血清淀粉樣蛋白A在重癥肺炎中的研究進(jìn)展

高歡 杜潔 王水利

血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A,SAA)是淀粉樣蛋白原纖維的血漿前體,主要由肝臟產(chǎn)生。急性期蛋白質(zhì)濃度可作為多種不同炎癥過程中疾病活動的生化指標(biāo)。當(dāng)機(jī)體受到炎性刺激發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí),SAA可迅速升高,在嚴(yán)重肺部感染和慢性炎癥急性期,增漲幅度更為明顯,與重癥肺炎密切相關(guān)[1]。對于重癥肺炎的早期診斷、指導(dǎo)治療、療效評估有重要的臨床意義?，F(xiàn)就SAA在重癥肺炎中的臨床價(jià)值方面作一綜述。

一、重癥肺炎

重癥肺炎初始為局部肺部感染,隨病情不斷進(jìn)展,病原菌在體內(nèi)播散,嚴(yán)重者可導(dǎo)致膿毒血癥,進(jìn)而引起膿毒癥休克、多器官功能衰竭,最終可致死亡。其特點(diǎn)是高發(fā)病率、高死亡率,可加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)。主要分為社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)、醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia,HAP)及呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia,VAP)[2]。根據(jù)美國胸科學(xué)會(ATS)/美國傳染病學(xué)會(IDSA)滿足一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或三項(xiàng)及以上的次要標(biāo)準(zhǔn)可診斷重癥肺炎。主要標(biāo)準(zhǔn)為機(jī)械通氣或需要血管活性藥物的膿毒癥休克;次要標(biāo)準(zhǔn)為呼吸頻率≥30次/min、放射學(xué)多葉受累、PaO2/FiO2≤250 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、混亂/迷失方向、尿毒癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、體溫過低(<36°C)以及需要迅速液體治療的低血壓[3]。

研究表明,重癥肺炎的發(fā)病機(jī)制主要取決免疫抗性和組織彈性的減弱。免疫抗性是指宿主通過強(qiáng)大的免疫反應(yīng)殺死引起感染的病原體來減輕感染。組織彈性是指宿主承受、適應(yīng)或耐受特定病原體的能力。組織彈性對于耐受炎癥引起的壓力及微生物毒力至關(guān)重要。機(jī)體可通過抗炎途徑、促炎癥成分消退途徑、組織保存途徑和修復(fù)再生途徑等多種途徑減輕炎癥的進(jìn)展[4]。感染的嚴(yán)重程度與肺上皮細(xì)胞中細(xì)胞因子IL-17RA的選擇性突變、CXCL5的產(chǎn)生有關(guān)。IL-17RA的選擇性突變可降低黏膜的防御功能,細(xì)胞因子CXCL5可誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞募集與上皮細(xì)胞衍生的分泌跨膜蛋白1(Sectm1)相互作用,增強(qiáng)其產(chǎn)生趨化因子CXCL2的能力,而CXCL2可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化,形成肺部感染的正反饋,加重炎癥反應(yīng)[5-6]。

導(dǎo)致重癥肺炎的病原體可大致分為典型病原體(如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌等)、非典型病原體(如嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、肺炎衣原體等)以及病毒[7]。肺炎鏈球菌肺炎發(fā)病率約為41.7%,是患有基礎(chǔ)慢性全身性疾病老年肺炎死亡的主要原因之一。金黃色葡萄球菌易引起肺泡出血和小葉間隔壞死,誘發(fā)重癥肺炎。在免疫能力減低的患者中,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、銅綠假單胞菌的感染率也逐年上升[8]。而流感嗜血桿菌因?yàn)槠鋵Ζ聝?nèi)酰胺類藥物的耐藥性,受到廣泛關(guān)注[9]。此外,流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒以及近年來造成全球大流行的新型冠狀病毒也是重癥肺炎的重要原因[8, 10]。

二、血清淀粉樣蛋白A

SAA起源于1961年Benditt等通過凝膠電泳分離了一種被稱為“未知來源的淀粉樣蛋白(AUO)”,多名學(xué)者在AUO中分離了原纖維衍生蛋白長度、分子量略有不同,但具有相同的氨基酸序列的蛋白質(zhì),被稱為“淀粉樣蛋白A”。隨后Linke等首先發(fā)現(xiàn)血清中存在一種與纖維組織AUO蛋白具有共同抗原決定因子的長度僅有104kDa的血清蛋白質(zhì),此血清蛋白質(zhì)為淀粉樣蛋白A的前體,被稱為血清淀粉樣蛋白A[11]。

血清淀粉樣蛋白A為多基因編碼的血清蛋白。人類基因組包括四個(gè)SAA基因,其中SAA1和SAA2為急性期蛋白,在感染的急性期血清濃度可增加1000倍。SAA3為假基因,在其他哺乳動物中主要在肝外表達(dá),在人類中僅以極低濃度檢測到。SAA4為組成型表達(dá)蛋白,不因感染或損傷而增加[12]。目前已知SAA可在許多肝臟外組織中合成,包括巨噬細(xì)胞、腎、肺、脂肪細(xì)胞,在滑膜細(xì)胞、大腦和乳腺中也發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄,在體內(nèi)發(fā)揮著重要的作用[11-12]。

SAA可促使小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)改變,導(dǎo)致腦損傷,與認(rèn)知水平呈負(fù)相關(guān)[13];SAA促使低密度脂蛋白氧化,影響膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn),致使脂質(zhì)沉積、動脈硬化[14];SAA可刺激血管內(nèi)皮,引起血管急性損傷[15];SAA激活補(bǔ)體系統(tǒng),誘導(dǎo)TF、TNF、Th17等炎癥因子的表達(dá)[16];SAA通過促進(jìn)抗凋亡途徑提高中性粒細(xì)胞的存活率,抑制中性粒細(xì)胞的氧化爆發(fā)[17];隨著炎癥反應(yīng)加劇,炎癥部位缺氧導(dǎo)致局部乳酸積累和pH顯著下降,而SAA在低pH條件下通過靶向破壞細(xì)菌膜結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出直接的抗菌活性[18]等。綜上所述,SAA在誘導(dǎo)趨化因子、細(xì)胞炎癥因子、膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)抑制、刺激血管生成等方面具有重要的作用。

三、SAA與重癥肺炎

SAA與血栓形成、肺纖維化形成之間具有相互作用,可能與重癥肺炎患者預(yù)后不良有關(guān)。SAA促進(jìn)非典型凝血,促進(jìn)局部血小板活化,誘導(dǎo)可能影響凝塊形成的淀粉樣蛋白原纖維產(chǎn)生與重癥患者血栓形成密切相關(guān)[19]。SAA增強(qiáng)組織因子的表達(dá)和活性,組織因子結(jié)合、誘導(dǎo)凝血因子Ⅶ、Ⅹ,促進(jìn)凝血級聯(lián)的開始[20]。這可能與重癥肺炎患者凝血功能障礙有關(guān)。纖維化通常伴有低度炎癥和組織屏障破壞,SAA因纖維化和缺氧刺激進(jìn)一步升高,反映了肺纖維化發(fā)生的過程[21]。由此可見,SAA可用來反映疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度。

1 SAA與新型冠狀病毒肺炎

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)是一種圓形或橢圓形的多晶型β屬的RNA病毒,易導(dǎo)致重癥肺炎。新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)患者初始僅為發(fā)熱、干咳、肌肉酸痛等非特異性癥狀,重癥患者可迅速進(jìn)展為進(jìn)行性低氧血癥,難治性休克,約有17%～30%可出現(xiàn)重癥,死亡率約為17.3%[22-23]。因此迫切需要快速可靠的風(fēng)險(xiǎn)分層工具和敏感的預(yù)后指標(biāo),以便及時(shí)進(jìn)行疾病監(jiān)測和有效干預(yù),降低發(fā)病率和死亡率。COVID-19患者病情急劇加重可能與細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征密切相關(guān),SARS-CoV-2蛋白可增加SAA原纖維形成,SAA水平的迅速上升預(yù)示了細(xì)胞因子風(fēng)暴的開始,導(dǎo)致多器官衰竭的可能性增加[24-25]。SAA可作為監(jiān)測重癥肺炎的良好生物標(biāo)志物,與輕癥COVID-19患者相比,重癥COVID-19患者的SAA顯著增加[26-27]。在一項(xiàng)研究中[28],輕癥COVID-19患者SAA為(105.57±17.32)ng/mL,重癥患者SAA為(171.89± 51.96)ng/mL,重癥患者中SAA明顯升高。所有COVID-19患者的SAA均升高,但重癥患者的平均SAA值高于輕癥患者,危重患者中SAA的中位濃度更是輕度患者的近4倍[29]。研究表明[30],SAA在區(qū)分危重COVID-19患者和輕癥患者的曲線下面積為0.718,臨床結(jié)局與SAA濃度變化密切相關(guān)。Wang[31]等證明,SAA診斷重癥COVID-19的特異度72.2%,敏感度為85.9%,當(dāng)SAA>100.02 mg/L,提示肺炎進(jìn)展為重癥可能性大?？梢奡AA可作為預(yù)測重癥COVID-19的生物標(biāo)志物,具有重要的臨床價(jià)值。

2 SAA與細(xì)菌性肺炎

肺炎鏈球菌是導(dǎo)致嚴(yán)重細(xì)菌性肺炎最常見病原體,全球耐藥性肺炎鏈球菌肺炎的流行率為1.3%[32]。高度耐藥的革蘭陰性菌及肺炎鏈球菌,可顯著增加重癥肺炎患病率及死亡率,加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)。脂多糖(LPS)是革蘭陰性菌感染導(dǎo)致重癥肺炎的微生物介質(zhì),SAA-LPS復(fù)合體通過反饋機(jī)制加速巨噬細(xì)胞對LPS的攝取,有助于減輕肺部炎性細(xì)胞因子表達(dá)[33]。相較于非細(xì)菌感染性肺炎,細(xì)菌性肺炎SAA的升高更加明顯,中低危組細(xì)菌性肺炎SAA水平明顯低于高危組[34-35]。陳德勝[36]等研究中,SAA在細(xì)菌性重癥肺炎為(179.93±123.14)mg/L,非重癥組為(46.36±32.17)mg/L,而在健康對照組僅為(3.41±1.32)mg/L,SAA在細(xì)菌性重癥肺炎中顯著升高。SAA診斷細(xì)菌性重癥肺炎的敏感度76.70%,特異度98.10%;評估細(xì)菌性重癥肺炎的預(yù)后的敏感度為91.67%,特異度為92.16%。提示SAA水平對細(xì)菌性重癥肺炎的診治效能較高,可輔助監(jiān)測疾病嚴(yán)重程度,及時(shí)采取有效的治療措施,提高臨床治療效果。任磊[37]等發(fā)現(xiàn),在使用同一劑量的抗生素時(shí),12h到7d內(nèi),SAA可由最初的267.8mg/L,下降到10.2mg/L,提示SAA在炎癥反應(yīng)消退后迅速下降,監(jiān)測SAA水平有助于早期識別耐藥菌感染及重癥肺炎,從而避免無法從當(dāng)前治療中獲益的可能。

3 SAA與支原體肺炎

肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae,MP)是兒童肺炎最常見病原體,當(dāng)MP感染發(fā)生時(shí),會引發(fā)免疫系統(tǒng)紊亂,如關(guān)節(jié)炎、心肌炎以及血栓形成,嚴(yán)重者可出現(xiàn)多器官功能衰竭。MP的分離培養(yǎng)是最可靠的方法之一。然而,這個(gè)過程需要花費(fèi)大量時(shí)間,不利于早期診療。目前臨床對MP感染的診斷主要基于MP血清學(xué)抗體,但檢查結(jié)果易受既往感染影響。SAA作為一個(gè)敏感血清標(biāo)志物,對支原體感染的重癥肺炎具有良好的診斷價(jià)值[38],輕癥組MP肺炎患者和重癥組MP肺炎患者SAA水平存在差異,后者SAA水平明顯高于前者[39-40]。研究表明[38],當(dāng)血清SAA截止點(diǎn)為203.56mg/L時(shí),SAA診斷重癥支原體肺炎的敏感度86.7%,特異度83.3%,SAA水平對重癥MP感染患者的診斷具有重要意義。動態(tài)監(jiān)測SAA濃度有助于評估病情變化情況及療效,在適當(dāng)?shù)刂委熀?血清SAA濃度可迅速下降[41]。馬春霞[42]等證明SAA在評估病情嚴(yán)重程度三天以來的曲線下面積為0.979(95%CI為0.921～1.000),而第三天的曲線下面積僅為0.850(95%CI為0.660～1.000),動態(tài)監(jiān)測SAA濃度對重癥MP肺炎的評估更有價(jià)值。綜上所述,SAA在重癥MP肺炎的診斷及療效評估等方面具有重要意義。

4 SAA與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎

VAP是常見的醫(yī)院獲得性肺炎,以鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌等多見。VAP發(fā)病率為22.9%,死亡率為47.4%[43],VAP可延長治療時(shí)間,增加死亡率,并直接改變預(yù)后。目前VAP診斷仍很困難,診斷之間缺乏共識,診斷標(biāo)準(zhǔn)欠缺統(tǒng)一[43]。機(jī)械通氣為VAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,VAP多導(dǎo)致重癥肺炎。有研究表明[44],隨著機(jī)械通氣時(shí)間延長,SAA水平不斷增高,預(yù)測重癥VAP的敏感度為100%,特異度為93.1%。SAA也可評估重癥VAP的預(yù)后及治療效果,當(dāng)血清SAA臨界值為4.4mg/mL時(shí)預(yù)測患者死亡的敏感度為100%,特異度為92.86%?？梢奡AA有助于重癥VAP的快速檢測和預(yù)測預(yù)后,提高患者生存機(jī)會。

5 SAA與重癥放射性肺炎

放射性肺炎(radiation pneumonia,RP)是由于放療產(chǎn)生的毒性肺損傷,重癥放射性肺炎臨床表現(xiàn)主要是持續(xù)性呼吸道惡化的癥狀,病情進(jìn)展可導(dǎo)致肺血管內(nèi)膜重構(gòu)、左心室充盈壓持續(xù)升高等,病死率較高。在多數(shù)情況下,呼吸困難或放射學(xué)上明顯的肺損傷的嚴(yán)重程度與所照射的輻射劑量或肺體積不成比例,缺乏常用的實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)檢查明確識別RP,因此診斷較為困難,多為臨床診斷[45]。有研究表明[46],SAA水平在預(yù)測重癥放射性肺炎中的曲線下面積為0.797,血清SAA與肺功能呈負(fù)相關(guān)(FVC:r=-0.346,FEV1:r=-0.318),血清SAA越高,提示患者肺功能損傷越嚴(yán)重,對于高SAA患者,應(yīng)特別注意限制肺照射劑量。血清SAA是重癥放射性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,≥2級的重癥放射性肺炎,SAA平均濃度為476.7 μg/mL,<2級的輕中癥放射性肺炎,SAA平均濃度為113.0μg/mL[47],SAA平均濃度在重癥放射性肺炎中明顯升高[48]。監(jiān)測SAA濃度有助于早期評價(jià)放射性肺炎的嚴(yán)重程度,對于治療方案的選擇,治療劑量的評估具有指導(dǎo)意義。

四、小結(jié)與展望

綜上所述,SAA在病毒、細(xì)菌、支原體等各種病因引起的重癥肺炎中均有一定診斷價(jià)值,可用于區(qū)分輕癥與重癥感染,評估治療效果,有助于早期識別在當(dāng)前治療中未獲益的患者,協(xié)助調(diào)整治療方案,且對疾病轉(zhuǎn)歸也具有一定預(yù)測價(jià)值。但就目前而言,SAA的功能及作用機(jī)制尚未完全清晰,隨著對SAA的認(rèn)識不斷深入,未來其在各類炎癥性疾病中的診療前景會更加開闊。