痛風(fēng)急性發(fā)作危險(xiǎn)因素分析

王榮，薛曉梅，賀玉偉，2，3，4，李長貴，2，3，4

1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝性疾病科，山東青島 266000；2 山東省代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3 山東省免疫疾病與痛風(fēng)臨床醫(yī)學(xué)研究中心；4 青島市痛風(fēng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

痛風(fēng)是由嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄障礙導(dǎo)致的，表現(xiàn)為血尿酸水平升高、組織或器官內(nèi)尿酸鈉晶體沉積并引起組織和靶器官損傷，以高尿酸血癥和慢性炎癥為主要臨床特征的異質(zhì)性疾?。?］。文獻(xiàn)［2-3］報(bào)道，痛風(fēng)患病率1%～3%，并呈逐年增加和明顯年輕化趨勢。痛風(fēng)常導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和慢性腎衰，同時(shí)增加高血壓、糖尿病等代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重危害患者健康［4-5］。研究［6］表明，痛風(fēng)發(fā)作是非致命性、致命性心肌梗死和中風(fēng)的主要危險(xiǎn)因素，但由于其急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作常呈自限性，相比于其他慢性病如高血壓、冠心病、糖尿病等常為人所忽視，因此及早識別痛風(fēng)急性發(fā)作的危險(xiǎn)因素具有重要的臨床意義。本研究分析了痛風(fēng)急性發(fā)作的危險(xiǎn)因素，旨在為臨床早期有效干預(yù)提供參考依據(jù)，進(jìn)而降低痛風(fēng)急性發(fā)作。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年11月—2023年2月青島大學(xué)附屬醫(yī)院收治的痛風(fēng)患者4 649 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合2015 年ACR/EULAR 痛風(fēng)分類診斷標(biāo)準(zhǔn)；②所有患者在基線訪問組前都經(jīng)歷2周洗脫期，停用所有影響血尿酸水平的藥物和抗炎鎮(zhèn)痛藥，并在基線訪問前至少維持5 d 低嘌呤飲食；③急性發(fā)作納入的標(biāo)準(zhǔn)為患者就診時(shí)處于痛風(fēng)急性發(fā)作期，伴有明顯的紅腫或壓痛的癥狀，被認(rèn)為需要抗炎藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并感染、各種腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全者、有其他自身免疫性疾??；②既往有激素或免疫抑制劑用藥史。所有患者根據(jù)是否處于急性發(fā)作期分為急性組（302 例，痛風(fēng)急性期）和慢性組（4 347 例，痛風(fēng)慢性期），兩組一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。本研究方案符合本院倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并獲得了本院研究倫理委員會批準(zhǔn)，且患者及其家屬簽訂知情同意書。

1.2 研究方法 ①一般臨床資料記錄：通過我院臨床科研大數(shù)據(jù)平臺回顧性調(diào)查4 649 例痛風(fēng)患者的病例，采用雙人雙錄入的形式整理為Epidate 數(shù)據(jù)庫。包括以下內(nèi)容：年齡、家族史、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、收縮壓、舒張壓、既往史、合并癥（痛風(fēng)石）以及急性發(fā)作患者關(guān)節(jié)紅腫壓痛等指標(biāo)。②就診當(dāng)天指標(biāo)觀察：所有入選者抽取外周靜脈血3 mL，應(yīng)用全自動生化分析儀檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IDBIL）、血糖（GLU）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血尿素氮（BUN）、肌酐（CREA）、尿酸（UA）、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）、腎小球?yàn)V過率（eG?FR）。③痛風(fēng)石診斷標(biāo)準(zhǔn)：在患者關(guān)節(jié)、肌腱（如跟腱）、耳廓、軟組織等部位周圍皮下出現(xiàn)的淡黃色或者灰白色大小不一的隆起或贅生物，質(zhì)地偏硬，類似石子［7］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素分析法及多因素Logistic 回歸分析法分析痛風(fēng)急性發(fā)作的相關(guān)因素和危險(xiǎn)因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 痛風(fēng)急性發(fā)作的相關(guān)因素分析結(jié)果 急性組302 例，年齡12～90（42.84 ± 13.68）歲，合并痛風(fēng)石80 例（27%），合并痛風(fēng)家族史67 例（20.20%），有飲酒史121 例121（40.10%），合并有至少除痛風(fēng)以外的既往史143 例（47.40%），GGT 異常升高96 例（31.80%），BMI（27.80 ± 3.70）kg/m2，收縮壓（18.02 ± 2.21）kPa，舒張壓（11.52 ± 1.54）kPa，GGT（55.37 ± 48.22）U/L，ALT（33.26 ± 24.55）U/L，AST （24.82 ± 22.32） U/L，TBIL （15.93 ±9.44）μmol/L，DBIL（6.28 ± 4.14）μmol/L，IDBIL（9.65 ± 6.16）μmol/L，GLU（5.99 ± 1.14）mmol/L，TG（2.66 ± 4.69）mmol/L，TC（4.96 ± 1.00）mmol/L，LDL-C（3.54 ± 0.95）mmol/L，HDL-C（1.10 ±0.25）mmol/L，BUN（5.10 ± 2.66）mmol/L，CREA（89.39 ± 18.40） μmol/L， UA （537.35 ±99.52）μmol/L，eGFR（91.20 ± 20.03）mL/（min·1.73㎡）；慢性組4 347 例，年齡12～90（42.84 ± 13.68）歲，合并痛風(fēng)石586 例（13.86%），合并痛風(fēng)家族史902 例（20.70%），有飲酒史1 936 例（44.50%），合并有至少除痛風(fēng)以外的既往史2 099 例（48.30%），GGT 異常升高679 例（15.60%），BMI（27.29 ± 3.94）kg/m2，收縮壓（18.04 ± 2.25）kPa，舒張壓（11.41 ± 1.55）kPa，GGT（40.90 ± 33.25）U/L，ALT（32.29 ±21.09）U/L，AST（22.45 ± 8.28）U/L，TBIL（12.74 ±5.51）μmol/L，DBIL（4.76 ± 1.72）μmol/L，IDBIL（7.98 ± 4.01）μmol/L，GLU（5.70 ± 0.93）mmol/L，TG（2.08 ± 1.33）mmol/L，TC（5.02 ± 0.98）mmol/L，LDL-C（3.52 ± 0.92）mmol/L，HDL-C（1.13 ±0.27）mmol/L，BUN（4.69 ± 1.32）mmol/L，CREA（85.40 ± 14.95）μmol/L，UA（521.09 ±105.35）μmol/L，eGFR（94.14 ± 18.79）mL/（min·1.73㎡）；兩組GGT、AST、TBIL、DBIL、IDBIL、GLU、TG、BUN、CREA、UA、eGFR、GGT 異常升高、合并痛風(fēng)石比較，P均<0.05。

2.2 痛風(fēng)急性發(fā)作的危險(xiǎn)因素分析結(jié)果 以組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的GGT、AST、TBIL、DBIL、IDBIL、GLU、TG、BUN、CREA、UA、eGFR、GGT 異常升高及合并痛風(fēng)石為自變量，以是否處于痛風(fēng)急性發(fā)作期為因變量，多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，高GGT、AST、GLU、TG、BUN、CREA 及合并痛風(fēng)石是痛風(fēng)急性發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均<0.05），詳見表1。

表1 痛風(fēng)急性發(fā)作的危險(xiǎn)因素分析結(jié)果

3 討論

痛風(fēng)是由單鈉尿酸鹽晶體異常沉積引起的炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為嘌呤代謝和尿酸排泄異常以及障礙［8］。近年來，隨著人們生活水平的提高，痛風(fēng)的患病率逐年上升，且發(fā)病年齡趨于年輕化，沿海及高原地區(qū)發(fā)病率高于內(nèi)陸地區(qū)［9］。疾病初期常表現(xiàn)為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作，隨著病程進(jìn)展，長期的高尿酸血癥會導(dǎo)致關(guān)節(jié)和周圍軟組織尿酸鹽晶體沉淀，部分患者發(fā)展為慢性難治性痛風(fēng)，進(jìn)而導(dǎo)致急性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、軟組織、關(guān)節(jié)靶器官損傷，引起關(guān)節(jié)畸形、腎臟損害等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加社會負(fù)擔(dān)［10］。因此，對于痛風(fēng)急性發(fā)作的預(yù)測和診斷顯得極其重要。

本研究通過大樣本發(fā)現(xiàn)，兩組患者年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、ALT、TC、HDL-C、LDL-C、Ccr 水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而急性組GGT、GLU、AST、TG、BUN、CREA、UA水平高于慢性組，eGFR水平低于慢性組。多因素分析發(fā)現(xiàn)，高GGT、AST、GLU、TG、BUN、CREA 及合并痛風(fēng)石是痛風(fēng)急性發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在本研究中，基線血清GGT 濃度異常升高的患者痛風(fēng)急性發(fā)作概率（12.40%）顯著高于正常GGT濃度的患者（5.30%）。GGT異常升高導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作的可能原因是尿酸作為人體重要的代謝產(chǎn)物，可通過產(chǎn)生親脂自由基、活化NADPH 氧化酶依賴性途徑、滅活血管內(nèi)皮細(xì)胞NO 等途徑參與氧化應(yīng)激相關(guān)通路，導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作［11］，而GGT 可通過氧化應(yīng)激、影響脂肪相關(guān)因子的活性來參與胰島素抵抗，進(jìn)一步通過影響腎小管Na+-H+交換、干擾碳水化合物代謝，來影響尿酸的合成與代謝，從而導(dǎo)致高尿酸血癥的發(fā)生和發(fā)展［12］。有研究［13］指出GGT 能夠預(yù)測高尿酸血癥的發(fā)生，高尿酸血癥患病率隨GGT 水平的升高而增加。此外，GGT 的異常反應(yīng)脂肪沉積增強(qiáng)炎性因子的釋放，如TNF-α、IL-6 和IL-8［14］。炎癥會損害肝臟、肌肉和脂肪組織中的胰島信號，影響尿酸代謝［15-16］。而高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)生的基礎(chǔ)［17］。因此GGT 含量越高，痛風(fēng)患病率將可能越大。本研究結(jié)果表明，痛風(fēng)急性發(fā)作組患者血清GGT 水平明顯升高，且GGT 濃度異常升高與痛風(fēng)急性發(fā)作呈正相關(guān)，隨著GGT 水平的增高，痛風(fēng)急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加。

大量研究［18-19］表明，痛風(fēng)與代謝綜合征密切相關(guān)，痛風(fēng)患者的代謝綜合征患病率達(dá)44.9%，常伴糖脂代謝紊亂，易合并心腦血管疾病。本研究發(fā)現(xiàn)，TG 是痛風(fēng)急性發(fā)作的危險(xiǎn)因素，其可能與血中TG水平增高，游離脂肪酸增多，導(dǎo)致乳酸、酮酸等酸性物質(zhì)相應(yīng)增加，從而抑制尿酸從腎小管排泄，引起血尿酸生成增加［20］；此外本研究還發(fā)現(xiàn)，GLU 是痛風(fēng)發(fā)作的危險(xiǎn)因素，這可能與痛風(fēng)患者常出現(xiàn)胰島素抵抗、糖耐量減低有關(guān)。腎損傷與痛風(fēng)的發(fā)生互為因果，既往研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸升高和腎臟疾病的不良結(jié)局相關(guān)［10，21］，痛風(fēng)及高尿酸血癥對于腎臟的損傷的機(jī)制目前認(rèn)為主要包括兩種，一是尿酸鹽晶體直接作用于腎臟引起的慢性間質(zhì)性腎炎和梗阻性腎病，二是血清高尿酸誘導(dǎo)的腎臟炎癥反應(yīng)［22］。范朋凱等［23］研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)組血BUN、CREA 水平高于慢性組，高CREA 是痛風(fēng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果與此結(jié)果高度一致。痛風(fēng)石是痛風(fēng)長期反復(fù)急性發(fā)作、過飽和的尿酸鹽結(jié)晶沉積后引起單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤，形成的異物結(jié)節(jié)［24］。劉靜等［25］認(rèn)為，痛風(fēng)石患者具有痛風(fēng)病程長、尿酸水平高和長期慢性炎癥狀態(tài)等特點(diǎn)。本文結(jié)果顯示，有痛風(fēng)石形成的患者，更易導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作，這可能是由于體內(nèi)長期反復(fù)持續(xù)血尿酸和組織液尿酸過飽和，因局部物理和環(huán)境發(fā)生改變，引起組織中游離尿酸濃度波動，導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作。黃嘌呤氧化酶主要存在于肝臟，當(dāng)進(jìn)食大量黃嘌呤食物時(shí)，黃嘌呤氧化酶活性增強(qiáng)，肝細(xì)胞內(nèi)UA 合成增加，肝細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)，引起AST 水平升高。王燦等［26］研究發(fā)現(xiàn)，UA水平和AST 水平密切相關(guān)，隨著血UA 水平增高，AST水平呈線性增高。

總之，血清GGT、AST、GLU、TG、BUN、CREA 及合并痛風(fēng)石是痛風(fēng)急性發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對這些危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期有效干預(yù)，是降低痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)鍵所在。