原發(fā)性肺癌術(shù)后繼發(fā)或第二原發(fā)氣管內(nèi)腫瘤：系列病例報(bào)道及文獻(xiàn)綜述

黃唯 譚佩欣 徐中標(biāo)

肺癌惡性度高、預(yù)后差。早期非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）在根治術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率依然很高[1]。NSCLC引起的最常見的轉(zhuǎn)移部位是骨骼、腦和肝臟，而氣管的轉(zhuǎn)移很少見。原發(fā)性肺癌導(dǎo)致氣管內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率尚不明確，僅有一項(xiàng)研究報(bào)告[2]稱，手術(shù)切除后NSCLC的氣管轉(zhuǎn)移總發(fā)生率為0.44%（6/1372）。因此，我們對原發(fā)性肺癌導(dǎo)致的氣管內(nèi)轉(zhuǎn)移知之甚少。

第二原發(fā)性肺癌可以被定義為在不同位置和/或不同時間發(fā)展的兩種獨(dú)立的肺腫瘤[3]。因此，在第一原發(fā)肺癌根治性治療后獨(dú)立發(fā)生的氣管內(nèi)癌可以被定義為第二原發(fā)腫瘤，即使其組織學(xué)類型與原發(fā)肺癌相同[4]。但作出這一結(jié)論需非常謹(jǐn)慎并有充分的證據(jù)，否則會影響對腫瘤的分期及其后續(xù)治療策略的判斷。

最近，隨著免疫治療和靶向治療與手術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，肺癌患者術(shù)后的生存期顯著延長，氣管內(nèi)轉(zhuǎn)移或繼肺癌根治術(shù)后第二原發(fā)氣管腫瘤越來越受到關(guān)注。然而，其治療手段、療效以及生存結(jié)局仍不明確。因此，我們報(bào)道了廣東省人民醫(yī)院原發(fā)性肺癌術(shù)后出現(xiàn)繼發(fā)性或第二原發(fā)性氣管內(nèi)腫瘤患者的診斷和治療方面的經(jīng)驗(yàn)。此外，我們還回顧了相關(guān)文獻(xiàn)，共同分析了本院及文獻(xiàn)報(bào)道中患者的臨床特征及相關(guān)治療信息。

1 資料與方法

我們篩選了本院1991年1月至2019年12月診斷為原發(fā)性肺癌后出現(xiàn)氣管內(nèi)腫瘤的患者共12例。12例患者都在本院或院外接受了初始肺癌的手術(shù)治療。其中，7例患者的診斷或治療相關(guān)細(xì)節(jié)在病歷系統(tǒng)中記錄不清晰。因此，我們最終納入了5例醫(yī)療記錄和隨訪完整的病例進(jìn)行分析。

所有原發(fā)性肺癌和氣管內(nèi)腫瘤的組織切片都經(jīng)過一名具有20年工作經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)主任醫(yī)師仔細(xì)審閱并作出診斷。氣管轉(zhuǎn)移的診斷依據(jù)為氣管病變與先前原發(fā)肺癌之間的病理組織學(xué)診斷相同。氣管第二原發(fā)腫瘤的診斷依據(jù)為組織病理切片中發(fā)現(xiàn)氣管原位癌或與原發(fā)肺癌不同的組織病理學(xué)診斷。放射科醫(yī)生對入組患者的胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）進(jìn)行復(fù)閱，以確認(rèn)氣管內(nèi)腫瘤發(fā)生的日期和位置。我們以主動脈弓的上緣為界，將氣管內(nèi)腫瘤的位置分為氣管上段或氣管下段。我們將原發(fā)性肺癌和氣管腫瘤發(fā)生之間的間隔定義為從原發(fā)性肺癌手術(shù)后到胸部CT上檢測到氣管內(nèi)異常或氣管腫瘤病理確認(rèn)的時間間隔。我們對所有患者進(jìn)行了隨訪并記錄了生存情況，最后一次隨訪時間為2021年12月15日。

我們在PubMed中搜索氣管內(nèi)轉(zhuǎn)移或原發(fā)性肺癌后第二原發(fā)氣管腫瘤的相關(guān)文獻(xiàn)，并檢索了相關(guān)文章中的參考文獻(xiàn)。從所有符合條件的文獻(xiàn)中篩選出相關(guān)病例，并提取出患者的診斷、治療和生存結(jié)局等詳細(xì)信息。

2 結(jié)果

我院原發(fā)性肺癌術(shù)后出現(xiàn)氣管內(nèi)腫瘤的患者的臨床特征分別見表1和表2。所有患者均為男性（n=5）。原發(fā)性肺癌診斷時的年齡為44-66歲（平均55歲）。5例患者中有4例有10-30包年的吸煙史（平均22.5包年）?；颊叩脑l(fā)性肺癌的組織學(xué)類型均為鱗狀細(xì)胞癌。原發(fā)性肺癌的位置分別位于左下葉（n=2）、右下葉（n=2）及右中葉（n=1），均無位于上葉。其中2例為中心型肺癌。肺癌的分期包括早期到中期均有分布（IB-IIIA期）?；颊呔邮芰朔伟└涡允中g(shù)，而術(shù)前均未行氣管鏡下腫瘤活檢或經(jīng)皮肺腫物穿刺活檢。2例患者接受了術(shù)后化療，1例患者接受術(shù)前新輔助和術(shù)后輔助放化療。所有患者術(shù)后至少進(jìn)行了1次胸部CT的復(fù)查，未見氣管內(nèi)腫瘤播散征象。

表1 患者原發(fā)性肺癌的臨床特征Tab 1Patients’ clinical features of theprimary lung cancer

表2 患者氣管內(nèi)腫瘤的臨床特征Tab 2Patients’ clinical features of theendotracheal cancer

肺癌和氣管內(nèi)腫瘤的發(fā)生間隔為5.1-56.3個月（平均25.1個月）。原發(fā)性肺癌的分期與間隔時間之間未見明顯關(guān)系。在確認(rèn)氣管內(nèi)腫瘤時，3例患者主訴咯血痰，2例患者無明顯癥狀?；颊叩慕M織學(xué)類型均為鱗狀細(xì)胞癌，其腫瘤增殖指數(shù)Ki67表達(dá)差異較大（3%-12%不等）。在5例患者中4例患者的氣管腫瘤被定義為肺癌的氣管轉(zhuǎn)移瘤，而1例患者的氣管腫瘤根據(jù)病理特征被定義為氣管第二原發(fā)癌。圖1顯示了3例患者各自的肺癌和氣管腫瘤的組織病理學(xué)特征。他們都表現(xiàn)出鱗狀細(xì)胞癌的典型形態(tài)，而在第3例患者的氣管腫瘤切片中觀察到了原位癌的形態(tài)。因此，我們認(rèn)為第3例患者的氣管腫瘤是第二原發(fā)癌。

圖1 3例患者初治時肺癌及后續(xù)氣管內(nèi)腫物的病理學(xué)特征。病例1（A、B）和病例2（C、D）肺內(nèi)及氣管內(nèi)腫瘤都表現(xiàn)出相似的典型的鱗狀細(xì)胞癌特征。病例3（E、F）肺內(nèi)及氣管內(nèi)腫瘤也表現(xiàn)出典型的鱗狀細(xì)胞癌特征，但在氣管內(nèi)腫物的病理切片中發(fā)現(xiàn)了原位癌（箭頭），提示氣管內(nèi)腫物為原發(fā)腫瘤（HE染色，×200）。Fig 1 Histopathologic characteristics of three patients’ initial lung cancer and endotracheal cancer.Tissues from patients No.1 (A, B) and No.2(C, D) showing typical features of SCC; similar morphology was found in the primary lung cancer and endotracheal cancer.Patient No.3 (E, F) also presented typical features of SCC, while carcinoma in situ (arrows) was found in the endotracheal cancer (F), which indicated it was a primary tumor (HE staining, ×200).HE: hematoxylin-eosin.

在5個氣管腫瘤病灶中，3個病變位于氣管上段，2個病變位于氣管下段。2例患者的胸部CT掃描如圖2所示。氣管腫瘤有一些共同的特征：首先，它以結(jié)節(jié)形式生長；其次，在增強(qiáng)掃描下，氣管腫瘤具有不同程度的強(qiáng)化；第三，氣管腫瘤常容易侵犯氣管軟骨。5例患者中有2例同時顯示縱隔淋巴結(jié)腫大。1例患者頸部淋巴結(jié)通過活檢證實(shí)出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移。針對氣管病灶，2例患者進(jìn)行了根治性氣管腫瘤切除術(shù)，其他3例患者分別接受同步放化療（concurrent chemoradiotherapy, CCRT）、單獨(dú)化療和支架植入姑息治療。僅接受姑息性化療或支架植入的患者在診斷為氣管內(nèi)轉(zhuǎn)移后數(shù)月內(nèi)死亡（分別為4.3和5.8個月）。1例患者術(shù)后3個月出現(xiàn)對側(cè)肺轉(zhuǎn)移，隨后失訪。另1例接受手術(shù)的患者在10.8個月后仍然活著，隨后失訪。接受CCRT的患者實(shí)現(xiàn)了29.5個月的無進(jìn)展生存期，隨后患者出現(xiàn)右肺轉(zhuǎn)移，對右肺轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行手術(shù)后，患者繼續(xù)存活了18個月。

圖2 2例患者的胸部CT。A、B：1號患者的CT中發(fā)現(xiàn)左側(cè)氣管內(nèi)存在一個貼壁生長的強(qiáng)化明顯的結(jié)節(jié)（白色箭頭），該結(jié)節(jié)侵犯了氣管軟骨導(dǎo)致軟骨環(huán)中斷；C、D：2號患者的CT中發(fā)現(xiàn)上段氣管內(nèi)的右側(cè)壁存在一個輕度強(qiáng)化的小結(jié)（白色箭頭）。Fig 2 CT findings of two patients.A, B: CT of patient No.1 showing a nodule located at the lower left side of the trachea with an obvious enhancement (white arrows).The disruption of the cartilaginous ring by the tumor is observed; C, D: CT of patient No.2 showing a small nodule located at the upper right side of the trachea with a slight enhancement (white arrows).CT: computed tomography.

我們從PubMed網(wǎng)站上搜索并篩選出5項(xiàng)關(guān)于原發(fā)性肺癌術(shù)后出現(xiàn)氣管腫瘤的研究。其中一項(xiàng)研究的語種為日語，被排除在外[5]。我們最終納入了3項(xiàng)病例報(bào)告和1項(xiàng)系列報(bào)告，共包含了9例患者?；颊咛卣魅绫?所示。1例患者為女性，8例為男性。9例患者的原發(fā)性肺癌中有2例為腺癌，其余為鱗狀細(xì)胞癌。大多數(shù)患者為早期肺癌。針對原發(fā)肺癌，每例患者都進(jìn)行了肺葉切除術(shù)（n=5）或全肺切除術(shù)（n=4）。肺癌和后續(xù)氣管內(nèi)腫瘤發(fā)生之間的平均間隔為21.4個月（范圍：6-52個月）。只有1項(xiàng)研究報(bào)告了1例反復(fù)發(fā)生第二原發(fā)氣管腫瘤的病例，而其他研究都將術(shù)后出現(xiàn)的氣管腫瘤考慮為原發(fā)性肺癌引起的轉(zhuǎn)移。有9個氣管內(nèi)腫瘤的病理組織學(xué)類型與其初始肺癌相同，而1個氣管腫瘤的病理類型為小細(xì)胞癌，與原發(fā)的肺鱗狀細(xì)胞癌不一致。5例氣管腫瘤位于氣管的上部，而其他則位于氣管下部。對于氣管腫瘤的治療，患者分別進(jìn)行了單獨(dú)放療（n=4）、CCRT（n=2）、單獨(dú)化療（n=2）及手術(shù)（n=2）。1例接受單純放療的患者和1例接受CCRT的患者獲得了氣管腫瘤的完全緩解。

表3 文獻(xiàn)報(bào)道中肺癌術(shù)后出現(xiàn)氣管內(nèi)腫瘤的患者特征Tab 3Literaturereviewof patients with endotracheal cancer after an initial lung cancer

3 討論

在這項(xiàng)研究中，我們報(bào)告了本院5例原發(fā)性肺癌術(shù)后繼發(fā)性或第二原發(fā)氣管腫瘤患者的診斷和治療經(jīng)驗(yàn)。此外，我們還回顧了相關(guān)文獻(xiàn)以及其他研究中該類患者的臨床特征。Chong等[2]報(bào)道的手術(shù)切除NSCLC后氣管轉(zhuǎn)移的總發(fā)生率為0.44%（6/1372）；鱗狀細(xì)胞癌為0.77%，腺癌為0.18%。我院肺癌根治術(shù)后氣管腫瘤（無論是轉(zhuǎn)移還是第二原發(fā)）的發(fā)生率為0.76%（9/1178），略高于Chong等[2]的報(bào)道。我們試圖想從患者原發(fā)肺癌的特點(diǎn)中尋找出發(fā)生氣管轉(zhuǎn)移或氣管第二原發(fā)腫瘤的相關(guān)性，但是無論是腫瘤的生長位置、肺癌手術(shù)的切除方式以及腫瘤增殖指數(shù)Ki67與是否發(fā)生或是否更快發(fā)生氣管原發(fā)或繼發(fā)腫瘤似乎無明顯關(guān)系。在分析了本院患者與其他單位患者的詳細(xì)信息后，我們對原發(fā)性肺癌術(shù)后繼發(fā)性或第二原發(fā)氣管腫瘤總結(jié)了以下幾個特征：首先，好發(fā)于中年患者（平均年齡58歲，范圍44-68歲）；其次，大多數(shù)患者為男性（92.9%, 13/14）；第三，大多數(shù)患者有吸煙史（75%, 6/8），范圍10-50包年；第四，大多數(shù)的原發(fā)性肺癌病理類型為鱗狀細(xì)胞癌（85.7%,12/14）。由此，我們推測有重度吸煙史和鱗狀細(xì)胞肺癌的中年男性發(fā)生繼發(fā)性或第二原發(fā)性氣管癌的風(fēng)險(xiǎn)可能會增高。

在診斷氣管腫瘤時，5例患者主訴咳血痰（36%,5/14），1例患者主訴咯血（7%, 1/14），而大多數(shù)患者則無明顯癥狀（57%, 8/14）。因此，我們建議患者無論是否有癥狀，都應(yīng)定期復(fù)查胸部CT，并且應(yīng)對氣管的情況多加關(guān)注，避免氣管腫物的漏診。氣管的微小病變或稍微增厚的管壁通常會被忽視或被視為管腔內(nèi)的痰液（圖3）。Chong等[2]建議建立影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)以區(qū)分氣管內(nèi)腫瘤或痰液，目前的判斷方法包括：是否存在軟骨環(huán)破壞、注射造影劑后觀察氣管病灶是否出現(xiàn)強(qiáng)化以及咳嗽后觀察腫物位置是否有變化。此外，我們建議密切規(guī)律隨訪，如果強(qiáng)烈懷疑氣管內(nèi)腫瘤，則及時進(jìn)行氣管鏡檢查。

圖3 胸部CT展示氣管內(nèi)腫物的生長變化。A、B：在第一次的隨訪CT中，氣管內(nèi)的小結(jié)節(jié)表現(xiàn)為氣管壁的增厚，被誤認(rèn)為是痰液（白色箭頭；結(jié)節(jié)厚度約4.1 mm）；C、D：5個月后的隨訪CT可見氣管內(nèi)腫物明顯增大（白色箭頭；結(jié)節(jié)厚度約為5.3 mm），此時考慮該結(jié)節(jié)為腫瘤。Fig 3 CT showing a growing lesion in the trachea.A, B: A small lesion in the trachea presented as thickness of the trachea wall (white arrows;thickness of 4.1 mm) was ignored as sputum at the first follow-up; C, D: Five months later, the lesion grew bigger (white arrows; thickness of 5.3 mm)and was identified as a tumor.

大多數(shù)第二原發(fā)肺癌與第一原發(fā)性肺癌之間有共同的遺傳背景、相同的組織學(xué)類型[6]，因此二者難以區(qū)分。即使經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)醫(yī)生，在沒有顯著的組織學(xué)或分子學(xué)差異的情況下，確定兩種肺癌是獨(dú)立的原發(fā)性還是轉(zhuǎn)移性也存在高度的不確定性和分歧[7]。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會分期手冊第8版，如果腫瘤起源于原位癌或具有不同類型的組織學(xué)、免疫學(xué)和分子亞型特征（例如，鱗狀細(xì)胞癌的亞型）則可定義為獨(dú)立的原發(fā)腫瘤[8]。由于原位癌是原發(fā)性腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，而腫瘤的深度活檢有助于發(fā)現(xiàn)原位癌，因此對氣管腫瘤的診斷建議進(jìn)行深度活檢。由于不同的診斷會導(dǎo)致不同的治療方案，對氣管內(nèi)腫瘤做出準(zhǔn)確的診斷尤為重要。

目前共識認(rèn)為兩種具有不同驅(qū)動基因突變的腫瘤可被視為兩種原發(fā)性腫瘤[9]。一項(xiàng)病例報(bào)道在檢測到同一患者兩處腫瘤出現(xiàn)相同表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變位點(diǎn)狀態(tài)后，把氣管內(nèi)腫瘤定義為原發(fā)性肺腺癌的轉(zhuǎn)移病灶[4]。由于驅(qū)動基因突變在腺癌中比較常見，因此，檢測驅(qū)動基因的狀態(tài)有助于區(qū)分原發(fā)或繼發(fā)腫瘤，然而，在鱗狀細(xì)胞癌和小細(xì)胞肺癌中，驅(qū)動基因的突變概率極低，檢測驅(qū)動基因的意義不大。

肺癌縱隔淋巴結(jié)的解剖及引流情況已比較明確，而對氣管淋巴管的解剖結(jié)構(gòu)知之甚少。Borik等[10]的研究表明，右側(cè)氣管旁淋巴結(jié)鏈（2R和4R）參與構(gòu)成氣管的區(qū)域淋巴結(jié)和肺內(nèi)淋巴結(jié)引流。這意味著肺和氣管共享區(qū)域淋巴結(jié)的一部分，通過該區(qū)域淋巴結(jié)，來自肺部的癌細(xì)胞可能很容易遷移到氣管。我院的2例患者在發(fā)生氣管轉(zhuǎn)移時同時出現(xiàn)氣管旁和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這表明原發(fā)性肺癌可能通過淋巴系統(tǒng)遷移到氣管內(nèi)。

根治性手術(shù)被認(rèn)為是可切除原發(fā)性肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，因?yàn)樗梢詭砀玫拇婊盥剩?年生存率為39%-47%，10年生存率為18%-36%）[11-15]。對于因肺外腫瘤導(dǎo)致氣管內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)切除可能是預(yù)防氣管內(nèi)再發(fā)轉(zhuǎn)移的好選擇[16]。但氣管手術(shù)有相應(yīng)禁忌證：存在多發(fā)陽性淋巴結(jié)、超過50%的氣管受累以及不可切除的縱隔器官的侵犯[14]。此外，為了確保腫瘤的完整切除，至少50%的氣管可能會被切除，最終導(dǎo)致吻合口高張力和生活質(zhì)量的降低。這也是大多數(shù)原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌氣管腫瘤患者不宜手術(shù)的重要原因[2,17,18]。本研究中4例患者接受了手術(shù)。然而，由于隨訪時間短、樣本量小，我們無法得出任何關(guān)于手術(shù)療效及術(shù)后生活質(zhì)量評價(jià)的結(jié)論。但我們注意到，這些患者在氣管手術(shù)后不久就出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移。因此，我們認(rèn)為在對有肺癌病史的患者進(jìn)行氣管腫瘤根治性手術(shù)時應(yīng)謹(jǐn)慎。

放療常用于無法切除的氣管腫瘤患者或作為腫瘤進(jìn)行不完全切除后的輔助治療。文獻(xiàn)[19]報(bào)道放療可提高所有氣管腫瘤患者的生存率，尤其是組織學(xué)為鱗狀細(xì)胞癌、腫瘤局部侵犯較廣以及腫瘤未完整切除的患者。鱗狀細(xì)胞氣管腫瘤的放療劑量一般為60-70 Gy（中位生存期為24個月；5年生存期為27%）[20]。本研究中的4例患者接受了氣管腫瘤的單純放療，中位無進(jìn)展生存期為30.5個月，截至末次隨訪時間均未出現(xiàn)死亡。

單獨(dú)化療不是氣管腫瘤的根治性治療手段，而CCRT聯(lián)合治療可能是治療氣管腫瘤達(dá)到完全緩解的有效方法[21]。本研究中2例患者接受了CCRT并取得了臨床完全緩解。迄今為止，這2例患者已有47.5個月沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)。我們認(rèn)為，CCRT可能比單獨(dú)放療能獲得更長的生存期。因此，CCRT可能是原發(fā)性肺癌后氣管內(nèi)腫瘤的有效治療手段。

氣管腫瘤的其他局部治療方法，如近距離放射治療、光動力療法、支氣管鏡電烙術(shù)和激光消融術(shù)等也被報(bào)道是有效的治療手段[22-26]。然而，大多數(shù)被用作姑息治療，需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證這些方法的有效性。

我們的研究有一定的局限性。首先，由于原發(fā)性肺癌手術(shù)后繼發(fā)或第二原發(fā)氣管腫瘤的發(fā)病率較低，導(dǎo)致本研究的樣本量較??；其次，因?yàn)榛顧z的組織樣本太少或年代久遠(yuǎn)，難以增加檢測項(xiàng)目，如基因檢測等，以進(jìn)一步鑒別繼發(fā)性或原發(fā)性氣管內(nèi)腫瘤，明確診斷。

綜上，本院出現(xiàn)肺癌根治術(shù)后氣管腫瘤的患者和其他研究報(bào)道的患者在診斷、治療和預(yù)后方面均表現(xiàn)出相似的特征。在肺癌治療后的隨訪中，應(yīng)更加注意氣管異常情況的觀察，盡早發(fā)現(xiàn)及明確氣管腫瘤的診斷。CCRT可能是原發(fā)性肺癌根治術(shù)后出現(xiàn)氣管腫瘤的有效治療手段。針對這一類疾病，未來需要更多的研究。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.