帕金森病伴抑郁的研究進展

方 芳，周澤賢，趙東民

（南寧市第八人民醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

帕金森?。≒arkinson ’s disease，PD）是一種常見于中老年群體的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床上以運動遲緩為核心癥狀，靜止性震顫、肌強直、姿勢平衡障礙為主要特征。非運動癥狀可以發(fā)生于PD 病程的任何階段，近半數(shù)的PD 患者伴有抑郁，并常伴有焦慮。PD 伴發(fā)抑郁（Parkinson ’s disease depression,PDD）會嚴重影響患者的肢體運動功能，加快其認知功能下降，影響生活質(zhì)量，增加照料者負擔及患者家庭的經(jīng)濟負擔[1]。本文針對PD 伴抑郁的流行病學、發(fā)病機制、危險因素、診斷及治療作一綜述。

1 PDD 的流行病學

PDD 是PD 常見的非運動癥狀之一。一項中國的Meta 分析[2]納入7482 例PD 患者進行研究，發(fā)現(xiàn)其PDD 發(fā)生率為43.0%。其中，輕度抑郁占69.9%，中度抑郁占22.7%, 重度抑郁占7.4%。使用不同評估工具進行抑郁癥狀判定所得PDD 發(fā)生率如下：流調(diào)中心抑郁量表38.1%、漢密爾頓抑郁量表43.0%、貝克抑郁問卷46.0%、Zung 抑郁自評量表41.0%。該研究選擇將漢密爾頓抑郁量表的判定結(jié)果作為最終結(jié)果。有研究表明，男性PD 患者的PDD 發(fā)生率為40.0%，女性PD 患者的PDD 發(fā)生率為43.0% ；起病年齡≥60 歲者的PDD 發(fā)生率為40.2%，＜60 歲者為45.3% ；病程≤5 年者的PDD 發(fā)生率為43.2%，病程＞5 年者為44.4% ；帕金森統(tǒng)一量表（UPDRS Ⅲ）得分＞25 分者的PDD 發(fā)生率為45.4%，得分≤25分者為39.1%。國外的研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者的PDD 發(fā)生率與評估和診斷標準、患者的特征、合并癥以及疾病的階段密切相關(guān)。有研究顯示，門診PD 患者的PDD 發(fā)生率為40.4%，住院PD 患者的PDD 發(fā)生率為54.3%，重度抑郁者約占所有PDD 患者的20%[3]。PD患者罹患抑郁癥的風險是年齡、性別和合并癥相匹配普通人群的四倍[4]。國外一項近期的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，38% 的初發(fā)PD 患者會在確診后1 年內(nèi)診斷PDD[5]，在不合并癡呆癥的中晚期PD 門診患者中，有70% 的患者診斷PDD。有研究表明，原發(fā)性震顫患者和肌張力障礙患者的抑郁癥患病率、嚴重程度與中晚期PD患者相似。值得注意的是，PDD 可能會被誤診、漏診，如伴發(fā)疲勞、睡眠障礙和消瘦的抑郁癥可能會被直接歸因于PD，而不是PDD[6]。

2 PDD 的發(fā)病機制

有研究指出，眶額- 基底節(jié)- 丘腦通路、基底節(jié)-葉- 邊緣通路與PDD 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。與不伴抑郁的PD 進行比較，PDD 影像學表現(xiàn)為紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運體大面積缺失、額葉低灌注、尾狀核- 額葉環(huán)路糖代謝減少[7]。研究發(fā)現(xiàn)，PDD 與眶額回和右顳上極皮層區(qū)域灰質(zhì)(GM) 體積的減少有關(guān)。相關(guān)抑郁癥狀的嚴重程度與顳葉內(nèi)側(cè)、前、中扣帶皮層、海馬旁回、眶額回和右顳上極皮層區(qū)域的GM 體積呈負相關(guān)[8]。研究表明，相關(guān)通路的多巴胺能神經(jīng)元變性可導致眶額皮層功能障礙，影響位于中縫背核的5-羥色胺(5-HT)神經(jīng)元，從而引發(fā)抑郁。單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT）和PET 成像顯示，PDD 患者的腹側(cè)紋狀體（左側(cè)）會顯示多巴胺（DAT）和去甲腎上腺素（NERT）轉(zhuǎn)運蛋白的PET 配體結(jié)合降低，并會出現(xiàn)其他邊緣結(jié)構(gòu)的去甲腎上腺素能功能障礙[9]。SPECT顯示，PDD 患者的左扣帶回皮層、右尾狀核、雙側(cè)紋狀體和殼核、丘腦會出現(xiàn)DAT 降低[10]。還有研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者左尾狀核和原發(fā)性肌張力障礙患者左殼核的DAT 降低與其伴發(fā)抑郁的嚴重程度呈正相關(guān)。雙側(cè)殼核和尾狀核的多巴胺能代謝降低也與PD 抑郁癥的嚴重程度呈正相關(guān)。以上相關(guān)多巴胺成像研究均提示，多巴胺能去神經(jīng)支配在PDD 的發(fā)病機制中起重要作用。通過調(diào)節(jié)去甲腎上腺素能（NE）和5-羥色胺能（5-HT）可進行抗抑郁治療。NE 和5-HT 系統(tǒng)可通過調(diào)節(jié)紋狀體神經(jīng)元活動來調(diào)節(jié)情緒。NE 在化學結(jié)構(gòu)上屬于兒茶酚胺，其既是一種神經(jīng)遞質(zhì)，也是一種激素；5-HT 是一種吲哚衍生物，又名血清素，是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在大腦皮層及神經(jīng)突觸內(nèi)含量很高；二者在情緒調(diào)節(jié)中起到非常重要的作用。PD 患者會出現(xiàn)廣泛的腦部損害、NE 和5-HT 的大量消耗，這會加重PD 基底神經(jīng)節(jié)功能失調(diào)，引起情緒調(diào)節(jié)方面的問題，從而易引發(fā)PDD。有研究表明，基因rs78162429、rs1545843 的多態(tài)性與抑郁癥相關(guān)[11]。SLC6A15、TPH2 和BDNF85 的基因變異與PDD 之間存在關(guān)聯(lián)。

3 危險因素

國外一項系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，PDD 的影響因素包括年齡（年齡越大風險越大）、性別（女性更為多見）、多巴胺能藥物治療（劑量越大風險越大）、疾病嚴重程度（帕金森癥狀越嚴重風險越大）。另一項國外的研究[12]表明，女性、中- 重度PD、早發(fā)型PD、既往精神病史、自主神經(jīng)障礙、認知障礙、睡眠和覺醒障礙是PDD 的危險因素。國內(nèi)外的研究結(jié)果類似。國內(nèi)程農(nóng)梅等[13]研究發(fā)現(xiàn)，自我評價生活質(zhì)量差、病程長、霍亞分期量表（H-Y）分級高、帕金森統(tǒng)一量表（UPDRS）評分高、左旋多巴用藥劑量大是PDD的危險因素。國內(nèi)其他研究[14]發(fā)現(xiàn)，H-Y 分級、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分與PDD 發(fā)生的風險呈正相關(guān)。

4 診斷

抑郁癥狀可出現(xiàn)在PD 發(fā)病前或PD 的各個階段，故早期識別、早期診斷、早期干預、早期治療PDD 具有重要意義。目前國內(nèi)常用的PDD 診斷標準[15]如下：（1）符合英國PD 協(xié)會腦庫診斷標準或中國PD 診斷標準，確診為原發(fā)性PD；（2）符合精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（DSM-IV）中抑郁發(fā)作的診斷標準。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，在多種抑郁相關(guān)評估量表中，Beck 抑郁自評問卷、Montgomery-Asberg 抑郁評定量表、15 項老年抑郁量表能更敏感及特異性地發(fā)現(xiàn)PDD 患者的抑郁癥狀。

5 治療

5.1 非藥物治療

針對PDD 進行心理干預是能夠獲益的，例如采用認知行為療法進行心理干預[17]。目前臨床上對重復經(jīng)顱磁刺激治療PDD 效果的研究結(jié)果好壞參半[18]。對于存在嚴重或難治性抑郁癥的PD 患者，電驚厥療法有效且耐受性良好[19]。目前相關(guān)非藥物治療在國際上的研究熱點包括：心理治療（遠程健康認知行為治療、人際關(guān)系治療）、腦刺激（經(jīng)顱直流電刺激、重復經(jīng)顱磁刺激），研究尚在進行中，仍未得出結(jié)論。

5.2 藥物治療

常用于治療PDD 的藥物包括5- 羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5- 羥色胺/ 去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、三環(huán)類抗抑郁藥物（TCAs）等。帕羅西汀、文拉法辛常用于 PDD 的治療，二者在PD 治療指南中的推薦等級為 B 級；地昔帕明和去甲阿米替林的推薦等級為 C 級。西酞普蘭不良反應較小，也可考慮用于治療PDD。啟用TCAs 治療需慎重，對于直立性低血壓患者和有心血管疾病、猝死、心律失?；騻鲗毕菁易迨返幕颊撸瑧M量避免使用。在多巴胺受體激動劑中，普拉克索用于PDD 治療的推薦等級為B 級，羅匹尼羅、羅替戈汀和B 型單胺氧化酶（MAO-B）抑制劑的相關(guān)療效尚待進一步研究。使用左旋多巴/卡比多巴腸凝膠的持續(xù)腸內(nèi)輸注療法或阿撲嗎啡的持續(xù)皮下輸注療法對PDD 患者進行治療，除了對其PD 運動癥狀和生活質(zhì)量有改善外，還可以治療抑郁癥狀[20]。

6 展望

PDD 可能發(fā)生在PD 的任何階段，并可能縮短患者的預期壽命，加重其運動癥狀，增加其痛苦和照料者的負擔。如果臨床上發(fā)現(xiàn)中老年患者有情緒低落、對生活喪失興趣、睡眠障礙、注意力不集中的情況，均需警惕其是否出現(xiàn)PD，或者抑郁，抑或是PDD。臨床早期識別、干預相關(guān)危險因素、針對抑郁進行治療，可有效緩解PDD 患者的病情。對于PDD 的治療，目前除非藥物治療、藥物治療外，基因相關(guān)研究也在進行，期待未來能發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因突變的靶向治療途徑，使更多PDD 患者獲益。