羅匹尼羅在原發(fā)性不寧腿綜合征中治療的臨床應用研究

鄭祥理 陳 洪

福建省平潭綜合實驗區(qū)醫(yī)院神經內科(福建 平潭 350400)

不寧腿綜合征(RLS)通常被描述為一種感覺和運動障礙?；颊咄饔^上感到腿部不適，特別是在安靜的情況下，迫使他們進行活動以緩解癥狀。此外，這些癥狀通常是晝夜節(jié)律，主要在傍晚或晚上。使患者感到下肢無處安放，輾轉反側，難以入睡[1]。它嚴重影響了患者的睡眠質量，使得患者白天可能會困倦，做事時注意力不能夠充分集中，自覺的記憶力減退，甚至導致生活缺乏動力、抑郁焦慮。目前，治療不寧腿綜合征的治療方法有很多，包括藥物治療和非藥物治療。通過對門診不寧腿綜合征患者的評價，本科采用羅匹尼羅口服治療，觀察其療效。

1 對象與方法

1.1 對象實驗篩選2019年9月至2020年06月在我院就診的45例原發(fā)性不寧腿綜合征患者。男16例，女29例；年齡43～83歲。具體見表1患者的基線資料。

從以上的基線數(shù)據中，我們可以清楚地看出，所納入隨訪的患者平均年齡71.77±8.89歲，其中男性16例，占35%；具有高血壓疾病病史的患者11例，占24%；具有糖尿病疾病史的患者9例，占20%；吸煙史的患者3例，占6.67%；飲酒史患者0例，占0%；治療前IRLS評分為22.11±3.518分，治療后一周IRLS評分為11.98±4.142，治療后一月IRLS評分為4.02±2.388。

入選治療標準：所有的病人均需要滿足NIH 2003年修訂的臨床診斷標準；年齡在18歲以上；同時國際不寧腿綜合征研究組的RLS 嚴重程度評分量表(IRLS)的評分要求需大于 l5 分；近3個月內出現(xiàn)原發(fā)性不寧腿綜合征的癥狀最近3個月至少2～3d。排除標準：排除繼發(fā)性的不寧腿綜合征。排除的方法應該是結合針對患者的病史進行詢問，體格檢查和相關的實驗室檢查。實驗室檢查主要包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、生化離子、血糖、血清中的鐵蛋白、甲狀腺功能等。在服藥前14天內應用任何一種可能明顯影響RLS 癥狀的藥物或其他食品添加劑，如多巴胺功能藥物或其他抗多巴胺功能藥物、非選擇性單胺氧化酶抑制劑、其他多巴胺受體激動劑、擬交感神經藥、抗焦慮和耐受性抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥等。具有羅匹尼羅服用的禁忌證。合并其他可能影響不寧腿綜合征的疾病。

1.2 方法

1.2.1治療羅匹尼羅0.25mg-0.50mg，于每日睡前0.5小時口服，持續(xù)治療4周。初始劑量一般為0.25mg ，后根據病人癥狀的改善情況和對藥物的耐受程度，逐步遞加劑量至0.5mg 。

1.2.2 療效評定治療第1周、1月均可進行門診隨訪，記錄病人用藥情況、睡眠狀態(tài)以及不良事件等。患者在服藥之前、服藥后第一周、服藥后第一個月均通過應用國際下肢不寧腿綜合征等級評估量表(IRLS)予以嚴重程度評估。國際下肢不寧腿綜合征嚴重程度評估量表( IRLS )嚴重程度：十分嚴重=31-40分，嚴重=21-30分，中等=11-20分，輕微=1-10分。藥品的安全性可以根據病人的不良反應報告和體格檢驗以及實驗室的檢查結果來進行綜合評估。

1.2.3 統(tǒng)計學的分析方法 所采集到的數(shù)據均使用 IBM spss statistics 22統(tǒng)計軟件進行數(shù)據分析。數(shù)據以平均值±標準差來表示,采用 t 檢驗作統(tǒng)計學分析。

2 結 果

最終維持劑量：0.25mg，21名患者；0.5mg，14名患者；35名患者全部完成實驗。

2.1 療效評定

2.1.1IRLS評分 患者在治療前IRLS評分為22.11±3.518分，治療后一周IRLS評分為11.98±4.142，治療后一月IRLS評分為4.02±2.388(見表2、圖1)。另外我們也對于年齡＜60歲的和年齡＞60歲的予以對照分析，發(fā)現(xiàn)無論年齡＜60歲的和年齡＞60歲，藥物治療均有獲益，但兩年齡組間無顯著性差異(見圖2)。男女組在治療前無明顯差異，治療一周后差異有顯著意義，女性效果更好，但治療后一月無明顯差異?？傊?，從評分結果分析，患者經過應該羅匹尼羅治療后病情嚴重程度明顯減輕。

圖1 治療前后評分趨勢圖。

圖2 不同年齡組治療情況。

表2 個樣本間的比較數(shù)值

2.2.2 不良反應1例 病人在實驗末期加劑量至0.5mg 時出現(xiàn)輕度的頭暈不適；1例患者在1月后復診時發(fā)現(xiàn)左下肢浮腫。2例患者服藥均未受到影響。1月后部分患者未再隨診。

3 討 論

不寧腿綜合征(RLS)是一種臨床上常見但又很容易被忽視的疾病，其主要特征是在休息時的腿部不適感和專注于腿部的運動沖動。由于人們對該疾病認識普遍不足，很多患者到門診就診，需要詳細詢問病史，才能得出診斷的。早在1672年，一位英國名叫托馬斯威利斯的醫(yī)生就首次描述了不寧腿綜合征，也被稱為ekbom 綜合征。該病的臨床表現(xiàn)通常是夜間睡眠時雙下肢極度不適，患者必須不斷地移動自己的下肢或在夜間地面上行走，導致嚴重的睡眠障礙[2-3]。不寧腿綜合征可作為原發(fā)性疾病、家族性或散發(fā)性疾病或繼發(fā)于其他疾病，包括缺鐵、尿毒癥、甲狀腺疾病或妊娠。

Siraj O Wali等[4]研究沙特阿拉伯血液透析末期腎病(ESRD)患者無腿綜合征(RLS)的患病率。在沙特阿拉伯吉達的三個血液透析中心進行了一項橫斷面研究。結果發(fā)現(xiàn)，終末期腎病患者RLS的患病率為19.4%，大多數(shù)患者患有中重度疾病。

MarciaPradella-Hallinan等[5]研究還發(fā)現(xiàn)，Graves病可能引起RLS樣癥狀，甲狀腺機能亢進也可能伴有明顯的RLS。與不寧腿綜合征疾病有關的神經系統(tǒng)慢性疾病也可能包括慢性帕金森病、脊髓骨質損傷、多發(fā)性動脈硬化癥和其他多發(fā)性神經病。不寧腿綜合征之所以被認為是一種常見的疾病，因為其在人群中的平均發(fā)病率大約為5%～10%[6]。并且隨著年齡的增長有明顯的上升趨勢，大約有2-3%的人口會隨著年齡的增長而增加，女性比男性更常見[7]。根據分析，約60%的不寧腿綜合征患者有陽性家族史。此外，有陽性家族史的患者常提示他們屬于常染色體顯性遺傳模式，尤其是年輕時的不寧腿綜合征。

Maytinee Srifuenfung等[8]探討注意缺陷多動障礙(ADHD)兒童和青少年不寧腿綜合征(RLS)的患病率及其相關性。研究發(fā)現(xiàn)，RLS在多動癥兒童和青少年中很常見。RLS癥狀的一級親屬與RLS有關，RLS與生活技能和學習(行為)功能障礙有關。然而，不寧腿綜合征的遺傳學也很復雜。不寧腿綜合征通常會導致一系列其他不適。除了影響患者的睡眠質量外，它還使患者在白天工作時昏昏欲睡、意識不集中和記憶力下降。這也會使他的生活缺乏動力、抑郁和焦慮。也可能有其他身體疾病。有研究表明，與非不寧腿綜合征患者相比，不寧腿綜合征患者的心血管疾病風險有所增加[9]。

對于不寧腿綜合征的診斷, NIH 2003年修訂的臨床診斷標準[10]主要包括4條基本特征和4條支持性診斷的臨床特征。在我們的研究團隊中，對于門診就診的患者，按照這個診斷標準，納入研究對象，同時予以排除繼發(fā)性的不寧腿綜合征。然后予以治療，同時應用國際下肢不寧腿綜合征等級評估量表(IRLS)予以嚴重程度評估及療效評估。

目前對不寧腿綜合征的研究表明，其病理生理變化與三個相關因素有關：多巴胺能系統(tǒng)功能障礙、鐵穩(wěn)態(tài)失衡和遺傳機制。多巴胺功能障礙在不寧腿綜合征的病理生理學中起著核心作用。

不寧腿綜合征的治療首先需要通過臨床評估排除繼發(fā)性不寧腿綜合征(最常見的原因是缺鐵)。目前，還沒有一種能夠改變原發(fā)性不寧腿綜合征疾病程的藥物和治療辦法。各種治療的目的是控制患者的癥狀。繼發(fā)性不寧腿綜合征的診斷治療時應首先判定其可能的發(fā)病原因，盡快控制其他原發(fā)性疾病的發(fā)生，消除其誘發(fā)因素,以減輕不寧腿綜合征的表現(xiàn)。不幸的是，以前的一些研究表明，在一些患者中，不寧腿綜合征治療的臨床指南指導下的臨床效果很差[11]。輕度不寧腿綜合征患者可能不需要特殊治療，但所有患者都應進行缺鐵篩查。對于睡眠或日間功能受損的較嚴重患者，治療也需要根據患者的具體情況進行調整。換句話說，不寧腿綜合征的治療必須針對每位患者進行個體化。1980年以前，對不寧腿綜合征患者的認識不足，治療方法也是非常有限。在1982年，Akpinar[12]發(fā)表了他對5名從左旋多巴/芐絲肼獲益患者的觀察。他還報告說溴隱亭對于不寧腿綜合征的有益作用。這個打開了不寧腿綜合征治療方法的新時代之門。

在多巴胺受體激動劑的臨床治療中，使用麥角林化合物，由于會出現(xiàn)心臟瓣膜、腹膜后、心包和胸膜肺纖維化等不利因素。因此，不建議使用這些藥物治療不寧腿綜合征。然而，美國食品和藥物管理局( FDA )也已經批準了三種非麥角林化合物多巴胺激動劑，以用來治療不寧腿綜合征，包括羅匹尼羅、普拉克索和經皮羅替戈汀。1997年，鹽酸羅匹尼羅首次獲得國家審批，該藥物被廣泛應用于預防和治療慢性帕金森氏疾??；2005年，美國食品和藥物管理局正式批準其主要應用于預防和治療中度和重度不寧腿綜合征。羅匹尼羅的作用機制是對D3受體的特異性刺激，但其對D2和D1受體的親和力很低。

羅匹尼羅治療不寧腿綜合征已經進行了幾項隨機、安慰劑對照試驗。這些研究一直證明羅匹尼羅是不寧腿綜合征的有效治療方法，可改善不寧腿綜合征的癥狀、睡眠和生活質量。羅匹尼羅的改善發(fā)生在治療開始后約1周。在Richard A等[13]的一項與安慰劑對照實驗中，通過多導睡眠圖研究，發(fā)現(xiàn)對睡眠影響方面，不寧腿綜合征實驗組的睡眠周期肢體運動(PLMS)明顯降低。正因為如此，結合我院門診不寧腿綜合征患者較多，治療方法較雜，而且患者的療效不一，為了更好地治療該類患者，我們對于門診就診的不寧腿綜合征患者予以相應的羅匹尼羅治療，觀察它的有效性，從而為今后更為有效的治療提供一種方法。

體外代謝學的研究結果表明，CYP1A2 是羅匹尼羅代謝的主要酶。酶的誘導劑或抑制物有可能會改變羅匹尼羅清除率。同時，人們已經認識到吸煙可以誘導CYP1A2，因此它將增加吸煙期間羅匹尼羅的清除率。應仔細考慮尼古丁對藥物代謝的影響。Juergens T M[14]發(fā)現(xiàn)如果一個人吸煙，他或她可能需要更高劑量的羅匹尼羅達到臨床反應。相反，如果一個人服用了穩(wěn)定劑量的羅匹尼羅并停止吸煙，可能需要減少羅匹尼羅的劑量。

羅匹尼羅最常見的副作用主要包括惡心、疲勞、肢體水腫、頭暈和頭痛等等。本研究對于45例的不寧腿綜合征患者予以羅匹尼羅口服治療，均發(fā)現(xiàn)有不同程度的緩解，也發(fā)現(xiàn)1例頭暈，一例出現(xiàn)左下肢水腫，但均不影響之后的治療。本研究對不寧腿綜合征患者進行羅匹尼羅的療效試驗?；颊邌斡?.25mg-0.5mg劑量/天。通過門診跟蹤調查，驗證了該藥的有效性，同時該藥也具有不錯的安全性。

總之，根據我們的研究結果，羅匹尼羅單藥使用上，對于治療不寧腿綜合征是有效的。我們實驗的缺陷在于，納入的病例數(shù)不夠，同時隨訪的時間不夠，對于羅匹尼羅單藥治療不寧腿綜合征的遠期效果及遠期的副作用有待于今后繼續(xù)研究。