紫銅消白方加減聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)的療效及對炎性遞質(zhì)與免疫功能的影響

李小莎,陳威

白癜風(fēng)是一種后天形成的色素性皮膚病,無傳染性,我國發(fā)病率在0.5%左右[1],患者以局限性皮膚黏膜色素脫失為主要臨床表現(xiàn),可發(fā)生于任一部位,但頸部、顏面部、四肢較高發(fā),多是由于黑色素細(xì)胞破壞,形成大小不一的白斑,一定程度影響患者的身心健康。白癜風(fēng)診治困難,可能與炎性反應(yīng)、遺傳、免疫等因素有關(guān)。既往臨床多采用激素類藥物如他克莫司軟膏給予局部治療,主要通過調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子、抑制炎性反應(yīng)而達(dá)到治療目的[2]。但目前尚未完全闡明白癜風(fēng)的病理機(jī)制,單一西藥治療效果有限。在中醫(yī)學(xué)中,白癜風(fēng)屬“白駁風(fēng)”范疇,屬本虛(氣血兩虛)、標(biāo)實(shí)(風(fēng)邪外侵)之癥,由于氣滯血瘀、氣血虧虛致肝腎不足,加之風(fēng)邪侵襲,使氣血失和,肌膚不能被正常濡養(yǎng),久之失去光澤,發(fā)為白斑。紫銅消白方為中醫(yī)經(jīng)典名劑,基于古方浮萍丸、白駁丸化裁而來,具有補(bǔ)肝益腎、調(diào)和氣血之功效,與白癜風(fēng)的病理特點(diǎn)相契合[3]?；诖?現(xiàn)觀察紫銅消白方加減聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)的療效及對炎性遞質(zhì)與免疫功能的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2022年1月—2023年1月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的100例白癜風(fēng)患者,按治療方法分為對照組與聯(lián)合組,各50例。對照組中男27例,女23例;年齡21～47(34.07±5.66)歲;病程1～4(2.66±0.35)年;發(fā)病部位:頸部15例,四肢13例,顏面部13例,其他9例。聯(lián)合組中男28例,女22例;年齡22～46(34.09±5.63)歲;病程1～5(2.67±0.33)年;發(fā)病部位:頸部13例,四肢15例,顏面部12例,其他10例。2組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《白癜風(fēng)診療共識(2014版)》[4]中的白癜風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn),并根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]辨證為肝腎不足證;(2)年齡>18歲;(3)病程≥1年且疾病處于穩(wěn)定期;(4)入組前2個月未接受過相關(guān)治療;(5)無過敏史;(6)無濕疹、痤瘡等其他皮膚病;(7)凝血功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、嚴(yán)重感染或傳染性疾病;(2)免疫功能缺陷;(3)合并肝腎功能不全、心腦血管疾病;(4)妊娠期或哺乳期婦女;(5)合并嚴(yán)重內(nèi)分泌或代謝性疾病;(6)智力障礙或聾啞;(7)既往有精神疾病史;(8)合并良/惡性腫瘤;(9)中途退出研究或擅自更改治療方案。

1.3 治療方法 2組患者予均衡飲食,規(guī)律作息,科學(xué)鍛煉,放松身心,保持愉悅狀態(tài),穿著寬松,戶外活動期間注意防曬,避免曬傷。其中對照組予以他克莫司軟膏(Astellas Pharma Manufacturing,Inc生產(chǎn))適量均勻涂抹于患處,使皮損被藥膏完全覆蓋,早、晚各1次,持續(xù)治療2個月。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上加服紫銅消白方加減,原方組成包括雞血藤20 g,豨簽草、紫背浮萍、紫丹參、紫河車各15 g,紫銅、紫草、紫蘇、核桃、郁金、紅花各10 g。隨證加減:若患者皮膚瘙癢難耐,則加制何首烏15 g,刺蒺藜15 g;若患者困倦乏力,則加黨參、黃芪、白術(shù)各10 g;若患者夜寐不安,則加夜交藤15 g,磁石10 g;若患者畏寒肢冷,則加附子、桂枝各10 g。用清水煎煮,1劑/d,分早、晚餐后0.5 h溫服,持續(xù)治療2個月。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 治療2個月后,白斑全部消失或白斑面積較治療前縮小≥50%,膚色恢復(fù)正常,判定為顯效;治療2個月后,白斑面積較治療前縮小<50%,膚色趨于正常,判定為有效;治療2個月后,白斑無任何變化或進(jìn)一步擴(kuò)散,膚色仍異常,則判定為無效?？傆行?顯效率+有效率。

1.5 觀察指標(biāo)與方法 (1)中醫(yī)癥候積分與白斑面積:分別評估2組治療前與治療2個月后腰膝酸軟、夜寐不安、頭暈耳鳴、心煩氣躁、五心煩熱、口舌干燥6項(xiàng)癥狀嚴(yán)重程度,從輕到重分別賦予0分(無癥狀)、1分(癥狀略輕)、2分(癥狀略重)、3分(十分嚴(yán)重),評分范圍0～18分,評分越高則表明患者癥狀越嚴(yán)重。(2)炎性遞質(zhì)與免疫功能指標(biāo):治療前及治療2個月后采集患者空腹肘靜脈血3～5 ml,常規(guī)離心10 min后取上清液,采用ELISA測定血清白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)水平;采用免疫投射比濁法檢測血清補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平,通過流式細(xì)胞儀測定CD4+、CD8+,計(jì)算CD4+/CD8+。(3)不良反應(yīng):包括頭痛、局部瘙癢、色素沉著等。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 聯(lián)合組總有效率高于對照組(98.00% vs. 82.00%,χ2=7.111,P=0.008),見表1。

表1 對照組與聯(lián)合組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 中醫(yī)癥候積分與白斑面積比較 治療前,2組中醫(yī)癥候積分與白斑面積比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2個月后,2組中醫(yī)癥候積分較治療前降低,白斑面積較治療前縮小,且聯(lián)合組較對照組更優(yōu)(P<0.01),見表2。

表2 對照組與聯(lián)合組治療前與治療2個月后中醫(yī)癥候積分、白斑面積比較

2.3 炎性遞質(zhì)與免疫功能指標(biāo)比較 治療前,2組血清IL-1β、IL-6、TGF、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平及CD4+/CD8+比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2個月后,2組血清IL-1β、IL-6、TGF水平均低于治療前,血清補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平及CD4+/CD8+高于治療前,且聯(lián)合組較對照組更優(yōu)(P<0.01),見表3。

表3 對照組與聯(lián)合組治療前與治療2個月后炎性遞質(zhì)與免疫功能指標(biāo)比較

2.4 不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率略低于對照組,組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(14.00% vs. 16.00%,χ2=0.078,P=0.779),見表4。

表4 對照組與聯(lián)合組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

白癜風(fēng)以皮膚白斑為主要臨床表現(xiàn),雖對人體健康無較大影響,但白斑廣泛分布不僅影響美觀,且嚴(yán)重影響患者的心理健康。臨床認(rèn)為,白癜風(fēng)的發(fā)生與細(xì)胞因子、遺傳、免疫等因素有關(guān),局部外用激素類藥物是最常用的治療方法,但單一用藥療效欠佳。為進(jìn)一步獲得滿意的療效,通常需根據(jù)患者疾病特征給予聯(lián)合治療。

本研究結(jié)果表明,聯(lián)合組總有效率高于對照組,表明紫銅消白方加減聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)的療效更佳,分析原因:于患處均勻涂抹他克莫司軟膏,可通過調(diào)節(jié)免疫功能指標(biāo),改善免疫應(yīng)答,從而增強(qiáng)絡(luò)氨酸酶活性,促使黑色素細(xì)胞再生、遷移及修復(fù),縮小皮膚白斑面積,減緩疾病進(jìn)展,將其與中醫(yī)方劑紫銅消白方加減聯(lián)合,相輔相成,協(xié)同增效。本研究結(jié)果顯示,治療2個月后聯(lián)合組中醫(yī)癥候積分低于對照組,白斑面積小于對照組,可見紫銅消白方加減聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)可更有效地減輕患者臨床癥狀,縮小白斑面積。在中醫(yī)學(xué)中,白癜風(fēng)屬“斑駁”“白點(diǎn)”等范疇,《素問》曰“血?dú)獠缓蛣t百病生”“風(fēng)邪之氣藏于膚間,內(nèi)外通泄失常,久而久之,氣滯血瘀,氣血失和”?！吨T病源候論》曰“風(fēng)邪搏于皮膚,以致于血?dú)獠缓?而發(fā)為白斑”[6]。由此可見,白癜風(fēng)是由內(nèi)外病因共同作用于肌膚腠理,外加肝腎不足、肝氣郁滯,氣血失和難以滋養(yǎng)肌膚所致[7]。根據(jù)其病理機(jī)制,結(jié)合中醫(yī)辯證施治理念,及時補(bǔ)益肝腎,調(diào)和氣血對治療白癜風(fēng)尤為重要。紫銅消白方具有行氣活血、補(bǔ)益肝腎之功效,與白癜風(fēng)氣血不和、氣血瘀滯、肝腎不足的病理機(jī)制相契合,方中雞血藤可發(fā)揮通絡(luò)、舒筋、活血之功效;豨簽草可利筋骨、祛風(fēng)濕;紫背浮萍可清熱解表、利尿消腫;紫丹參可清心涼血、養(yǎng)血安神、活血除瘀;紫河車可美容,具有補(bǔ)益氣血之功效;紫銅可行氣補(bǔ)血;紫草可消斑透疹、活血消腫、清熱解毒;紫蘇可寬中、理氣、和胃、解表散寒;核桃可補(bǔ)腎;郁金可祛瘀活血、行氣開郁;紅花可活血通絡(luò)。全方共奏滋肝養(yǎng)腎、調(diào)和氣血之功效,與他克莫司軟膏聯(lián)合應(yīng)用,可從不同途徑發(fā)揮效用,協(xié)同增強(qiáng)治療效果,從而促使白癜風(fēng)癥狀緩解,縮小白斑面積[8]。

隨著臨床醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),炎性遞質(zhì)參與了白癜風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展,主要通過相關(guān)細(xì)胞因子分化以及免疫應(yīng)答作用介導(dǎo)炎性遞質(zhì)形成[9]。IL-1β的促炎活性較強(qiáng),對人體組織細(xì)胞的修復(fù)、防御功能具有重大影響,可參與細(xì)胞分化、增殖,介導(dǎo)促炎遞質(zhì)生成,在持續(xù)高表達(dá)情況下,會觸發(fā)炎性反應(yīng),并通過信號級聯(lián)作用累及全身。IL-6可由多種細(xì)胞分泌、合成,可刺激免疫反應(yīng),增強(qiáng)其生物活性;TGF負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞的增殖、分化、生長、凋亡,通過信號通路調(diào)控平滑肌細(xì)胞的增殖,促使疾病進(jìn)展[10]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組治療2個月后血清IL-1β、IL-6、TGF水平低于對照組,表明紫銅消白方加減聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子,抑制炎性遞質(zhì)釋放,達(dá)到減輕炎性反應(yīng)的目的,分析原因:他克莫司軟膏能夠調(diào)節(jié)機(jī)體免疫活性,促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞因子合成,從而刺激黑色素細(xì)胞增殖,減輕炎性反應(yīng),實(shí)現(xiàn)維持皮膚健康的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,銅元素可釋放大量的黑色素,促進(jìn)局部色素復(fù)色,從而達(dá)到治“白”的作用。根據(jù)“五色入五臟”“金水相生”理論,在辯證論治基礎(chǔ)上給予“以色治色”方法,有利于黑色入腎,補(bǔ)益腎臟,間接或直接提高人體免疫功能,增強(qiáng)抗炎效果。內(nèi)服紫銅消白方加減方、外用他克莫司軟膏相輔相成,實(shí)現(xiàn)了標(biāo)本兼治的效果。

自身免疫直接影響白癜風(fēng)患者的預(yù)后[11]。白癜風(fēng)患者受疾病困擾,免疫功能存在不同程度的下降,以血清補(bǔ)體C3與補(bǔ)體C4含量減少、CD4+/CD8+失調(diào)為主要表現(xiàn),長此以往,疾病會不斷攻擊黑色素細(xì)胞,減少黑色素含量,使絡(luò)氨酸酶失活,導(dǎo)致黑色素細(xì)胞功能缺陷,加重皮膚損傷[12]。因此,調(diào)節(jié)免疫功能,以促進(jìn)黑色素細(xì)胞再生尤為重要。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組治療2個月后血清補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平及CD4+/CD8+高于對照組,表明紫銅消白方加減聯(lián)合他克莫司軟膏具有免疫調(diào)節(jié)作用,分析原因:他克莫司軟膏可通過阻斷鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶作用來調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞,對于免疫調(diào)節(jié)功能具有極強(qiáng)生物活性;而紫銅消白方內(nèi)含多種中藥材,可以通過不同作用途徑協(xié)同他克莫司軟膏增強(qiáng)對T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用,從而糾正體液免疫與細(xì)胞免疫失衡。此外,聯(lián)合組頭痛、局部瘙癢、色素沉著總發(fā)生率與對照組比較無差異,表明紫銅消白方加減聯(lián)合他克莫司軟膏具有一定的安全性。

綜上所述,紫銅消白方加減聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)的效果確切,可顯著調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,抑制炎性遞質(zhì)釋放,進(jìn)而達(dá)到緩解臨床癥狀、縮小白斑面積、增強(qiáng)療效的目的。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突。