間質(zhì)性肺疾病合并肺癌的臨床特點(diǎn)及治療現(xiàn)狀

李明宇 高麗

間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是以限制性通氣功能障礙伴彌散障礙為特點(diǎn),其病因復(fù)雜多樣,包括感染、藥物、輻射等,有研究顯示近40%的ILD由結(jié)締組織病(connective tissue disease,CTD)引起[1]。國內(nèi)外研究顯示ILD發(fā)病率及患病率在人群中呈逐年上升趨勢[2],在ILD的分類中特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是目前臨床中常見類型之一,確診后的中位生存期僅3～5年。肺癌(lung cancer,LC)是起源于支氣管、細(xì)支氣管和肺泡等呼吸上皮的原發(fā)性惡性腫瘤,2020年全球肺癌新發(fā)病例約220萬人,占所有新發(fā)癌癥比例11.4%,死亡率為18%,為所有癌癥死亡的主要原因,鱗癌和腺癌仍為主要病理類型[3],絕大多數(shù)國家的患者5年生存率10%～20%。2020年我國肺癌年發(fā)病數(shù)和死亡人數(shù)分別為81.55萬和71.46萬,發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤之首[4]。

近些年ILD與LC之間被越來越多的報(bào)道。間質(zhì)性肺疾病合并肺癌(ILD-LC)的發(fā)生既可能由于ILD本身作為LC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,也不排除共同的危險(xiǎn)因素導(dǎo)致兩病同時(shí)發(fā)生。在抗腫瘤過程中ILD的出現(xiàn)也被視為治療的副作用。不同國家和地區(qū)的ILD發(fā)生LC的風(fēng)險(xiǎn)為3.5～7.3倍,發(fā)病率10%～20%不等[5]。目前ILD-LC尚缺乏特異性臨床表現(xiàn),由于ILD的存在會(huì)掩蓋LC的病情,同時(shí)針對ILD-LC的抗腫瘤治療又可能引起ILD的急性加重,對于ILD-LC患者較僅存在LC或僅ILD都具有更差的預(yù)后。本文就目前已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)在血清學(xué)、癥狀體征、輔助檢查等臨床特點(diǎn)及治療方面的現(xiàn)狀作一綜述,以期進(jìn)一步提高臨床對此類疾病的認(rèn)識(shí),為盡早識(shí)別ILD-LC患者并個(gè)體化制定診療方案提供理論支持。

一、ILD-LC的臨床特點(diǎn)

ILD-LC患者相較于只患有LC者,即使在控制了肺癌分期這一變量,前者仍有著更差的生存期[6]。不同ILD分類發(fā)生LC的風(fēng)險(xiǎn)不盡相同。IPF發(fā)生LC的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的5倍[7]。CTD作為ILD常見的病因,總體而言CTD-ILD者較非CTD導(dǎo)致的ILD(除IPF外)更易發(fā)生LC[8]。不同CTD分類的研究顯示患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)人群與LC的發(fā)生顯著相關(guān)(標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率:1.62,95%CI:1.40～1.87)[9]。針對特發(fā)性炎癥性肌病(idiopathic inflammatory myopathy,IIM)的薈萃分析示IIM分型中多發(fā)性肌炎(polymyositis,PM)及無肌病的皮肌炎(amyopathic dermatomyositis,ADM)人群并發(fā)LC的風(fēng)險(xiǎn)較其他分型顯著降低(危險(xiǎn)比分別為0.49、0.44),但仍要警惕高于一般人群[10]。有回顧性研究示系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)相關(guān)ILD并發(fā)LC發(fā)病率與普通人群無明顯差異[11],但需要引起重視的是彌漫性SSc出現(xiàn)抗RNA聚合酶Ⅲ抗體陽性、局限性SSc表現(xiàn)為著絲粒、拓?fù)洚悩?gòu)酶-1和RNA聚合酶Ⅲ抗體陰性則會(huì)容易并發(fā)癌癥[12]。結(jié)節(jié)病作為一種非干酪樣壞死性疾病,其并發(fā)LC的研究存在爭議。早期研究認(rèn)為結(jié)節(jié)病并發(fā)LC的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的3倍。由于結(jié)節(jié)病除肺部外也可累及全身多個(gè)臟器的特點(diǎn),盡管后續(xù)研究顯示結(jié)節(jié)病并發(fā)LC風(fēng)險(xiǎn)低于非結(jié)節(jié)病患者,但血液系統(tǒng)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[13]。后續(xù)的薈萃分析表明結(jié)節(jié)病發(fā)生癌癥總體風(fēng)險(xiǎn)為1.19～1.21,且發(fā)生血液系統(tǒng)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)更高[14]。因此在此類患者中臨床醫(yī)師除注意LC的發(fā)生外,也需額外關(guān)注其他系統(tǒng)并發(fā)癌癥的可能,尤其是血液系統(tǒng)。在職業(yè)性ILD中,矽肺作為肺癌的危險(xiǎn)因素[15],如吸煙會(huì)進(jìn)一步增加矽肺患者的肺癌風(fēng)險(xiǎn)?；谝陨献C據(jù)在明確ILD診斷后建議注意癌癥的發(fā)生。

男性、老年、吸煙、肺氣腫是ILD-LC的危險(xiǎn)因素[16]。需要提及的是肺間質(zhì)異常(interstital lung abnormalities,ILAs)為未疑診ILD行胸部CT檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)至少5%以上的肺間質(zhì)異常但無明顯臨床癥狀的人群,不除外是ILD早期影像學(xué)表現(xiàn)。目前研究表明即使是在ILAs中發(fā)生LC的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。一項(xiàng)全國肺癌試驗(yàn)納入25041名調(diào)查者的報(bào)告顯示存在ILAs的人群更易發(fā)生LC(調(diào)整后的發(fā)病率比1.33)[17]。

在ILD-LC患者中,臨床表現(xiàn)以咳嗽、呼吸困難為主,聽診?？陕劶癡elcro啰音,上述表現(xiàn)雖與ILD人群比較而言缺乏特異性,但若出現(xiàn)咯血、胸痛、體重下降等情況,應(yīng)懷疑合并肺癌的可能[18]。ILD-LC患者胸部CT上表現(xiàn)為LC病灶在肺間質(zhì)改變基礎(chǔ)上出現(xiàn)結(jié)節(jié)、不規(guī)則實(shí)變影為主要影像學(xué)特征—周圍型尤其是下葉基底段為主要分布特點(diǎn),可伴有分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征等[19]。血清腫瘤標(biāo)志物中,癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)、癌抗原(cancer antigen,CA)-125、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuronspecific enolase,NSE)在ILD-LC中較單純ILD患者明顯升高,且CEA、CA-125在IPF-LC中較其他ILD合并LC更高。因此ILD患者在原有病情上如出現(xiàn)胸痛、咯血、體重明顯下降,CEA和CA-125、NSE明顯升高,影像學(xué)檢查在原發(fā)間質(zhì)肺病灶基礎(chǔ)上出現(xiàn)結(jié)節(jié)、實(shí)變影、呈周圍型分布,應(yīng)高度警惕并發(fā)LC。值得注意的是正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(Positron Emission Tomography-Computed Tomography,PET/CT)輔助臨床發(fā)現(xiàn)潛在LC病灶或是一種可行的手段。針對55例IPF患者的研究結(jié)果表明PET/CT發(fā)現(xiàn)肺惡性結(jié)節(jié)的敏感度和特異度分別為98%和86%[20]。由于ILD病因復(fù)雜,發(fā)病機(jī)制多樣,目前廣泛認(rèn)同的鱗癌是IPF-LC的常見組織學(xué)類型,這可能與肺組織反復(fù)損傷導(dǎo)致以鱗狀上皮為主的細(xì)胞化生有關(guān)[21]。對于其他ILD合并LC者其腫瘤組織學(xué)特點(diǎn)尚缺乏統(tǒng)一意見,未來可以針對某一ILD分類做多中心、大量樣本數(shù)據(jù)分析,以揭示此類分型的腫瘤組織學(xué)等臨床特征。

二、治療現(xiàn)狀

在LC患者中,腫瘤分期和組織學(xué)類型是影響治療決策主要因素。然而在ILD-LC患者中,由于手術(shù)、放化療等一線治療手段有誘發(fā)ILD急性加重(acute exacerbation interstitial lung disease,AE-ILD)風(fēng)險(xiǎn),因此對于治療方案的選擇將富有挑戰(zhàn)性。目前尚缺少判斷ILD-LC患者預(yù)后指標(biāo),如何選擇標(biāo)準(zhǔn)的治療手段也缺乏統(tǒng)一建議。

1 手術(shù)

作為早期LC的最主要治療手段,根據(jù)腫瘤大小、部位、淋巴結(jié)情況等,手術(shù)術(shù)式的選擇包括肺葉切除術(shù)、肺段切除術(shù)、肺楔形切除術(shù)。盡管其效果有目共睹,但不可忽略的問題是在ILD-LC中發(fā)生術(shù)后AE-ILD風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,發(fā)生率為9%～23%[22-23],術(shù)后因AE-ILD誘發(fā)死亡者可達(dá)40%以上[24]。且由于ILD導(dǎo)致肺順應(yīng)性下降,使患者在術(shù)中更容易發(fā)生呼吸機(jī)誘導(dǎo)的肺損傷[25]。回顧性研究顯示用力肺活量(forced vital capacity,FVC)降低和一氧化碳彌散量(diffusing capacity for carbon monoxide,DLCO)降低均與術(shù)后AE-ILD和短期死亡率增加有關(guān)[26]。胸部CT中表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstial pneumonia,UIP)模式是術(shù)后AE-ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。目前雖缺乏統(tǒng)一的ILD評估標(biāo)準(zhǔn)來量化手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),但根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)如既往急性加重史、外科手術(shù)、胸部CT為UIP模式、男性、術(shù)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、KL-6≥1000U/mL、VC%預(yù)計(jì)≤80%或可量化術(shù)后AE-ILD風(fēng)險(xiǎn)[27]。ILD-GAP指數(shù)、胸部CT上ILD嚴(yán)重程度有助判斷術(shù)后生存期[28]。較高的術(shù)中液體輸注也增加了患者術(shù)后AE的風(fēng)險(xiǎn),因此限制體液量、術(shù)中高流量吸氧及預(yù)防性應(yīng)用抗生素等或有助于改善術(shù)后預(yù)后[29]。

手術(shù)切除范圍也是影響患者預(yù)后的指標(biāo)。肺葉/肺段切除術(shù)較楔形切除術(shù)更易出現(xiàn)術(shù)后急性加重,但楔形切除術(shù)較其他術(shù)式相比殘端復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高[30]。值得注意的是微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的興起如視頻胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracoscopic surgery,VATS)可能會(huì)降低ILD患者的不良反應(yīng)事件[31]。此外在特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP)中,IPF-LC 5年生存率較其他類型IIP-LC更低(53.2%vs22.1%)[27]。因此是否對患者進(jìn)行手術(shù)及手術(shù)術(shù)式的選擇應(yīng)綜合評估年齡、心肺儲(chǔ)備、術(shù)中冰凍切片結(jié)果、ILD分型等以確定患者獲益程度。并且盡管通過一系列可能的措施降低了ILD-LC患者術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生,ILD患者在肺切除術(shù)后的長期生存率仍明顯低于無ILD的LC患者。因此對于此類病人在是否選擇手術(shù)及手術(shù)的長期獲益情況也是臨床醫(yī)生應(yīng)該考慮的問題。

2 熱消融

熱消融治療作為早期LC或不可手術(shù)切除者的治療手段,臨床意義在于與其他治療方法聯(lián)合可以取得高收益,或?yàn)槠渌委焺?chuàng)造條件。在Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中的應(yīng)用顯示熱消融治療總生存率與肺葉切除術(shù)效果相當(dāng)[32]。常見的熱消融技術(shù)包括射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融(microwave ablation,MWA)、冷凍消融?；谀壳坝邢薜臒嵯谠贗LD-LC中的應(yīng)用數(shù)據(jù):一項(xiàng)探討420例ILD合并原發(fā)性肺癌或轉(zhuǎn)移性肺癌的患者接受RFA出現(xiàn)并發(fā)癥的回顧性研究顯示,4例死亡病例中有3例歸因于AE-ILD[33]。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述分析了ILD合并早期NSCLC患者發(fā)生治療相關(guān)毒性的研究顯示,接受RFA治療的患者發(fā)生ILD特異性毒性概率為25%,死亡率為9%[34]。需要指出的是以上研究報(bào)告的年份較當(dāng)前來說已有一定時(shí)限,不除外與當(dāng)時(shí)總體醫(yī)療水平及技術(shù)尚未成熟有關(guān),且上述文獻(xiàn)都為回顧性研究,因此此項(xiàng)技術(shù)在目前的應(yīng)用現(xiàn)況仍需進(jìn)一步定酌。

3 化療與放療

放化療聯(lián)合治療常作為晚期不可切除肺癌患者或術(shù)后輔助治療的有效手段。一項(xiàng)納入不可手術(shù)切除的三期NSCLC患者的生存分析數(shù)據(jù)表明與僅進(jìn)行化療的IPF-LC相比,無IPF表現(xiàn)的LC應(yīng)用放化療聯(lián)合的手段中位生存時(shí)間顯著延長(485天:1271天),多因素分析顯示放化療是兩年以上生存期的唯一預(yù)測因素[35]。但也要注意到5%～20%的ILD患者在化療過程中會(huì)發(fā)生AE-ILD并可能致命,且放療也會(huì)誘發(fā)放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)—這種風(fēng)險(xiǎn)在ILD-LC更顯著,綜上放化療聯(lián)合將會(huì)大大增加發(fā)生AE-ILD概率。關(guān)于放化療對LC的安全性及有效性的研究中,絕大多數(shù)臨床試驗(yàn)一致排除了基線存在ILD的患者,因此放化療對ILD-LC的療效及不良事件大多來自回顧性報(bào)告和薈萃分析,后續(xù)需更多前瞻性研究來權(quán)衡放化療聯(lián)合在ILD-LC中的利弊。

目前針對LC的常用化療藥物有培美曲塞、吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽、鉑類化療藥。盡管化療引起AE-ILD的問題不容忽視,但針對一線化療方案的薈萃分析顯示ILD-NSCLC患者在應(yīng)用后的客觀緩解率為43%,提示存在ILD的LC患者也可從一線化療手段中獲益[36]。一項(xiàng)納入了14名IPF-NSCLC的回顧性研究中,所有患者的治療方案均為化療聯(lián)合吡非尼酮,結(jié)果顯示所有患者在一年內(nèi)均未發(fā)生急性加重[37],由此提出化療與抗纖維化藥物相結(jié)合或可預(yù)防AE-ILD?；谝陨辖Y(jié)論一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行,該研究隨機(jī)將IPF-LC患者分為化療聯(lián)合尼達(dá)尼布組及單純化療組,期待后續(xù)得到可觀的結(jié)果以期為臨床治療過程中預(yù)防AE-ILD的發(fā)生提供可行思路[38]。

腫瘤放射治療(簡稱放療)作為許多腫瘤患者治療方案中不可或缺的一部分,所用的放射線分為光子束(X射線、γ射線)和粒子束(中子束、質(zhì)子束、重離子束)。盡管放療或可引起AE-ILD,但立體定向放療以其精準(zhǔn)定位于腫瘤部位特點(diǎn)受到廣泛關(guān)注,此項(xiàng)技術(shù)更多應(yīng)用于早期NSCLC由于并發(fā)癥等因素不能手術(shù)切除的患者。有學(xué)者回顧性分析了立體定向放療在當(dāng)?shù)豂LD-LC中的應(yīng)用后得出此項(xiàng)技術(shù)可安全地應(yīng)用于此類患者中[39]。除AE-ILD之外,放療引發(fā)的放射性肺炎也同樣需引起重視,這種風(fēng)險(xiǎn)隨放射區(qū)域的擴(kuò)大其發(fā)生率及更高的放射性肺炎分級也會(huì)增加—即使是在無ILD的患者中[40]。研究表明在ILD患者中盡管立體定向放療相對其他放療方式更安全,但發(fā)生放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)仍高于無ILD者,且放射性肺炎的分級也更高[41]。因此針對ILD-LC患者,如放療是此類群體中某些患者必須的選擇,應(yīng)做好后續(xù)相關(guān)并發(fā)癥的處理并嚴(yán)格選擇適量的放射劑量和放射面積。我們期待著一項(xiàng)較立體定向放療更加精準(zhǔn)化的技術(shù)出現(xiàn),特別是腫瘤部位離肺間質(zhì)病灶較遠(yuǎn)的患者或可從中受益。

4 靶向治療

作為NSCLC領(lǐng)域重要進(jìn)展之一,對于驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者口服靶向藥物治療已然成為晚期NSCLC后線治療、一線治療及早期輔助治療。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)及間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)抑制劑作為臨床常見靶點(diǎn)治療藥物,薈萃分析顯示二者有著不同的治療相關(guān)肺炎發(fā)生率[42]。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中,3166名NSCLC患者在接受吉非替尼治療12周后,ILD的累積發(fā)生率為4%。其中因ILD相關(guān)死亡占31.6%[43]。盡管有數(shù)據(jù)表明ILD的存在會(huì)增加靶向治療發(fā)生肺毒性風(fēng)險(xiǎn),但對于ILD-NSCLC接受靶向治療后發(fā)生AE-ILD的數(shù)據(jù)仍不足,需要后續(xù)大量研究闡明該群體接受靶向治療的臨床特點(diǎn)。

5 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors ,ICIs) 的問世為腫瘤患者的治療提供了新的選擇,大大提高了LC患者的總生存率。目前常見藥物有PD-1單克隆抗體納武利尤單抗、帕博利珠單抗;PD-L1單克隆抗體阿替利珠單抗等。盡管現(xiàn)有證據(jù)揭示PD-1/PD-L1抗體在ILD-NSCLC中的有效性及安全性[44],但正如放化療在臨床實(shí)驗(yàn)中設(shè)計(jì)一般,有關(guān)ICIs的臨床實(shí)驗(yàn)也通常將基線存在ILD患者排除在外。目前對有關(guān)ICIs在ILD-LC中的應(yīng)用研究也主要是回顧性的。ICIs相關(guān)肺炎雖不常見,但I(xiàn)LD的存在是LC治療中發(fā)生ICIs相關(guān)肺炎的危險(xiǎn)因素[45]。在嚴(yán)重程度方面,一項(xiàng)對41名ILD合并不同癌癥的患者接受ICIs治療的回顧性研究以一年為隨訪期限,結(jié)果顯示共23例死亡病例中,有3例因ILD或ICIs相關(guān)肺炎導(dǎo)致的呼吸衰竭死亡,遠(yuǎn)低于癌癥相關(guān)原因[46]。以上數(shù)據(jù)表明,盡管ILD-LC中發(fā)生ICIs相關(guān)肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加,但并非不可使用的,在臨床工作中應(yīng)充分告知ILD-LC患者ICIs治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益情況,以允許患者共同決策。

6 抗纖維化藥物

尼達(dá)尼布及吡非尼酮作為延緩IPF肺部進(jìn)展的有效藥物,接受抗纖維化治療的IPF-LC全因死亡率較未接受抗纖維化治療明顯降低(風(fēng)險(xiǎn)率:0.61,95%CI:0.42～0.87)[47]?，F(xiàn)有研究表明NSCLC的發(fā)生、轉(zhuǎn)移與新生血管生成密切相關(guān),尼達(dá)尼布是最早獲批應(yīng)用于治療特發(fā)性肺纖維化,后研究表明其有三重抗血管生成的作用。尼達(dá)尼布聯(lián)合化療藥物使得IPF-NSCLC中位無進(jìn)展生存期及總生存期較單用化療組顯著提高[48]?；诂F(xiàn)有的臨床證據(jù),歐洲藥品管理局已批準(zhǔn)尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽用于NSCLC-腺癌的二線治療。吡非尼酮通過抗纖維化抗炎等作用在IPF中得到廣泛應(yīng)用。目前研究顯示吡非尼酮可有效降低腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白及透明質(zhì)酸水平,減輕對瘤內(nèi)血管的壓迫,從而提高治療藥物靶點(diǎn)內(nèi)的濃度[49]。雖有觀點(diǎn)認(rèn)為解除瘤內(nèi)血管的壓迫或造成癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,但造成癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的主要原因是灌注不足引起的嚴(yán)重缺氧微環(huán)境。需要指出的是以上證據(jù)均來源于國外臨床研究,目前尚缺少國內(nèi)的循證醫(yī)學(xué)支持,國內(nèi)指南及國家藥品監(jiān)督管理局均未提及抗纖維化藥物在肺癌患者中的應(yīng)用,因此抗纖維化藥物的聯(lián)合是否適合國人體質(zhì)有待商榷。

三、總結(jié)與展望

ILD-LC的診斷和治療有獨(dú)特的難處及考慮。盡管ILD-LC群體所有抗癌治療方案的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)均增加,但不應(yīng)成為這類患者的禁忌,在治療開始前建議完善肺功能、血?dú)夥治?、胸部CT等輔助項(xiàng)目以協(xié)助發(fā)現(xiàn)患者潛在治療不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素?；谝陨蠑⑹?在此建議ILD-LC患者在開始LC整個(gè)治療過程中臨床醫(yī)師之間應(yīng)頻繁交流討論并交換汲取治療建議—包括但不限于本科室之間,并且讓患者擁有更多的知情權(quán)及決定權(quán)。多方面參與的背景下以便及時(shí)調(diào)整治療計(jì)劃,以此讓治療變得更加高效,特別是在患者緊密配合的情況下尤為重要。針對此類群體患者的心理、精神、疼痛等方面采取姑息治療的方式同樣也是有益的。