熱毒寧輔助治療小兒手足口病(普通型)療效及安全性的Meta分析

師玥,吳力群,張韻清

作者單位: 100078 北京市,北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院/北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院

手足口病是由腸道病毒感染引起的一種兒童常見傳染病,主要癥狀表現(xiàn)為手、足肌膚及口咽部出現(xiàn)皰疹,我國手足口病發(fā)病率、病死率均位居全球首位[1],目前西醫(yī)尚無特效藥物,主要采用對(duì)癥支持治療。熱毒寧注射液由青蒿、金銀花和梔子精制而成,具有清熱疏風(fēng)解毒的功效,《手足口病診療指南(2010年版)》將其推薦用于小兒手足口病(普通型)的治療。目前關(guān)于熱毒寧單用或聯(lián)合西藥治療小兒手足口病(普通型)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)及系統(tǒng)評(píng)價(jià)較多,但各研究的結(jié)論不完全一致?；诖?本研究采用Meta分析法分析熱毒寧輔助治療小兒手足口病(普通型)的療效及安全性,以期為小兒手足口病(普通型)的臨床治療提供借鑒依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型:RCTs;(2)研究對(duì)象:符合手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn),病程<10 d,屬于普通型;(3)干預(yù)措施:對(duì)照組患兒采用利巴韋林注射液或單磷酸阿糖腺苷注射液或干擾素,或聯(lián)合基礎(chǔ)治療;試驗(yàn)組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以熱毒寧注射液或單用熱毒寧注射液;(4)結(jié)局指標(biāo):有效率、退熱時(shí)間、皰疹消退時(shí)間、口腔潰瘍愈合時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非中、英文文獻(xiàn);(2)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn);(3)數(shù)據(jù)報(bào)告不完整或數(shù)據(jù)不可信文獻(xiàn);(4)包含重癥手足口病病例文獻(xiàn);(5)包含利巴韋林除注射液外其他劑型的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫及PubMed、Cochrane Library、Embase等英文數(shù)據(jù)庫,搜集熱毒寧治療小兒手足口病(普通型)的RCTs,檢索時(shí)限為2011年1月—2022年7月。采取主題詞檢索,中文檢索詞包括熱毒寧、手足口病、兒童、隨機(jī)等,英文檢索詞包括Xiaoer Chiqiao、hand foot and mouth disease、HFMDs、pediatrics、children、random allocation等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2位研究者按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料,交叉核對(duì),若出現(xiàn)分歧經(jīng)討論或與第三方協(xié)商解決。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià),主要評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚來源。由2位研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量,并交叉核對(duì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示,計(jì)量資料以均方差(MD)及其95%CI表示。各文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析采用I2檢驗(yàn)。若P>0.10且I2<50%為各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若P≤0.10或I2≥50%為各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制漏斗圖分析文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 504篇,經(jīng)逐層篩選,最終納入29篇RCTs[2-30],共包含3 154例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1,納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 29篇文獻(xiàn)[2-30]采取了隨機(jī)抽樣法或隨機(jī)數(shù)字表法,存在對(duì)脫落情況的說明,結(jié)果數(shù)據(jù)完整,選擇性報(bào)告的風(fēng)險(xiǎn)較低;23篇文獻(xiàn)[2-5,7,9-19,21,23-28]未報(bào)告分配隱藏方法,17篇文獻(xiàn)[4,6,8-10,13-14,18,20,22-25,27-30]未報(bào)告是否采用盲法,見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率:12篇文獻(xiàn)[2-8,10-14]對(duì)比了熱毒寧與利巴韋林治療的有效率,各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=1.00),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組[RR=1.21,95%CI(1.16,1.27),P<0.001],見圖3A。

注:A為試驗(yàn)組采用熱毒寧治療,對(duì)照組采用利巴韋林治療;B為試驗(yàn)組采用熱毒寧+利巴韋林治療,對(duì)照組采用利巴韋林治療;C為試驗(yàn)組采用熱毒寧+干擾素治療,對(duì)照組采用干擾素治療;D為試驗(yàn)組采用熱毒寧+單磷酸阿糖腺苷治療,對(duì)照組采用單磷酸阿糖腺苷治療圖3 熱毒寧不同方案治療小兒手足口病(普通型)有效率對(duì)比的森林圖

9篇文獻(xiàn)[15-23]對(duì)比了熱毒寧聯(lián)合利巴韋林與利巴韋林單藥治療的有效率,各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.68),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組[RR=1.20,95%CI(1.14,1.26),P<0.001],見圖3B。

3篇文獻(xiàn)[24-26]對(duì)比了熱毒寧聯(lián)合干擾素與干擾素單藥治療的有效率,各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.69),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組[RR=1.24,95%CI(1.11,1.39),P=0.000 2],見圖3C。

3篇文獻(xiàn)[27-29]對(duì)比了熱毒寧聯(lián)合單磷酸阿糖腺苷與單磷酸阿糖腺苷單藥治療的有效率,各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.97),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組[RR=1.16,95%CI(1.07,1.26),P=0.000 4],見圖3D。

2.3.2 退熱時(shí)間:13篇文獻(xiàn)[2-14]對(duì)比了熱毒寧與利巴韋林治療的退熱時(shí)間,各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=98%,P<0.01),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組退熱時(shí)間短于對(duì)照組[MD=-1.67,95%CI(-2.19,-1.15),P<0.001],見圖4A。

注:A為試驗(yàn)組采用熱毒寧治療,對(duì)照組采用利巴韋林治療;B為試驗(yàn)組采用熱毒寧+利巴韋林治療,對(duì)照組僅采用利巴韋林治療;C為試驗(yàn)組采用熱毒寧+干擾素治療,對(duì)照組采用干擾素治療;D為試驗(yàn)組采用熱毒寧+單磷酸阿糖腺苷治療,對(duì)照組采用單磷酸阿糖腺苷治療圖4 熱毒寧不同聯(lián)合方案治療小兒手足口病(普通型)退熱時(shí)間對(duì)比的森林圖

9篇文獻(xiàn)[15-23]對(duì)比了熱毒寧聯(lián)合利巴韋林與利巴韋林單藥治療的退熱時(shí)間,各文獻(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=57%,P=0.02),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組退熱時(shí)間短于對(duì)照組[MD=-1.58,95%CI(-1.84,-1.34),P<0.001],見圖4B。

3篇文獻(xiàn)[25-26,30]對(duì)比了熱毒寧聯(lián)合干擾素與干擾素單藥治療的退熱時(shí)間,各文獻(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=98%,P<0.01),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組退熱時(shí)間短于對(duì)照組[MD=-1.30,95%CI(-2.23,-0.37),P=0.006],見圖4C。

3篇文獻(xiàn)[27-29]對(duì)比了熱毒寧聯(lián)合單磷酸阿糖腺苷與單磷酸阿糖腺苷單藥治療的退熱時(shí)間,各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.92),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組退熱時(shí)間短于對(duì)照組[MD=-1.44,95%CI(-1.65,-1.24),P<0.001],見圖4D。

2.3.3 皰疹消退時(shí)間:12篇文獻(xiàn)[2-4,6-14]對(duì)比了熱毒寧與利巴韋林治療的皰疹消退時(shí)間,各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=96%,P<0.01),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組皰疹消退時(shí)間短于對(duì)照組[MD=-1.50,95%CI(-1.90,-1.10),P<0.001],見圖5A。

注:A為試驗(yàn)組采用熱毒寧治療,對(duì)照組采用利巴韋林治療;B為試驗(yàn)組采用熱毒寧+利巴韋林治療,對(duì)照組采用利巴韋林治療;C為試驗(yàn)組采用熱毒寧+干擾素治療,對(duì)照組采用干擾素治療;D為試驗(yàn)組采用熱毒寧+單磷酸阿糖腺苷治療,對(duì)照組采用單磷酸阿糖腺苷治療圖5 熱毒寧不同聯(lián)合方案治療小兒手足口病(普通型)皰疹消退時(shí)間對(duì)比的森林圖

9篇文獻(xiàn)[15-23]對(duì)比了熱毒寧聯(lián)合利巴韋林與利巴韋林單藥治療的皰疹消退時(shí)間,各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=67%,P=0.002),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組皰疹消退時(shí)間短于對(duì)照組[MD=-1.92,95%CI(-2.26,-1.58),P<0.001],見圖5B。

3篇文獻(xiàn)[25-26,30]對(duì)比了熱毒寧聯(lián)合干擾素與干擾素單藥治療的皰疹消退時(shí)間,各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=11%,P=0.32),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組皰疹消退時(shí)間短于對(duì)照組[MD=-1.43,95%CI(-1.54,-1.33),P<0.001],見圖5C。

3篇文獻(xiàn)[27-29]對(duì)比了熱毒寧聯(lián)合單磷酸阿糖腺苷與單磷酸阿糖腺苷單藥治療的皰疹消退時(shí)間,各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=18%,P=0.29),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組皰疹消退時(shí)間短于對(duì)照組[MD=-2.25,95%CI(-2.63,-1.87),P<0.001],見圖5D。

2.3.4 口腔潰瘍愈合時(shí)間:7篇文獻(xiàn)[2-3,5,9,11,13-14]對(duì)比了熱毒寧與利巴韋林治療的口腔潰瘍愈合時(shí)間,各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=76%,P=0.000 3),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組口腔潰瘍愈合時(shí)間短于對(duì)照組[MD=-1.40,95%CI(-1.76,-1.05),P<0.001],見圖6A。

A

B

C注:A為是試驗(yàn)組采用熱毒寧治療,對(duì)照組采用利巴韋林治療;B為試驗(yàn)組采用熱毒寧+利巴韋林治療,對(duì)照組采用利巴韋林治療;C為試驗(yàn)組采用熱毒寧+單磷酸阿糖腺苷治療,對(duì)照組采用單磷酸阿糖腺苷治療圖6 熱毒寧不同聯(lián)合方案治療小兒手足口病(普通型)口腔潰瘍愈合時(shí)間對(duì)比的森林圖

6篇文獻(xiàn)[18-23]對(duì)比了熱毒寧聯(lián)合利巴韋林與利巴韋林單藥治療的口腔潰瘍愈合時(shí)間,各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.84),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組口腔潰瘍愈合時(shí)間短于對(duì)照組[MD=-1.78,95%CI(-1.98,-1.57),P<0.001],見圖6B。

3篇文獻(xiàn)[27-29]對(duì)比了熱毒寧聯(lián)合單磷酸阿糖腺苷與單磷酸阿糖腺苷單藥治療的口腔潰瘍愈合時(shí)間,各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=84%,P=0.002),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組口腔潰瘍愈合時(shí)間短于對(duì)照組[MD=-1.76,95%CI(-2.22,-1.30),P<0.001],見圖6C。

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率:8篇文獻(xiàn)[2-3,5,7-10,14]對(duì)比了熱毒寧與利巴韋林治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率,各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.95),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組[RR=0.30,95%CI(0.12,0.75),P=0.010],見圖7A。

A

B

C注:A為試驗(yàn)組采用熱毒寧治療,對(duì)照組采用利巴韋林治療;B為試驗(yàn)組采用熱毒寧+利巴韋林治療,對(duì)照組采用利巴韋林單藥治療;C為試驗(yàn)組采用熱毒寧+干擾素治療,對(duì)照組采用干擾素單藥治療圖7 熱毒寧不同聯(lián)合方案治療小兒手足口病(普通型)不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比的森林圖

3篇文獻(xiàn)[19-21]對(duì)比了熱毒寧聯(lián)合利巴韋林與利巴韋林單藥治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率,各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.73),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.83,95%CI(0.26,2.64),P=0.76],見圖7B。

4篇文獻(xiàn)[24-26,30]對(duì)比了熱毒寧聯(lián)合干擾素與干擾素單藥治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率,各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.83),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.29,95%CI(0.50,3.28),P=0.60],見圖7C。

2.4 發(fā)表偏倚檢驗(yàn) 漏斗圖結(jié)果顯示,報(bào)告熱毒寧治療小兒手足口病(普通型)有效率、退熱時(shí)間、皰疹消退時(shí)間的文獻(xiàn)散點(diǎn)左右分布基本對(duì)稱,提示發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小,見圖8。

注:A為有效率;B為退熱時(shí)間;C為皰疹消退時(shí)間圖8 報(bào)告熱毒寧治療小兒手足口病(普通型)的文獻(xiàn)漏斗圖

3 討 論

3.1 研究結(jié)果分析 在熱毒寧治療小兒手足口病(普通型)有效性方面,本研究結(jié)果表明,與單純西藥相比,熱毒寧或熱毒寧聯(lián)合利巴韋林/干擾素/單磷酸阿糖腺苷治療小兒手足口病(普通型)可提高有效率,縮短退熱時(shí)間、皰疹消退時(shí)間及口腔潰瘍愈合時(shí)間。以RR或MD絕對(duì)值大小判斷干預(yù)措施的效應(yīng)強(qiáng)度,有效率:聯(lián)用干擾素>單純熱毒寧>聯(lián)用利巴韋林>聯(lián)用單磷酸阿糖腺苷,退熱時(shí)間:單純熱毒寧>聯(lián)用利巴韋林>聯(lián)用單磷酸阿糖腺苷>聯(lián)用干擾素,皰疹消退時(shí)間:聯(lián)用單磷酸阿糖腺苷>聯(lián)用利巴韋林>單純熱毒寧>聯(lián)用干擾素,口腔潰瘍愈合時(shí)間:聯(lián)用利巴韋林>聯(lián)用單磷酸阿糖腺苷>單純熱毒寧。

在熱毒寧治療小兒手足口病(普通型)的安全性方面,本次納入的文獻(xiàn)報(bào)告以皮膚不良反應(yīng)及消化道不良反應(yīng)為主,包括皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、頭暈,均與說明書提示相關(guān),另有精神不振、乏力、血紅蛋白下降癥狀,在說明書中未提及。上述不良反應(yīng)可在停藥后自行消失,且均未有敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。本研究結(jié)果顯示,熱毒寧治療者不良反應(yīng)發(fā)生率低于利巴韋林治療,而熱毒寧聯(lián)合利巴韋林、熱毒寧聯(lián)合干擾素與利巴韋林、干擾素單藥治療者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異,可見熱毒寧的安全性較高。

3.2 本研究的局限性 (1)納入文獻(xiàn)存在不同程度的偏倚風(fēng)險(xiǎn);(2)納入研究樣本量大小不一,部分樣本特征描述不清晰,基礎(chǔ)治療方案不盡相同,異質(zhì)性較高可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性,還有待更多高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論。

綜上所述,基于現(xiàn)有依據(jù)表明,熱毒寧輔助治療小兒手足口病(普通型)較單獨(dú)西藥治療具有更高的有效率,并可縮短退熱時(shí)間、皰疹消退時(shí)間及口腔潰瘍愈合時(shí)間,且安全性較高。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突。