、小便清長、心悸怔忡、五更泄瀉依據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分別計0、1、2、3 分，總分0～12 分。治療前后進(jìn)行計分，主癥與次癥得分相加即為中醫(yī)證候總分，分值越高表明癥狀越嚴(yán)重。③腦血流指標(biāo)。治療前后采用彩色多普勒超聲儀（美國GE 公司，LOGIQE9 型）檢測雙側(cè)椎動脈、基底動脈的收縮期血流速度（Vs）、舒張期血流速度（Vd）和平均血流速度（Vm）。采用133Xe 吸入法測定腦平均血流量。④眩暈程度。治療前后采用歐洲眩暈評分量表（EEV）、眩暈障礙量表（DHI）評估。EEV 包括運動錯覺、錯覺持續(xù)時間、不穩(wěn)定性、運動不耐受、植物神經(jīng)體征5 項，各項按程度不同均計0、1、2、3、4 分，總分0 ～20 分，分值越高表明眩暈越嚴(yán)重。DHI 包括軀體、情緒、功能3 個維度共25 個條目，各條目均計0、2、4 分，總分0～100 分，分值越高表明眩暈越嚴(yán)重。⑤血清血栓素B2（TXB2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平。治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料先經(jīng)Kolmogorov-Smirnov 正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用成組樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)治療4 周后，參考文獻(xiàn)[8]制定。完全緩解：眩暈癥狀完全消除，腦血流指標(biāo)基本恢復(fù)正常；明顯緩解：EEV 或DHI 評分較治療前下降≥75%，腦血流指標(biāo)顯著改善；輕度緩解：EEV 或DHI評分較治療前下降30%～74%，腦血流指標(biāo)有所改善；無效：EEV 或DHI 評分較治療前下降＜30%，腦血流指標(biāo)無明顯改善或加重?？傆行?（完全緩解例數(shù)+明顯緩解例數(shù)+輕度緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

4.2 2組臨床療效比較見表1。治療后，觀察組臨床療效總有效率92.16%，高于對照組76.47%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組臨床療效比較例（%）

4.3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2組主癥、次癥積分及中醫(yī)證候總分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組主癥、次癥積分及中醫(yī)證候總分均較治療前降低，觀察組主癥、次癥積分及中醫(yī)證候總分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別例數(shù)主癥次癥治療后3.63±0.97①4.78±1.08①5.657＜0.001觀察組對照組t 值P 值5151治療前8.16±1.268.07±1.390.3430.733治療后2.62±0.79①3.24±1.08①3.3090.001治療前2.25±0.532.45±0.721.5980.113治療后1.04±0.23①1.58±0.46①7.498＜0.001總分治療前10.63±2.1210.47±1.850.4060.686

4.4 2組治療前后椎動脈血流速度、腦平均血流量比較見表3。治療前，2組椎動脈血流速度、腦平均血流量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組雙側(cè)椎動脈和基底動脈Vs、Vd、Vm 均較治療前升高，腦平均血流量均較治療前增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組雙側(cè)椎動脈和基底動脈Vs、Vd、Vm 均高于對照組，腦平均血流量大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組治療前后椎動脈血流速度、腦平均血流量比較（±s）

表3 2組治療前后椎動脈血流速度、腦平均血流量比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

腦平均血流量（mL/100 g·min）47.56±5.8452.17±5.13①47.23±4.8849.61±3.65①2.9040.005組 別時 間例數(shù)觀察組對照組治療前治療后治療前治療后5151 5151 t 值P 值雙側(cè)椎動脈（cm/s）Vs 129.51±16.48139.69±12.26①128.54±15.17134.43±11.22①2.2600.026 Vd 18.15±2.0323.57±3.21①17.69±2.1420.84±3.88①3.872＜0.001 Vm 48.26±4.2756.14±3.71①49.13±5.2253.85±4.62①2.7600.007基底動脈（cm/s）Vs 154.67±17.18168.32±19.69①153.23±14.61160.13±18.56①2.1620.033 Vd 41.17±5.7949.68±8.74①40.33±4.7144.76±7.52①2.9850.004 Vm 84.21±9.8195.53±9.24①83.87±8.9388.65±8.84①3.842＜0.001

4.5 2組治療前后EEV、DHI 評分比較見表4。治療前，2組EEV、DHI 評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組EEV、DHI 評分均較治療前降低，觀察組EEV、DHI 評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組治療前后EEV、DHI 評分比較（±s）分

表4 2組治療前后EEV、DHI 評分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別例數(shù)治療后16.80±5.02①23.67±6.85①5.777＜0.001觀察組對照組t 值P 值5151 EEV 評分治療前12.64±3.1812.95±2.840.5190.605治療后5.27±1.07①6.14±1.49①3.3870.001 DHI 評分治療前43.18±9.6442.51±10.130.3420.733

4.6 2組治療前后血清TXB2、IL-6 水平比較見表5。治療前，2組血清TXB2、IL-6 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組血清TXB2、IL-6 水平均較治療前降低，觀察組血清TXB2、IL-6 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組治療前后血清TXB2、IL-6 水平比較（±s）

表5 2組治療前后血清TXB2、IL-6 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別例數(shù)治療后21.69±6.74①30.51±8.06①5.995＜0.001觀察組對照組t 值P 值5151 TXB2（ng/L）治療前192.78±34.27190.56±31.250.3420.733治療后127.61±18.42①155.79±15.73①8.308＜0.001 IL-6（pg/mL）治療前52.67±11.3555.18±9.641.2040.232

5 討論

腦動脈供血不足性眩暈高發(fā)于中老年人群，是導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降的主要原因之一。鹽酸氟桂利嗪是一種鈣離子拮抗劑，具有舒張血管、緩解腦血管痙攣的作用，可改善腦動脈供血不足引起的眩暈[9]。本病歸屬于中醫(yī)學(xué)眩暈范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，眩暈與髓海空虛、痰濁中阻密切相關(guān)。腎主骨、生髓，腎陽不足可致髓海空虛；脾為生痰之源，脾陽不足可致水濕運化受阻，聚濕生痰，上蒙清竅。髓?？仗撝履X失所養(yǎng)，發(fā)為眩暈；痰濁中阻致清陽不展，蒙蔽清竅，出現(xiàn)眩暈。脾腎陽虛證是本病的主要證型，當(dāng)從溫腎補(bǔ)脾論治。苓桂術(shù)甘湯有健脾利濕之效，是治療痰飲病的基礎(chǔ)方；桂附地黃丸可溫補(bǔ)腎陽，是治療腎陽不足的常用方。本研究應(yīng)用的苓桂術(shù)甘湯合桂附地黃丸原方中，制附子、茯苓為君藥，兩者配伍可溫陽散寒、溫腎利水。肉桂補(bǔ)益腎陽，山萸肉益精助陽，熟地黃補(bǔ)血滋陰，山藥健脾補(bǔ)腎，桂枝助陽化氣，五者共為臣藥，可助君藥溫腎行氣。佐以澤瀉利水滲濕，白術(shù)健脾燥濕，牡丹皮活血化瘀。甘草一則可合桂枝以辛甘化陽，襄助溫補(bǔ)中陽之力，二則可合白術(shù)益氣健脾，崇土以利制水，三則可調(diào)和諸藥，功兼佐使之用。全方合用，共奏溫腎補(bǔ)脾之功。心悸失眠者加炒酸棗仁寧心益氣，痰濁者加法半夏燥濕化痰，氣虛者加黃芪益氣升陽；牡丹皮可清熱涼血、活血化瘀，故血虛者去此藥。

藥理學(xué)研究表明，苓桂術(shù)甘湯改善血液流變學(xué)效果良好，可減輕或消除椎動脈痙攣，提高腦血流量[10]。桂枝的主要成分桂皮醛具有擴(kuò)張血管、改善腦血流動力學(xué)的作用，可增加局部血流量、改善腦動脈供血不足[11]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，苓桂術(shù)甘湯治療眩暈的有效活性成分有103 種，主要包括槲皮素、山柰酚、刺芒柄花素、常春藤皂苷元等，核心靶點有IL-6、蛋白激酶B 抗體（AKT1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）等[11]。附子的溫陽作用與機(jī)體前列腺素代謝通路和白三烯代謝通路有關(guān)[12]。熟地黃中的主要化學(xué)成分呋喃醛衍生物5-羥甲基糠醛可提高血管內(nèi)皮細(xì)胞活性、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接蛋白，發(fā)揮維持血腦屏障正常生理功能、改善腦動脈供血的作用[13]。牡丹皮是常用的活血類中藥，而活血類中藥能夠有效提高頸內(nèi)動脈、基底動脈、左側(cè)椎動脈等的血流速度，提高腦組織灌注[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組臨床療效總有效率高于對照組，觀察組中醫(yī)證候積分、EEV 及DHI 評分均低于對照組。提示在鹽酸氟桂利嗪膠囊基礎(chǔ)上加用苓桂術(shù)甘湯合桂附地黃丸加減治療腦動脈供血不足性眩暈脾腎陽虛證可提高臨床療效，進(jìn)一步改善患者的眩暈癥狀。腦血流速度和腦血流量是腦血流動力學(xué)的重要參數(shù)，腦動脈供血不足性眩暈患者存在腦動脈血流速度下降、腦血流量異常等問題[15]。治療后，觀察組雙側(cè)椎動脈和基底動脈Vs、Vd、Vm 均高于對照組，腦平均血流量大于對照組。提示苓桂術(shù)甘湯合桂附地黃丸加減治療可改善腦動脈供血不足性眩暈脾腎陽虛證患者的腦血流指標(biāo)。TXB2 是一種血栓烷素相關(guān)因子，其水平變化與腦血管狹窄、血栓形成關(guān)系密切，被認(rèn)為是導(dǎo)致腦動脈供血不足的重要介質(zhì)[16]。IL-6 是炎癥級聯(lián)反應(yīng)上游的重要炎性細(xì)胞因子，其表達(dá)水平升高可促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，加重腦動脈供血不足[17]。治療后，觀察組血清TXB2、IL-6 水平均低于對照組。表明苓桂術(shù)甘湯合桂附地黃丸加減治療能降低腦動脈供血不足性眩暈脾腎陽虛證患者的血清TXB2、IL-6 水平，進(jìn)而緩解腦動脈供血不足。

綜上所述，在鹽酸氟桂利嗪膠囊基礎(chǔ)上加用苓桂術(shù)甘湯合桂附地黃丸加減治療腦動脈供血不足性眩暈脾腎陽虛證，可進(jìn)一步改善患者的眩暈癥狀，提高其腦動脈血流速度與腦血流量，降低血清TXB2、IL-6 水平，值得臨床借鑒。