膽囊癌新輔助治療的現(xiàn)狀和爭議

邢 穎，程 石

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院普通外科，北京 100070）

膽囊癌發(fā)病隱匿，病情進(jìn)展快，病人就診時(shí)多已處于中、晚期，失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，病人5年生存率不足5%，預(yù)后極差，已成為新的“癌中之王”。近年來膽囊癌發(fā)病率逐年升高，2018年全球新發(fā)膽囊癌病例291 420 例，死亡165 087 例，我國是高發(fā)國家之一[1]。目前手術(shù)仍是唯一可能治愈膽囊癌的手段，達(dá)到R0 切除的T2期膽囊癌病人5年生存率可達(dá)85%以上[2]，但膽囊癌獨(dú)特的生物學(xué)特性決定了其低R0切除率，如何提高膽囊癌R0切除率始終是膽道外科面臨的難題。

近年來，新輔助治療已在胃腸道惡性腫瘤、胰腺癌及肝癌中應(yīng)用，外科手術(shù)前通過化療、放療、靶向免疫治療、介入治療等多種方式，使腫瘤降期并殺滅可能的微小轉(zhuǎn)移灶，以提高手術(shù)切除率、改善預(yù)后。膽囊癌新輔助治療也在國內(nèi)、外逐步開展，取得了一定療效，但面臨諸多爭議和挑戰(zhàn)。

1 現(xiàn)階段膽囊癌新輔助治療的效果

目前新輔助治療在肝癌和胰腺癌中的效果已獲得一定的認(rèn)可。多項(xiàng)指南及共識(shí)已將新輔助治療列為交界可切除及存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、可切除病人的術(shù)前治療，以達(dá)到降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、延長生存期的目的[3-4]。但膽囊癌新輔助治療仍處在探索階段，目前尚無明確的Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)其療效。

中國《膽囊癌診斷和治療指南(2019 版)》[5]認(rèn)為，膽囊癌新輔助治療包括新輔助化療和放療兩部分，適用于一期手術(shù)難以達(dá)到根治性切除的病人，但未明確提及“不可切除”的具體標(biāo)準(zhǔn)。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南對膽囊癌新輔助治療持積極態(tài)度，但近年來對膽囊癌新輔助治療方案逐漸趨向個(gè)性化。2021 版肝膽腫瘤指南[6]提出，由于缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，膽囊癌新輔助治療方案應(yīng)在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(multidisciplinary team, MDT)評估的前提下個(gè)體化定制，并每2～3個(gè)月重新評估。

一項(xiàng)納入474 例進(jìn)展期膽囊癌病人的系統(tǒng)回顧顯示，新輔助治療后66.6%的病人達(dá)到臨床獲益，其中40.3%的病人接受根治性手術(shù)，35.4%的病人達(dá)到R0 切除，接受根治性手術(shù)與未接受根治性手術(shù)病人的總生存（overall survival, OS）期范圍分別為18.5～50.1 個(gè)月、5～10.8 個(gè)月，提示有效的新輔助治療顯著改善進(jìn)展期膽囊癌病人預(yù)后[7]。但研究同時(shí)提出，進(jìn)展期膽囊癌病人是否應(yīng)常規(guī)接受新輔助治療仍存在爭議，因?yàn)閮H有1/3的病人獲益。另一項(xiàng)2021年的系統(tǒng)回顧研究顯示，420例接受新輔助治療的不可切除膽囊癌病人中，283 例（67.38%）治療有效，其中217例（51.67%）接受手術(shù)，最終171例接受根治性手術(shù)，157 例達(dá)到R0 切除[8]。研究者同樣認(rèn)為僅有1/3 的病人通過新輔助治療達(dá)到R0 切除，故無高級別證據(jù)推薦進(jìn)展期膽囊癌病人常規(guī)接受新輔助治療。事實(shí)上對于高度惡性的膽囊癌，30%的客觀緩解率（objective response rate,ORR）已很高，1/3 的R0 切除比例更是。因此，近年來關(guān)于膽囊癌新輔助治療的諸多臨床試驗(yàn)正逐步開展，新輔助治療在膽囊癌中的應(yīng)用已是大勢所趨。

2 膽囊癌新輔助治療存在的問題

盡管目前研究認(rèn)為膽囊癌新輔助治療可使部分病人獲益，但仍有諸多問題和爭議需要解決。

2.1 統(tǒng)一的可切除性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)缺如

膽囊癌可切除性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的缺如導(dǎo)致膽囊癌新輔助治療體系尚不成熟。不同于胰腺癌，膽囊癌目前尚無明確的可切除評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，更無統(tǒng)一的“交界可切除膽囊癌”這一概念。對于膽囊癌的可切除性，不同中心和學(xué)者有著不同的觀點(diǎn)。Chaudhari等[9]認(rèn)為，T3～T4期膽囊癌，存在局部血管侵犯或不超過N2期的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，可稱為局部進(jìn)展期膽囊癌。Sirohi 等[10]則認(rèn)為，局部進(jìn)展期膽囊癌不應(yīng)包括肝臟及肝門血管侵犯。隨著外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，不同醫(yī)療中心對膽囊癌可切除性標(biāo)準(zhǔn)的分歧加大。部分中心甚至認(rèn)為無遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下，T4期膽囊癌同樣可接受根治性手術(shù)切除。但不可否認(rèn)的是，此類晚期膽囊癌病人即使通過手術(shù)達(dá)到R0 切除，其圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)和總體預(yù)后仍不容樂觀。由于膽囊癌可切除性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，導(dǎo)致新輔助治療的效果也難以精確評價(jià)。當(dāng)前已有新輔助治療相關(guān)臨床研究由于入組標(biāo)準(zhǔn)、治療方案和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的不同[11]，尚無法得出確切的結(jié)論。在腫瘤治療方案逐漸個(gè)體化的今天，膽囊癌可切除與否更多與外科醫(yī)師個(gè)人觀點(diǎn)相關(guān)，有極大主觀性。

Ozer 等[12]針對膽囊癌新輔助治療的研究顯示，新輔助治療后接受手術(shù)的膽囊癌病人生存期并不優(yōu)于直接手術(shù)組，但存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人接受新輔助治療后中位OS（median OS, mOS）期（30 個(gè)月比14 個(gè)月）顯著延長，提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能作為新輔助治療是否開展的評價(jià)指標(biāo)之一。

因此，筆者所在中心認(rèn)為，結(jié)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)膽道外科學(xué)組2015 版[13]和2019 版[5]膽囊癌診斷和治療指南，在排除16 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前提下，將T1和T2期膽囊癌列為可切除膽囊癌；局部進(jìn)展期或交界可切除膽囊癌統(tǒng)稱為初始不可切除膽囊癌，其標(biāo)準(zhǔn)為T3期以上：侵犯肝臟直徑＞2 cm、侵犯周邊器官、門靜脈肝動(dòng)脈受侵而無法切除重建、預(yù)估殘肝體積＞40%、膽囊管癌、伴梗阻性黃疸。

2.2 規(guī)范新輔助治療適應(yīng)證

不同于胰腺癌，膽囊癌的新輔助治療更適用于局部進(jìn)展期膽囊癌或初始不可切除膽囊癌。Voesch 等[14]認(rèn)為，新輔助治療更適用于術(shù)前因存在遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致無法接受根治性切除的病人，而可切除膽囊癌不建議進(jìn)行新輔助治療。原因在于半數(shù)對新輔助治療無應(yīng)答的病人易在治療期間進(jìn)展，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，或因新輔助治療導(dǎo)致一般情況惡化，手術(shù)耐受性降低，增加術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)。此外，目前尚無臨床試驗(yàn)證實(shí)可切除膽囊癌病人能從新輔助治療中獲益。筆者認(rèn)為，對于可切除膽囊癌暫不宜進(jìn)行新輔助治療，無明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

2.3 新輔助治療方案

膽囊癌新輔助治療目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，仍以化療、放療為主，免疫和靶向治療已進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究，其療效尚待評估。

2.3.1 新輔助化療

目前膽囊癌新輔助化療的方案選擇主要取決于晚期膽管癌輔助化療的研究進(jìn)展。吉西他濱聯(lián)合順鉑的GC方案是目前膽囊癌新輔助化療最常用的一線方案。Creasy 等[15]的研究顯示，74 例不可切除膽囊癌病人分別接受吉西他濱單藥化療或GP方案化療，最終26%評估為部分緩解，51%為病情穩(wěn)定，14%最終接受根治性手術(shù)，mOS 期達(dá)51 個(gè)月，而不可切除的病人mOS期為11個(gè)月。但研究并未對比兩組治療方案間的差異。吉西他濱聯(lián)合結(jié)合型白蛋白紫杉醇的GA 方案在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中達(dá)到61% 的無進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）率（但未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)）和12.5 個(gè)月的mOS期[16]。在三者聯(lián)合的GAP 方案Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，13 例膽囊癌病人新輔助治療應(yīng)答率為45%，中位PFS（median PFS, mPFS）期為11.8 個(gè)月，mOS 期為19.2 個(gè)月[17]。目前更多的基于吉西他濱的Ⅲ期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，十分期待試驗(yàn)結(jié)果。

膽囊癌二線化療方案主要為含氟尿嘧啶和亞葉酸鈣的FOLFOX 和FOLFIRI 方案，另外脂質(zhì)體伊立替康近年也逐步應(yīng)用于臨床。一項(xiàng)對比FOLFOX方案與僅行支持治療的晚期膽囊癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)中[18]，接受FOLFOX 方案的病人mOS 期顯著長于支持治療組（6.2 個(gè)月比5.3 個(gè)月）。但目前尚無臨床試驗(yàn)佐證這些二線方案可應(yīng)用于新輔助治療。

2.3.2 靶向治療

近年來，佩米替尼（pemigatinib）、英菲格拉替尼(infigratinib)等成纖維細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR)抑制劑在膽管癌的治療中取得滿意的效果[19]。雖然解剖學(xué)上膽囊屬于膽道系統(tǒng)的一部分，但由于膽囊癌特殊的生物學(xué)行為，并不具備上述膽道惡性腫瘤常見的治療靶點(diǎn)。現(xiàn)已知其可能的治療靶點(diǎn)包括人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)等，澤尼達(dá)妥單抗（zanidatamab）用于存在HER2 過表達(dá)膽囊癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果令人滿意[20]，ORR 為47%，中位應(yīng)答時(shí)間為6.6 個(gè)月。瑞戈非尼（regorafenib）用于晚期膽囊癌的PFS 期為3個(gè)月，OS 期為5.7 個(gè)月[21]；卡培他濱則可達(dá)到2.8 個(gè)月的PFS 期和7.5 個(gè)月的OS 期[22]。值得注意的是上述研究納入的病人群體為膽道惡性腫瘤，同時(shí)也缺乏膽囊癌的亞組分析。這與膽囊癌的發(fā)病率低且術(shù)前診斷困難有關(guān)，單純針對膽囊癌靶向藥物的研究尚在進(jìn)行中。

2.3.3 免疫治療

僅51.8%和15.7%的膽囊癌病灶表達(dá)為程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)陽性和PD 配體1(PD-ligand 1,PD-L1)陽性[19]，因此，膽囊癌的免疫治療一直難以獲得滿意的效果。2022年的Ⅲ期試驗(yàn)TOPAZ-1 研究納入685 例膽道惡性腫瘤病人，其中171 例（25%）膽囊癌病人接受GC（吉西他濱聯(lián)合順鉑）方案聯(lián)合度伐利尤單抗或GC聯(lián)合安慰劑治療。兩組病人mOS期為12.8個(gè)月比11.5 個(gè)月，PFS 期為7.2 個(gè)月比5.7 個(gè)月，ORR 為27%比19%[23]。這是近年來第一個(gè)免疫治療在膽道惡性腫瘤中獲得陽性結(jié)果的臨床研究，因此度伐利尤單抗聯(lián)合GC化療獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，成為晚期膽道惡性腫瘤病人的一線治療方案。TOPAZ-1 研究納入病人群體中膽囊癌占比為25%，故度伐利尤單抗在膽囊癌新輔助治療中的應(yīng)用價(jià)值值得進(jìn)一步探索。

2.3.4 新輔助放療

放療在膽囊癌中的作用研究較少。不可切除膽囊癌的新輔助放療仍處在臨床試驗(yàn)階段。20 世紀(jì)末，de Aretxabala 等[24]對23 例不可切除膽囊癌病人行新輔助放療，結(jié)果20 例出現(xiàn)血液系統(tǒng)疾病，并因此延誤后期化療及手術(shù)，最終14例接受手術(shù)，7例術(shù)中發(fā)現(xiàn)肝臟或淋巴結(jié)侵犯，雖在隨訪43.8個(gè)月時(shí)5 例仍生存，但研究者認(rèn)為新輔助放療總體并不能使病人獲益。放、化療聯(lián)合的新輔助治療在不可切除膽囊癌中取得一定成果。Agrawal 等[25]的研究中，40 例不可切除膽囊癌病人接受放療聯(lián)合氟尿嘧啶+順鉑的治療，最終肝轉(zhuǎn)移降期率為40%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移降期率為67.5%，15%達(dá)到臨床可切除。Engineer 等[26]對28 例T3～T4期膽囊癌病人行放療聯(lián)合吉西他濱化療，最終20 例達(dá)到完全緩解或部分緩解，14例接受根治性手術(shù)，mOS期為20個(gè)月。

結(jié)合目前研究結(jié)果，以化療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可能是膽囊癌新輔助治療的未來趨勢，包括放、化療聯(lián)合免疫治療及靶向治療等。

2.4 新輔助治療的安全性和圍術(shù)期并發(fā)癥

正如de Aretxabala 等[24]所述，新輔助治療雖然起到一定的腫瘤降期作用，但其帶來的不良反應(yīng)也不容忽視。Loyal 等[27]報(bào)道新輔助放療降期成功的病人手術(shù)后膽道狹窄和膽漏發(fā)生率更高。國內(nèi)一項(xiàng)膽囊癌病人新輔助治療后手術(shù)的薈萃分析顯示，手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率總體17%，發(fā)生率最高的為膽漏和腹腔出血，但此類并發(fā)癥均可通過保守治療控制，故新輔助治療總體安全性尚可接受[28]。

此外，化療和靶向治療都可能引起不同程度的不良反應(yīng)。其中GC方案治療后超過一半的病人可出現(xiàn)以中性粒細(xì)胞減少為主的不同程度骨髓抑制[29]?？ㄅ嗨麨I用于膽道惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)中，手足綜合征、腹瀉和疲勞的發(fā)生率分別為20%、8%和8%[30]。3～4級不良反應(yīng)的發(fā)生，一方面可能導(dǎo)致治療劑量減量甚至終止治療，并因此降低新輔助治療效果甚至延誤手術(shù)時(shí)機(jī)、降低R0切除率；另一方面，部分降期成功的病人盡管術(shù)前無明顯不良反應(yīng)，但術(shù)后可能出現(xiàn)更高的吻合口漏、黃疸等并發(fā)癥發(fā)生率，影響手術(shù)安全。因此，如何降低新輔助治療毒性反應(yīng)以及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生值得深入研究。

2.5 新輔助治療的療效評估標(biāo)準(zhǔn)

膽囊癌新輔助治療療效評估非常重要，對新輔助治療療程及后續(xù)手術(shù)時(shí)機(jī)選擇具有重要意義。目前其評估標(biāo)準(zhǔn)仍需規(guī)范。當(dāng)前仍主要通過實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumor,RESIST)進(jìn)行影像學(xué)評估，常通過CT 和MRI 檢查共同進(jìn)行。判斷標(biāo)準(zhǔn)包括腫瘤與肝臟及周圍臟器的關(guān)系，血管及膽管侵犯情況，周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，預(yù)計(jì)切除范圍和殘肝體積等。但治療后組織炎癥水腫與腫瘤浸潤混淆而造成的假陽性仍是影響評估療效的常見問題。同時(shí)應(yīng)聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物變化及新輔助治療結(jié)束時(shí)病人一般狀況改變等指標(biāo)綜合評估。但由于不同醫(yī)療中心對于膽囊癌可切除性的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同，膽囊癌降期是否成功也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。需注意的是，在2～3 次新輔助治療后無明顯效果時(shí)，為避免部分病人錯(cuò)過手術(shù)時(shí)機(jī)，應(yīng)考慮結(jié)束新輔助治療而直接手術(shù)的可行性。

綜上，膽囊癌作為高度惡性腫瘤，其總體預(yù)后仍待改善。近年來，化療在不可切除膽囊癌新輔助治療中的作用已獲得一定認(rèn)可。放療、靶向治療、免疫治療在新輔助治療中的作用尚在探索中。更多的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。未來應(yīng)開展更多的高質(zhì)量前瞻性臨床研究，并專注于規(guī)范膽囊癌可切除性的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，明確新輔助治療的適應(yīng)證，并探索更多的藥物選擇和聯(lián)合治療方案，規(guī)范新輔助治療療效評估標(biāo)準(zhǔn)，使更多的膽囊癌病人獲益。