振幅整合腦電圖聯(lián)合膽紅素/白蛋白比值及膽紅素致神經(jīng)功能障礙評分對急性膽紅素腦病診斷價值探討

喻聰 陳麗萍 李琳 張婧 蔣文星 江西省兒童醫(yī)院 （江西 南昌 330006）

內(nèi)容提要： 目的：探究振幅整合腦電圖聯(lián)合血清總膽紅素/白蛋白比值（Bilirubin to Albumin Ratio，B/A）及膽紅素致神經(jīng)功能障礙（Bilirubin Induced Nerve Dysfunction，BIND）評分對急性膽紅素腦病診斷的價值。方法：選取2017年12月～2020年12月本院收治的289例嚴(yán)重高膽紅素血癥患者為研究對象，根據(jù)是否發(fā)生急性膽紅素腦病分為急性膽紅素腦?。ˋcute Bilirubin Encephalopathy，ABE）組（n=133）與非ABE組（n=156），均通過振幅整合腦電圖、B/A值及BIND評分對患者進(jìn)行診斷，分析其診斷價值。結(jié)果：B/A值、BIND評分、振幅整合腦電圖（Ambulatory Electroencephalogram，aEEG）監(jiān)測以及三者聯(lián)合應(yīng)用診斷的曲線下面積分別為0.736、0.814、0.806、0.869。在最佳臨界值處，聯(lián)合應(yīng)用時敏感性和特異性有差異（P<0.05）。ROC曲線顯示三者聯(lián)合應(yīng)用所得曲線下面積最大，且特異性高。結(jié)論：對急性膽紅素腦病患兒早期評估時，三者聯(lián)合診斷較單一診斷率高，診斷價值高。

新生兒膽紅素腦病主要是因膽紅素進(jìn)入大腦組織中，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)基底節(jié)區(qū)出現(xiàn)黃染，且神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)損傷。該疾病主要是高膽紅素血癥較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，極易導(dǎo)致患兒出現(xiàn)神經(jīng)功能異常[1]。臨床在對該疾病診斷時，應(yīng)用磁共振、腦干聽覺誘發(fā)電位等診斷方法，但因患兒特殊性導(dǎo)致一定局限性[2]。該疾病可分為急性和慢性膽紅素腦病，急性患兒臨床表現(xiàn)為嗜睡、喂養(yǎng)減少以及肌無力等，隨著疾病進(jìn)展出現(xiàn)肌張力亢進(jìn)，患兒哭聲尖厲，軀干呈角弓反張、頸部后仰，患兒還會出現(xiàn)發(fā)熱、抽搐等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。本文深入分析振幅整合腦電圖聯(lián)合血清總膽紅素/白蛋白比值（Bilirubin to Albumin Ratio，B/A）及膽紅素致神經(jīng)功能障礙（Bilirubin Induced Nerve Dysfunction，BIND）評分對急性膽紅素腦?。ˋcute Bilirubin Encephalopathy，ABE）的診斷價值，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年12月～2020年12月本院收治的289例嚴(yán)重高膽紅素血癥患者為研究對象，根據(jù)是否發(fā)生ABE分為ABE組（n=133）與非ABE組（n=156）。ABE組男72例，女61例；入院日齡1～14d，平均（4.45±1.21）d；入院體重2.15～4.4kg，平均（3.22±1.32）kg。非ABE組男74例，女82例；入院日齡1～14d，平均（4.20±1.13）d；入院體重2.35～4.45kg，平均（3.41±1.32）kg。兩組患者基礎(chǔ)資料無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①分娩后2 周內(nèi)引發(fā)黃疸，且研究前未進(jìn)行黃疸治療；②新生兒≥35 周；③總膽紅素峰值水平≥342μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①化膿性腦膜炎、缺氧缺血性腦?。虎谶z傳代謝性疾??；③家族性耳聾疾病或先天性耳道畸形；④治療期間退出研究患兒。

1.2 方法

對本研究患者采集2mL靜脈血，進(jìn)行肝功能與血培養(yǎng)；血型及溶血病篩查：若患兒有溶血風(fēng)險，完善常規(guī)血型檢測，同時采用微柱凝膠法。BIND評分：患兒患黃疸期間實(shí)施BIND評分并分組：0分組，1～3分組；4～6分組，7～9分組。評分標(biāo)準(zhǔn)為：輕度為1～3分、中度為4～6、重度為7～9分。振幅整合腦電圖（產(chǎn)品名稱：EEG-1200C腦電圖儀，品牌：日本光電/KOHDEN，醫(yī)療器械注冊證號：國械注進(jìn)20162074704）監(jiān)測方法：對頭部皮膚進(jìn)行檢查，將患兒胎齡、姓名、出生日期等輸入分析aEEG、B/A、BIND評分不同診斷方法與急性膽紅素腦病發(fā)生的相關(guān)性，分析aEEG、B/A、BIND評分以及三者聯(lián)合應(yīng)用在急性膽紅素腦病發(fā)生中的預(yù)測價值。軟件中，根據(jù)國際10-20標(biāo)準(zhǔn)電極安放標(biāo)準(zhǔn)，在大腦雙側(cè)安放電極。定位不同部位，如顳區(qū)、前額、中央。對稱電極兩點(diǎn)距離為75mm，放置電極后，若電阻值在允許范圍內(nèi)，綠指示燈亮起，可進(jìn)行描記；否則為紅燈。NicoletoneMonitor腦功能監(jiān)護(hù)儀獲取aEEG信號，監(jiān)測時間為4～6h，頻率2～15Hz，放大與濾過aEEG信號，經(jīng)半對數(shù)壓縮以及光滑處理，同時給予有效矯正，通過熱敏紙顯示，描記圖形為波普帶，其形式為振幅為主。aEEG背景活動主要包含持續(xù)電壓、連續(xù)或不連續(xù)背景活動等；aEEG睡眠覺醒周期變化主要以正弦周期為主，不連續(xù)背景活動代表了睡眠期間。驚厥活動主要是aEEG波形上下邊界出現(xiàn)升高，分為單次、反復(fù)驚厥。神經(jīng)電生理室醫(yī)師負(fù)責(zé)腦干聽覺誘發(fā)電位，采用丹麥維迪KEYPOINT四通道肌電圖誘發(fā)電位儀，所有患兒口服10%水合氯醛,取平臥位，腦干誘發(fā)電位需雙通道，記錄電極采用表面電極分別置于左右乳突，以Cz為參考電極置。地線置于雙上肢手腕部，給予不同頻聲音持續(xù)刺激疊加產(chǎn)生波形。對異常程度根據(jù)Hall標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級，1級為正常、2級為輕度異常，Ⅰ～Ⅴ波分化好，但Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期延長或波間潛伏期延長，Ⅴ/Ⅰ波幅比在0.15以下、3級為中度異常，Ⅲ、Ⅴ波分化不良，且復(fù)性相對較差、4級為重度異常，僅有Ⅰ波或各波出現(xiàn)一定程度缺失。

1.3 觀察指標(biāo)

分析aEEG、B/A、BIND評分不同診斷方法與急性膽紅素腦病發(fā)生的相關(guān)性，分析aEEG、B/A、BIND評分以及三者聯(lián)合應(yīng)用在急性膽紅素腦病發(fā)生中的預(yù)測價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS23.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，aEEG與膽紅素腦病的相關(guān)性以n、%表示，計量數(shù)據(jù)采用±s表示，P<0.05為兩組數(shù)據(jù)有差異。

2.結(jié)果

2.1 B/A、BIND評分、aEEG單因素分析及多因素分析

將納入的289例嚴(yán)重高膽紅素血癥患兒分為ABE組及非ABE組，對兩組B/A、BIND評分、aEEG統(tǒng)計學(xué)資料進(jìn)行分析。發(fā)現(xiàn)B/A、BIND評分、aEEG兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明其與ABE發(fā)生有明顯相關(guān)性，見表1。納入多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，B/A值高、BIND評分高、aEEG異常時，ABE發(fā)生的風(fēng)險性顯著增加，見表2。

表1.兩組患兒B/A值、AEEG監(jiān)測、BIND評分結(jié)果比較

表2.B/A值、BIND評分、AEEG監(jiān)測的多因素Logistic回歸分析

2.2 B/A值、BIND評分、aEEG監(jiān)測對ABE的預(yù)測

以B/A值、BIND評分、aEEG監(jiān)測以及3種方法聯(lián)合診斷作為測試變量，根據(jù)ABE診斷標(biāo)準(zhǔn)，得出ABE臨床診斷作為狀態(tài)變量繪制ROC曲線，4種診斷方式的曲線下面積均>0.7，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示有診斷學(xué)意義，見圖1。

圖1.B/A、BIND、aEEG 以及三者聯(lián)合的ROC 曲線圖

B/A值、BIND評分、aEEG監(jiān)測以及三者聯(lián)合應(yīng)用診斷的曲線下面積分別為0.736、0.814、0.806、0.869，提示B/A值、BIND評分、aEEG監(jiān)測診斷ABE準(zhǔn)確性較好（AUC 0.70～0.90），三種方法聯(lián)合應(yīng)用診斷時，ROC曲線下面積最大，其診斷效能最好，優(yōu)于上述3種單一檢測方法。4種方法的診斷能效：三者聯(lián)合>BIND>aEEG>B/A，見表3。

表3.aEEG、B/A值、BIND評分以及三者聯(lián)合診斷急性膽紅血素的曲線下面積比較

選擇曲線上盡量靠左上方Y(jié)ouden 指數(shù)最大的切點(diǎn)為最佳臨界值。在最佳臨界值處，aEEG監(jiān)測、B/A值、BIND評分以及三者聯(lián)合應(yīng)用診斷，對應(yīng)的敏感性和特異性分別為aEEG監(jiān)測（敏感性68.3%、特異性92.9%）、B/A 值臨界值5.8（敏感性63.6%、特異性78.2%）、BIND評分臨界值為3.5（敏感性78%，特異性87.6%），以及三者聯(lián)合（敏感性68.9%、特異性96.8%）。從中看出三者聯(lián)合的預(yù)測作用更優(yōu)于單一指標(biāo)預(yù)測，見表4。

表4.aEEG、B/A、BIND評分以及聯(lián)合診斷新生兒膽紅素腦病的最佳臨界值和參數(shù)

3.討論

臨床在對此病預(yù)測期間，主要通過臨床癥狀及陽性體征，結(jié)合患兒存在的高危因素，完善患兒B/A、BIND、aEEG等相關(guān)檢查，此外作出疾病診斷結(jié)果[3,4]。研究結(jié)果顯示，由多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，BAEP檢查異?；颊呱窠?jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后風(fēng)險明顯升高，且BAEP是預(yù)后不良的危險因素，血清膽紅素中的神經(jīng)毒性來自間接膽紅素，與白蛋白結(jié)合降低對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的毒性，B/A值可對此毒性進(jìn)行間接評價。由于白蛋白1個高親和力、2個低親和力的聯(lián)結(jié)位點(diǎn)，若B/A<1，提示膽紅素與白蛋白處于緊密相連狀態(tài)，若B/A值>1，提示部分膽紅素與白蛋白連接相對疏松，若B/A>3，部分膽紅素會游離成游離膽紅素，極易通過血腦屏障導(dǎo)致細(xì)胞受損。研究顯示，B/A值是神經(jīng)毒性的強(qiáng)預(yù)測因子，但B/A無法進(jìn)行單獨(dú)預(yù)測，檢測閾值隨著神經(jīng)毒性的加重而增加[5]。BIND評分工具主要是由精神狀態(tài)、肌張力及哭聲幾個方面實(shí)施評估，輕度為1～3分、中度為4～6分、重度為7～9分，若BIND≥1分，需降低患兒血清膽紅素水平，中度患兒需及時采取措施降低膽紅素，以此保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，重度患兒需進(jìn)行個體化干預(yù)措施，避免腦神經(jīng)進(jìn)一步損傷，減少后遺癥[6]。研究顯示，BIND評分臨界值為3.5（敏感性78%，特異性87.6%），提示重度患兒與急性神經(jīng)毒性癥狀惡化密切相關(guān)，是臨床診斷該疾病的重要評估工具。aEEG是一種神經(jīng)電生理監(jiān)測儀，具有模塊化，常規(guī)導(dǎo)聯(lián)的腦電活動主要通過半對數(shù)表示，研究表明，大腦皮質(zhì)環(huán)路能夠生成EEG高頻成分，以此可被aEEG腦功能檢測設(shè)備捕捉到腦電信號[7]?；咨窠?jīng)節(jié)與丘腦下核可受到膽紅素的破壞，致使皮質(zhì)－基底神經(jīng)節(jié)－丘腦－皮質(zhì)環(huán)路受到損傷，以此使腦電信號振幅、頻率及連續(xù)性異常?？梢?，aEEG能夠反映深部腦結(jié)構(gòu)變化。研究顯示，aEEG與重度患兒不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)局密切相關(guān)，且具有較高的特異性。羅芳等[8]學(xué)者將aEEG用于ABE的腦功能監(jiān)測，提示在此病急性期振幅整合腦電圖可出現(xiàn)重度異常變化，如腦電地平、持續(xù)低電壓、爆發(fā)抑制或癲癇持續(xù)狀態(tài)等，同時睡眠覺醒周期消失，且aEEG異常程度與膽紅素腦病臨床嚴(yán)重程度相關(guān)。

綜上所述，對本研究患兒檢測期間，可通過TSB水平完成測量工作，同時通過aEEG床邊持續(xù)實(shí)時監(jiān)測可對早期該疾病臨床癥狀準(zhǔn)確判斷，通過采用B/A與BIND評分特異性診斷能夠確保該疾病診斷效能全面提升。患兒患病后，需及早診斷與治療，對提高治療療效發(fā)揮重要作用，由于單一診斷方法準(zhǔn)確度很難達(dá)到預(yù)期效果，通過使用aEEG、B/A及BIND聯(lián)合診斷，可顯著提升該疾病診斷的準(zhǔn)確度與敏感性。由此可見，在對早期膽紅素腦病患兒進(jìn)行診斷期間，采用本文聯(lián)合診斷方法較單一診斷方法準(zhǔn)確度更高，三者聯(lián)合判斷，可達(dá)到早期診斷效能，可為準(zhǔn)確評估提供正確依據(jù)，為后期采取針對性治療方法發(fā)揮重要作用，顯著減少臨床癥狀，同時能夠避免出現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)為主的后遺癥的發(fā)生，臨床應(yīng)用效果顯著。