壓力-應(yīng)變環(huán)評(píng)價(jià)重型β地中海貧血患兒左室功能＊

林周勤 林妍冰 范舒旻 陳偉玲 于 薇 夏 焙,*

1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院深圳兒科臨床學(xué)院 (廣東 深圳 518038)

2.深圳市兒童醫(yī)院超聲科 (廣東 深圳 518038)

重型β地中海貧血(β-thalassemia major，β-TM)是遺傳性基因缺陷溶血性疾病，由β珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致β珠蛋白鏈的部分或完全抑制所致。重癥患兒因發(fā)病早，需要反復(fù)輸血治療，由此隨著年齡增長(zhǎng)逐漸出現(xiàn)體內(nèi)鐵過載(iron overload，IO)，10歲以上患兒心臟IO發(fā)生率可達(dá)40%[1]，未早期進(jìn)行排鐵治療引起心肌損傷者甚至高達(dá)70%[2-3]，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡。造血干細(xì)胞移植是目前臨床根治β-TM的唯一方法[4-5]。核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)T2＊是臨床評(píng)價(jià)鐵負(fù)荷程度的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。超聲心動(dòng)圖壓力-應(yīng)變環(huán)(pressure-strain loop，PSL)結(jié)合了二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)和左室后負(fù)荷，是評(píng)價(jià)心肌機(jī)械運(yùn)動(dòng)的新技術(shù)[7]。本研究探討β-TM患兒心臟IO對(duì)左室壓力-應(yīng)變環(huán)的影響，結(jié)合MRI T2＊，評(píng)價(jià)β-TM患兒鐵負(fù)荷的心臟功能變化。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2020年2月至2022年11月，深圳市兒童醫(yī)院經(jīng)遺傳基因和臨床確診的重型β地中海貧血患兒，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合相關(guān)指南[4-5]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：白血病、淋巴瘤等合并其他血液系統(tǒng)疾病；合并有先天性心臟病、川崎病、其他遺傳代謝性疾病等其他疾病者。心臟MRI T2＊定量鐵標(biāo)準(zhǔn)：正常：T2＊＞20ms；輕度鐵過載：14 ms≤T2＊＜20ms；中度鐵過載：10ms≤T2＊＜14ms；重度鐵過載：T2＊＜10ms。以T2＊＜20ms者納入IO組；以年齡≥9歲納入大齡組，小于9歲者為小齡組；根據(jù)是否進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，分為移植組與未移植組；取同期性別、體表面積(body surfaces area，BSA)相匹配的健康兒童為對(duì)照組。本研究經(jīng)深圳市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(深兒醫(yī)倫審201906002)。

1.2 儀器與方法采用GE Vivid E9及E95 Dimension型彩色多普勒超聲儀，M5S-D探頭(頻率2.0-4.5MHz)。按照超聲心動(dòng)圖操作標(biāo)準(zhǔn)[8]，同步記錄心電圖及存儲(chǔ)3個(gè)心動(dòng)周期的動(dòng)態(tài)圖像和肱動(dòng)脈血壓。應(yīng)用EchoPAC 203工作站，進(jìn)行超聲心動(dòng)圖左室整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain，GLS)及壓力-應(yīng)變環(huán)(PSL)檢測(cè)，得出整體做功指數(shù)(global work index，GWI)、整體有用功(global constructive work，GCW)、整體無用功(global wasted work，GWW)及整體做功效率(global work efficiency，GWE)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法-采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料采用(±s)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M(Q1,Q3)表示，組間的比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。用Bland-Altman方法進(jìn)行組間及組內(nèi)重復(fù)性檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 重型β地中海貧血患兒基本信息資料192例β-TM患兒中男107例，女85例，中位年齡9.1(7.2，11.0)歲，年齡范圍4.8歲-18歲。其中基因型β0/β0 62例，β0/β+ 130例。心臟MRI T2＊鐵過載42例(21.8%)，輕度28例、中度12例和重度2例。β-TM者大齡組102例(53%)，大齡IO者30例(29.4%)；小齡組90例，小齡IO者12例(13.3%)。移植組30例；對(duì)照組63例，男性40例，女性23例，中位年齡6.9(5.8，8.4)歲，年齡范圍4.8歲-14.8歲。BSA在β-TM組與對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。β-TM組左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)較對(duì)照組減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其余左室短軸縮短率(FS)、收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)在兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)。見表1。

表1 β-TM組與對(duì)照組的基線結(jié)果及其比較

2.2 β-TM組的壓力-應(yīng)變環(huán)的結(jié)果及其比較(1)與對(duì)照組比較，全部β-TM組患兒的GLS、GWI、GCW及GWE均減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)；僅在GWW增加，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2，圖1。(2)MRI T2＊下IO組與非IO組的比較：兩組間的BSA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；IO組患兒的GLS及GWI、GCW、GWW均有減低趨勢(shì)，但組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)。見表3。

圖1 β-TM組與對(duì)照組PSL結(jié)果及其比較。圖1A:GLS 整體縱向應(yīng)變；圖1B:GWI 整體做功指數(shù)；圖1C:GCW 整體有用功；圖1D:GWW 整體無用功；圖1E:GWE 整體做功效率。

表2 β-TM組與對(duì)照組的壓力-應(yīng)變環(huán)結(jié)果及比較

表3 β-TM者IO組與非IO組壓力-應(yīng)變環(huán)結(jié)果比較

2.3 不同年齡組患兒壓力-應(yīng)變環(huán)的結(jié)果及其比較(1)在β-TM小齡組患兒中，IO組與非IO組的比較，兩組間BSA、FS(33.47±3.74 vs 32.95±4.28)、LVEF(57.25±3.33 vs 58.15±4.06)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)；兩組患兒間的壓力-應(yīng)變環(huán)結(jié)果差異也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)。見表4。(2)在β-TM大齡組患兒中，IO組與非IO組的比較，兩組間BSA、FS(31.41±5.18 vs 32.19±5.09)及LVEF(64.27±4.44 vs 65.50±4.76)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；而IO組患兒比非IO組的GLS、GWI、GCW和GWW均有減低趨勢(shì)，其中GWI、GCW的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。見表5。

表4 小齡IO組與小齡非IO組壓力-應(yīng)變環(huán)結(jié)果及比較

表5 大齡IO組與大齡非IO組壓力-應(yīng)變環(huán)結(jié)果及比較

2.4 β-TM者移植組與未移植組的比較移植組30例，其中男14例，女16例，中位年齡9.71(7.73，11.23)歲，術(shù)后隨訪中位時(shí)間為10.19(9.20，11.90)月；未移植組31例，男17例，女14例，中位年齡9.83(7.75，11.83)歲。兩組間MRI T2＊值(28.99±10.75，25.14±8.92)、LVEF(58.90±4.37，57.19±3.26)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；除GWW在移植組減小外(P＜0.05)，GLS、GWI、GCW及GWE等在兩組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)。見表6。

表6 移植組與未移植組壓力-應(yīng)變環(huán)結(jié)果及其比較

2.5 重復(fù)性檢驗(yàn)20例β-TM組內(nèi)的重復(fù)測(cè)量GLS、GWI、GCW、GWW、GWE差值分別為0.25±0.72、-12.30±109.04、10.30±94.29、0.80±21.81、0.25±1.02；組間的重復(fù)測(cè)量GLS、GWI、GCW、GWW、GWE差值分別為-0.25±1.16、82.00±177.59、54.00±153.41、-0.40±25.02、0.45±1.54。Bland-Altman分析結(jié)果顯示觀察者內(nèi)及觀察者間測(cè)量壓力-應(yīng)變環(huán)結(jié)果差值與平均值呈一致性的變化趨勢(shì)。

3 討 論

重型β-地中海貧血患兒，因血紅蛋白缺陷，攜氧能力不足導(dǎo)致組織缺氧性損傷。因溶血及胃腸道鐵吸收增加等因素[9]引起繼發(fā)性鐵過載。過多Fe2+經(jīng)鈣離子通道進(jìn)入心肌細(xì)胞[9]，促使心肌細(xì)胞內(nèi)活性自由基[10-11]增加，誘發(fā)鈣離子通道異常，導(dǎo)致心肌收縮及舒張功能障礙[10]；鐵過載誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞破壞，引起心肌炎和心肌纖維化[11]，最終激活細(xì)胞凋亡途徑[9,11]，形成鐵過載性心肌病，這種心肌鐵過載的病變可經(jīng)磁共振T2＊ mapping技術(shù)檢出。本研究顯示，采用傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖方法檢測(cè)β-TM患兒心臟功能指標(biāo)正常，而采用壓力-應(yīng)變環(huán)技術(shù)可顯示鐵過載對(duì)心肌功能的損傷，表現(xiàn)為GLS、GWI、GCW和GWE減低、GWW增高，提示了β-TM患兒長(zhǎng)期鐵沉積對(duì)心臟功能損傷的影響，PSL用于評(píng)價(jià)β-TM兒童心臟功能變化可行。

重型β-TM患兒因長(zhǎng)期反復(fù)輸血，鐵過載程度隨年齡增長(zhǎng)加劇，10歲以上IO發(fā)生率較10歲以下兒童高達(dá)4倍之多[1]，因此兒童β-TM者生長(zhǎng)到一定年齡后可出現(xiàn)相應(yīng)的心臟功能不全的臨床表現(xiàn)[1，12]，包括EF減低、患兒運(yùn)動(dòng)不耐受等，在10歲左右可出現(xiàn)心肌肥大[13]，尤其是不規(guī)范藥物排鐵治療者。在本研究中，鐵負(fù)荷心肌損傷在大齡組患兒中顯示出來，表現(xiàn)為GWI、GCW減低。而對(duì)于低齡組患兒，心肌鐵過載程度較輕，可能無明顯心臟功能不全的表現(xiàn)。β-TM鐵過載時(shí)，心肌鐵在心肌組織分布呈不均勻性[13]，早期鐵過載時(shí)可能僅有局灶性心肌病變，心臟功能還處于整體代償狀態(tài)。鐵負(fù)荷的隱匿性心肌損傷隨著鐵過載程度或年齡增長(zhǎng)而加重，也有研究[14]顯示，10%的無鐵過載臨床表現(xiàn)者，隨著年齡增長(zhǎng)，最終仍可以進(jìn)展為心力衰竭，這種病因可能與隱匿的鐵負(fù)荷心肌損傷持續(xù)存在有關(guān)。因受重度貧血等多因素的作用，β-TM患兒生長(zhǎng)發(fā)育常明顯落后于正常同齡兒，表現(xiàn)為生長(zhǎng)落后，BSA低于同齡健康兒童，尤其在9-10歲后男童更為顯著[15]。因此，在本對(duì)照研究中，采用了體表面積進(jìn)行匹配，PSL心臟功能損傷的結(jié)果可靠。

對(duì)于臨床有明顯IO表現(xiàn)者，采取積極祛鐵強(qiáng)化治療后，心肌鐵超負(fù)荷狀態(tài)仍然可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月至數(shù)年之久[16]，這可能是在進(jìn)行造血干細(xì)胞移植后，與未行造血干細(xì)胞移值者心肌做功的差異無顯著性的原因之一。對(duì)這類患兒的長(zhǎng)期心臟功能的監(jiān)測(cè)仍然是治療的重要內(nèi)容之一。本研究結(jié)果中，患兒在行造血干細(xì)胞移植后1年內(nèi)僅表現(xiàn)為GWW減小，即無效功減低，是否為心臟功能恢復(fù)的早期改變，仍然需要繼續(xù)追蹤隨訪。其它有效功和做功效率指標(biāo)無明顯改善，可能與移植者年齡較小，重癥鐵過載者占比較少有關(guān)。

既往研究[17-19]顯示，在LVEF正常情況下，PSL參數(shù)優(yōu)于GLS，尤其是GWI、GCW能早期反映心臟收縮功能損傷，包括EF正常的心力衰竭[18]，在本研究組中大齡患兒PSL結(jié)果與上述觀點(diǎn)一致。GWI為從二尖瓣關(guān)閉到二尖瓣開放期間心肌的總做功；GCW為收縮期心肌節(jié)段縮短及等容舒張期心肌節(jié)段延長(zhǎng)所做的功，均反映左室的射血功能。兒童鐵過載性心肌病是可逆[13]，在β-TM診斷、排鐵藥物治療、造血干細(xì)胞移植等治療過程中，心臟功能監(jiān)測(cè)是隨訪的主要內(nèi)容，采用PSL技術(shù)可以早期篩查鐵過載亞臨床心臟功能損傷，有助于決策治療干預(yù)、改善預(yù)后。

綜上所述，β-TM患兒左室心肌的壓力-應(yīng)變功能較正常兒童明顯下降，患兒年齡越大者，心功能損傷越明顯；造血干細(xì)胞移植后兒童期PSL功能損傷仍然存在。