環(huán)泊酚與丙泊酚在全麻誘導期對2型糖尿病患者凝血功能影響的比較

張月灝,呂潔萍,張涵云,張鼎發(fā)

0 引言

目前,我國仍是世界上糖尿病患者人數(shù)最多的國家。糖尿病患者通常由于其凝血系統(tǒng)亢進而處于高凝狀態(tài),血栓形成的風險增加[1]。因此,在麻醉藥物的選擇中,應盡可能減少對患者凝血功能的影響。丙泊酚是圍手術期首選的短效靜脈麻醉藥,研究表明,丙泊酚具有降低血漿內皮素及血栓素A2水平、降低細胞內鈣離子濃度、抗血小板聚集、抗炎、抗氧化及清除自由基的作用,可改善圍手術期糖尿病患者的高凝狀態(tài)[2]。而環(huán)泊酚作為一類新型靜脈麻醉藥,其對患者凝血功能的影響未見報道[3]。本研究針對環(huán)泊酚與丙泊酚用于2型糖尿病患者全麻誘導期時對于凝血功能的影響進行分析,探究環(huán)泊酚能否在保留丙泊酚優(yōu)點的同時,進一步改善手術創(chuàng)傷患者的凝血狀態(tài),為其臨床應用提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已得到山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院倫理委員會批準(XYFY2021-K122),家屬同意且術前簽署知情同意書。選取2021年10月至2022年8月在我院麻醉科接受全麻手術的患者60例。納入標準：①臨床病例資料完整;②美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級為II級或III級;③年齡40～80歲;④手術級別I～II級;⑤經(jīng)專業(yè)內分泌科醫(yī)生確診為2型糖尿病,且合并糖尿病微血管病變,術前糖化血紅蛋白(HbA1c)<7.5%。排除標準：①合并糖尿病急性并發(fā)癥;②近期服用影響凝血功能的藥物;③有出血性及血栓性疾病史;④肝腎功能嚴重受損;⑤有麻醉禁忌證的患者;⑥合并惡性腫瘤機體功能嚴重受損的患者。使用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為環(huán)泊酚組和丙泊酚組,每組各30例。

1.2 麻醉方法 患者入室后,常規(guī)吸氧并開放靜脈通路,動態(tài)監(jiān)測患者基本生命體征(血壓、心率、血氧飽和度、心電圖、體溫)。術前用藥：靜注10 mg甲氧氯普胺止吐。麻醉誘導：充分去氮給氧5 min后,靜脈注射枸櫞酸芬太尼注射液3 μg/kg及苯磺酸順式阿曲庫銨0.2 mg/kg,環(huán)泊酚組患者靜脈注射環(huán)泊酚(遼寧海思科制藥有限公司,規(guī)格：20 ml∶50 mg,批號：20220325)0.4 mg/kg誘導,丙泊酚組靜脈注射丙泊酚(四川國瑞藥業(yè)有限責任公司,規(guī)格：50 ml∶0.5 mg,批號：22052513)2 mg/kg誘導,保證兩組靜脈藥物注射時間均小于60 s;待患者意識消失,腦電雙頻指數(shù)值為40～60,肌松完善后,行氣管插管機械通氣操作。麻醉維持：術中均采用吸入麻醉維持(七氟醚0.5%～3%),瑞芬太尼10 μg/(kgh)提供術中鎮(zhèn)痛,氣管插管后維持正壓通氣。呼吸參數(shù)：潮氣量8～10 ml/kg,呼吸頻率12～14 次/min,吸呼比為1∶(1.5～2)。插管后15 min,不給予影響患者凝血功能的藥物,也不給予任何操作并避免各種刺激。

1.3 觀察指標 采集麻醉誘導前(T0)、氣管插管前1 min(T1)、氣管插管后1 min(T2)、氣管插管后5 min(T3)及氣管插管后10 min(T4)橈動脈血樣2 ml,加入離心管中于離心機內3 000 r/min離心20 min,將上層血漿置于-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆么郎y。檢測前于室溫下解凍樣品,2 000 r/min離心10 min,取上清液送至上海愛萌優(yōu)寧生物科技有限公司(Aimeng Youning,ShanHai,China),采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)及其相關試劑盒測定血清血栓素B2(Thromboxane B2,TXB2)、內皮素-1(Endothelial-1,ET-1)及D-二聚體的濃度。同時在麻醉前及手術前麻醉誘導后15 min,采集肘靜脈血樣2 ml,使用血栓彈力圖分析儀(Thrombelastograph Analyzer,TEG-5000)及其全血復鈣法測定血栓彈力圖的R值(凝血反應時間)、K值(凝血形成時間)、MA值(最大振幅)及Angle值(血凝塊形成速率)。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較 兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)、插管時間之間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者不同時間點血漿TXB2、ET-1及D-二聚體含量比較 整體比較：兩組各時點比較(P時間<0.001),表明各指標隨著時間延長而有所改變;組間及交互作用比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。組內比較：兩組T1時血漿TXB2、ET-1及D-二聚體含量與T0時比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);氣管插管后各時點(T2～T4)的血漿TXB2、ET-1及D-二聚體的含量顯著升高,與T0時比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且T2明顯高于T3,T3明顯高于T4(P<0.05),表明氣管插管等應激刺激可以引起機體部分凝血指標濃度升高,但環(huán)泊酚與丙泊酚均可改善這種應激狀態(tài)。組間比較：T0～T4時的TXB2、ET-1及D-二聚體含量比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),即環(huán)泊酚與丙泊酚在全麻誘導期引起2型糖尿病患者部分凝血指標的變化差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 兩組患者血漿TXB2、ET-1、D-二聚體含量比較

2.3 兩組患者血栓彈力圖指標比較 組內比較：與麻醉前相比,兩組麻醉誘導后15 min血栓彈力圖的R值、K值上升,MA值及Angle值下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);兩組組間比較：麻醉前后各指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者麻醉誘導前后血栓彈力圖指標變化

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生率對比 環(huán)泊酚組低血壓、心動過緩及注射痛的發(fā)生率明顯低于丙泊酚組(P<0.05),但兩組患者嗆咳反應的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

近年來,我國糖尿病患者人數(shù)逐年增加[4]。糖尿病患者血液凝固系統(tǒng)的變化已引起了臨床醫(yī)生的高度關注,有報道,80%的糖尿病患者死于血栓性疾病[5]。Picard等[6]研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者常因內源性凝血系統(tǒng)活化、血小板功能亢進及纖溶活性降低等機制使機體處于高凝狀態(tài)。而孫雯雯等[7]的研究發(fā)現(xiàn),糖尿病微血管病變患者凝血功能過度活躍,血液黏滯性增加,血小板功能異常更加明顯。因此,本文選擇糖尿病合并微血管病變的患者進行研究。

根據(jù)2019年的一項調查研究顯示,至少10%～20%的外科手術患者患有糖尿病,而50%以上的糖尿病患者至少接受過一次手術[8]。為了使麻醉有效和安全,所選擇的麻醉藥物應盡量減少對凝血功能的影響。丙泊酚作為短效靜脈麻醉藥,因其起效快、功能恢復完全、術后惡心嘔吐發(fā)生率低等優(yōu)勢而被廣泛應用于無痛臨床檢查治療和圍手術期麻醉誘導及維持[9]。環(huán)泊酚是我國自主研發(fā)的一種新型靜脈麻醉藥,其在丙泊酚化學結構的基礎上增加了一個環(huán)丙基,以增加與γ-氨基丁酸受體結合的親和力。因此,與丙泊酚相比,環(huán)泊酚具有起效快、恢復快、效價高、注射痛少、安全范圍寬及不良反應低等優(yōu)點[10-11]。目前,多項環(huán)泊酚I～III期臨床試驗已在中國和澳大利亞完成,僅需要1/5～1/4丙泊酚標準誘導劑量(2～3 mg/kg),即可產(chǎn)生等效的麻醉效果,目前國內審批的適應證包括全麻誘導及胃腸鏡檢查[12]。然而,環(huán)泊酚在麻醉誘導時對患者凝血功能的影響尚無報道[13-14]。因此,本研究觀察了60例在全麻誘導期糖尿病患者的凝血相關指標,探究與丙泊酚相比,環(huán)泊酚能否更好地改善手術創(chuàng)傷患者的高凝狀態(tài)。

TXA2、ET-1和D-二聚體作為血栓前狀態(tài)的特異性分子標志物,可通過測定其血漿濃度來判斷患者的凝血狀態(tài)[15]。但由于TXA2在體內代謝快、半衰期短、檢測困難,故對其穩(wěn)定的代謝物TXB2進行測定[16]。本研究顯示,氣管插管后,血漿TXB2、ET-1及D-二聚體濃度明顯上升,可能與氣管插管刺激等應激反應有關。隨著時間延長,在無明顯刺激及手術操作的情況下,各指標的血漿濃度在氣管插管后5 min及氣管插管后10 min較氣管插管后1 min明顯降低,提示環(huán)泊酚及丙泊酚均能抑制TXA2、ET-1及D-二聚體的生成或釋放。近年研究表明,丙泊酚具有與花生四烯酸相似的結構,可抑制血小板環(huán)氧合酶,減少血小板釋放,降低纖維蛋白原反應性,還可以部分抑制L型或T型Ca2+通道及細胞因子誘導的ET-1表達和細胞外信號調節(jié)蛋白激酶磷酸化,從而抑制TXA2的形成及抗血小板聚集[17-18]。同時,由于其結構中含有酚羥基,具有明顯的抗血小板氧化和清除自由基的特性,保護機體組織和細胞,從而減少ET-1的形成和釋放,改善機體在各種應激或創(chuàng)傷下凝血系統(tǒng)的變化[19-20]。但目前關于環(huán)泊酚的研究多側重于對血流動力學的影響及相關不良反應,故其在全麻誘導期對氣管插管后各個凝血指標的影響仍有待進一步研究。

血栓彈力圖是近年來臨床廣泛應用的實時監(jiān)測凝血功能的技術之一,其能夠實時地監(jiān)測及分析機體的凝血功能[21-22]。R值(凝血反應時間)表示凝血因子功能,K值(凝血形成時間)主要反映纖維蛋白原的功能及水平,Angle值(血凝塊形成速率)反映纖維蛋白原能力,MA(最大振幅)可表示血小板功能[23]。本研究顯示,與麻醉前相比,麻醉后患者血栓彈力圖的R值及K值上升,MA值及Angle值下降,表明環(huán)泊酚與丙泊酚均能改善2型糖尿病合并微血管病患者的高凝狀態(tài),但組間比較兩者無明顯差異,提示環(huán)泊酚雖然與丙泊酚相比,低血壓、心動過緩及注射痛等不良反應明顯減少,但對患者凝血功能的影響,兩者作用相差不大。

本研究的局限之處：凝血系統(tǒng)受多種因素影響,手術類型、患者自身因素、其他麻醉藥和術前藥物都會影響凝血,本研究只關注部分凝血指標的變化,并未關注機體纖溶系統(tǒng)的變化,且目前凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)并沒有絕對的量化指標;環(huán)泊酚目前已審批的適應證為成年患者全身麻醉誘導,而未對全麻維持期相關指標變化進行比較,靜脈麻醉藥的用量及觀察時間均較短;本研究為單中心研究,樣本量不夠大,需要進行大樣本、多中心的進一步研究驗證結論。

綜上所述,丙泊酚與環(huán)泊酚用于2型糖尿病患者全麻誘導時,均能有效地抑制部分凝血相關物質的釋放,改善機體高凝狀態(tài)。但相較于丙泊酚,環(huán)泊酚可明顯降低低血壓、心動過緩及注射痛等不良反應的發(fā)生率。因此,對于2型糖尿病患者,尤其是合并微血管病變者,麻醉誘導時使用環(huán)泊酚,可明顯提高患者舒適度,增加全身麻醉的安全性。