利培酮對未成年精神障礙患者糖脂代謝影響的Meta 分析*

楊 潞，安奕舟，劉雪梅，胡昌華，曾令高

（1. 西南大學藥學院，重慶 400715； 2. 重慶市食品藥品檢驗檢測研究院·國家藥品監(jiān)督管理局麻醉精神藥品質(zhì)量監(jiān)測重點實驗室，重慶 401121）

我國首份未成年群體精神障礙流行病學調(diào)查報告表明，6～16 歲在校學生群體中精神疾病總患病率為17.5%。目前藥物是精神疾病的主要治療方式［1］，然而，精神藥物超藥品說明書處方率高達70.15%［2］，但其在兒童和青少年中的有效性和安全性尚未明確，因此其使用抗精神病藥物仍存爭議。利培酮為第2 代抗精神疾病藥物，使用率約占未成年患者抗精神病藥物的70%［3］。美國食品和藥物管理局不良反應事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，對于使用利培酮的未成年患者，男性乳腺發(fā)育發(fā)生率位列第1（14%），其次是體質(zhì)量增加（11%）。利培酮不僅會引起未成年患者體質(zhì)量增加、肥胖、脂代謝紊亂等代謝不良反應，還會導致機體免疫系統(tǒng)受損，給患者及其家庭帶來較大的經(jīng)濟和心理負擔，不容忽視，但目前尚缺乏相關(guān)系統(tǒng)評價。鑒于此，本研究中對未成年（＜18 歲）精神障礙患者經(jīng)利培酮治療后發(fā)生的代謝不良反應進行Meta 分析，以充分評估、權(quán)衡利培酮潛在引起代謝疾病的危險因素，保證未成年精神障礙患者的用藥安全?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻/研究檢索策略

選擇Web of Science、ScienceDirect、PubMed、維普、中國知網(wǎng)和美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫（ClinicalTrials），中文檢索關(guān)鍵詞為“利培酮”“兒童及青少年”“精神障礙”“隨機對照試驗”，英文檢索關(guān)鍵詞為“risperidone”“adolescents”“mental disorders”“RCT”，以主題詞與自由詞結(jié)合為檢索主要方式，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2022年12月。

1.2 文獻/研究納入標準與排除標準

納入標準：研究對象均為經(jīng)《國際疾病分類（第10版）》（ICD - 10）、《美國精神病診斷與統(tǒng)計手冊（第4 版）》（DSM-Ⅳ）、《中國精神障礙分類與診斷標準（第3版）》（CCMD3）、學齡兒童情感障礙和精神分裂癥量表（KSADS - P）等標準確診的精神障礙患者，年齡＜18 歲，性別不限；研究類型均為公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）；干預措施為利培酮單藥治療，對照措施為使用安慰劑或其他抗精神疾病藥物；結(jié)局指標包括①總膽固醇（TC），②三酰甘油（TG），③低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），④高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），⑤血糖（Glu），⑥體質(zhì)量，⑦食欲增加。

排除標準：綜述、二次研究、病例個案、會議報告、無全文內(nèi)容、重復發(fā)表及非RCT 的文獻；動物實驗；文獻中組間基線資料有明顯差異、可比性低。

1.3 文獻/研究篩選與數(shù)據(jù)提取

文獻篩選由2名研究人員按標準獨立進行，如有歧義，由第3名研究人員裁決。提取數(shù)據(jù)包括作者姓名、文獻發(fā)表年份、病例數(shù)、干預方式、療程、結(jié)局指標等。

1.4 文獻/研究質(zhì)量評價

應用Cochrane 推薦的第二版偏倚風險評估工具評價文獻質(zhì)量，內(nèi)容涉及隨機化過程、偏離既定干預措施、結(jié)局數(shù)據(jù)缺失、結(jié)局測量及選擇性報告結(jié)果的偏倚，按程度均分為低風險、有一定風險及高風險。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用Rev Man 5.4 統(tǒng)計學軟件分析。二分類變量以相對危險度（RR）、95%置信區(qū)間（CI）表示；連續(xù)性變量以均數(shù)差（MD）、95%CI表示。根據(jù)各研究結(jié)果間的統(tǒng)計學異質(zhì)性，選擇固定/隨機效應模型分析。采用逐一剔除法進行敏感性分析，采用倒漏斗圖評估發(fā)表偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻/研究檢索結(jié)果及基本信息

初篩得文獻1 849篇、相關(guān)研究2項，按標準篩選并進一步閱讀摘要和全文，最終納入21篇文獻［4-24］和1項臨床注冊試驗研究（ClinicalTrials. gov 網(wǎng)站標識符為NCT01050582），篩選流程見圖1。共涉及患者1 745 例，其中試驗組943 例，對照組802 例。詳見表1（其中T 為試驗組，C為對照組；結(jié)局指標同1.2項）。

表1 納入文獻/研究基本信息Tab.1 Basic information of included papers/researches

圖1 文獻/研究篩選流程Fig.1 Flowchart of paper and research screening

2.2 納入文獻/研究的質(zhì)量評價

偏倚分析結(jié)果顯示，納入文獻及研究隨機化過程項均為低風險；干預分配項，5篇/項有一定風險，17篇/項為低風險；結(jié)局數(shù)據(jù)缺失項，3 篇/ 項為高風險，3 篇/項有一定風險，16 篇/項為低風險；結(jié)局數(shù)據(jù)測量項均為低風險；選擇性報告項，1篇/項有一定風險，21篇/項為低風險。整體偏倚分析顯示，3 篇［14-15，18］為高風險，7 篇［11-12，16，19-21，23］和1 項研究有一定風險，11篇［4-10，13，17，22，24］為低風險。詳見圖2。

圖2 納入文獻/研究的風險評估Fig.2 Risk assessment of included papers/researches

2.3 Meta 分析結(jié)果

體質(zhì)量增加：共10 篇文獻［4-9，11，13-14，22］及1 項研究報道。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=18%，P=0.28），采用固定效應模型分析。結(jié)果顯示，試驗組體質(zhì)量增加發(fā)生率明顯高于對照組［RR= 2.33，95%CI（1.70，3.20），P＜0.000 01］。亞組分析結(jié)果顯示，試驗組住院患者［RR= 2.15，95%CI（1.49，3.12），P＜0.000 1］、試驗組門診患者［RR= 3.03，95%CI（1.67，5.49），P=0.000 3］體質(zhì)量增加發(fā)生率均明顯高于對照組相應亞組。詳見圖3。

圖3 兩組體質(zhì)量增加發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig.3 Meta - analysis forest plot of the incidence of increased body mass in the two groups

生化指標：對納入文獻/研究中的生化指標（血糖、血脂等）采用梅斯醫(yī)學計算工具統(tǒng)一度量單位后進行Meta 分析。除TC 外其余指標異質(zhì)性均較大（I2＞50%），采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示，試驗組TC升高發(fā)生率明顯高于對照組（P＜0.05）；亞組分析顯示，門診患者TG 升高發(fā)生率明顯高于對照組相應亞組（P＜0.05）。詳見表2（P，P'，P″分別為試驗組、門診亞組、住院亞組與對照組及相應亞組比較的統(tǒng)計學結(jié)果）。

表2 組間生化指標比較Meta分析Tab.2 Meta-analysis of biochemical index comparison between groups

食欲增加：有7 篇文獻［13，15，17，19-20，23-24］報道。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=39%，P=0.13），采用固定效應模型分析。結(jié)果顯示，試驗組食欲增加發(fā)生率明顯高于對照組［RR= 1.51，95%CI（1.07，2.12），P= 0.02］。亞組分析結(jié)果顯示，試驗組住院患者［RR= 2.11，95%CI（0.97，4.61），P=0.06］、試驗組門診患者［RR=1.25，95%CI（0.95，1.63），P=0.11］食欲增加發(fā)生率與對照組相應亞組無明顯差異。詳見圖4。

圖4 兩組食欲增加發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig.4 Meta-analysis forest plot of the incidence of increased appetite in the two groups

2.4 敏感性分析

4 篇文獻結(jié)局指標敏感性分析結(jié)果異常，通過逐一剔除法分析后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源。詳見表3。

表3 敏感性分析結(jié)果Tab.3 Results of the sensitivity analysis

2.5 發(fā)表偏倚分析

對報道體質(zhì)量增加結(jié)局指標的偏倚分析結(jié)果顯示，倒漏斗圖分布不對稱，且圖外也有點存在，表明研究可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖5。

圖5 體質(zhì)量增加的偏倚分析倒漏斗圖Fig.5 Inverted funnel plot of bias analysis of increased body mass

3 討論

非典型抗精神病藥物已被應用于臨床未成年患者精神障礙疾病的治療［25］。2010年3月，美國FDA 批準了阿立哌唑、奧氮平、喹硫平和利培酮用于10～17歲雙相情感障礙及13～17 歲精神分裂癥患者的臨床治療，此外，阿立哌唑［26］和利培酮還被批準用于6～17 歲行為異常和智力殘疾患者的臨床治療［27］。但藥物引起的不良反應發(fā)生頻率也較高［28］，因缺乏相關(guān)的臨床試驗，在未成年患者中使用抗精神病藥物一直存在爭議。

本研究納入文獻和研究結(jié)果顯示，與對照組比較，試驗組患者體質(zhì)量增加發(fā)生率及TC 升高發(fā)生率、食欲增加發(fā)生率明顯升高（P＜0.05）。亞組分析結(jié)果顯示，試驗組住院、門診患者體質(zhì)量增加發(fā)生率均明顯高于對照組相應亞組，且門診患者TG 升高發(fā)生率明顯高于對照組相應亞組（P＜0.05），而試驗組兩亞組食欲增加發(fā)生率均與對照組相應亞組無明顯差異（P＞0.05），即食欲增加與就診方式無關(guān)。研究表明，與成年患者比較，未成年患者的體質(zhì)量增加更大，且初治患者增幅更明顯［29］。因此，應重視非典型抗精神病藥物對未成年群體體質(zhì)量增加的作用。

血糖、血脂各指標水平則變化不一，其中試驗組TC升高發(fā)生率及門診亞組患者TG 升高發(fā)生率均明顯高于對照組及相應亞組（P＜0.05），試驗組（及其亞組）與對照組（及相應亞組）其余指標比較均無統(tǒng)計學差異（P≥0.05）。另有研究發(fā)現(xiàn)，18 種抗精神疾病藥物引發(fā)的代謝方面不良反應，均對TC，TG，Glu，HDL - C，LDL-C指標有影響，且影響程度差異較大［30］。

維持體質(zhì)量需依靠能量攝入和消耗的動態(tài)平衡，顯而易見，利培酮給藥后打破了該平衡，影響患者服藥順應性，繼而影響藥效。藥品不良反應對處于發(fā)育狀態(tài)的未成年人的傷害更甚于成年人，且前兩者對身體形象和自尊的負面影響更敏感，更易受代謝不良反應的困擾，嚴重者甚至會自行停藥。兒童期的代謝異常與肥胖強烈預示著成年期的肥胖、代謝綜合征、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎和惡性腫瘤發(fā)生風險，因此更應該關(guān)注未成年精神障礙群體，從飲食、運動、心理等多方面科學合理調(diào)節(jié)，同時密切監(jiān)測利培酮引起的代謝副反應，以便及時發(fā)現(xiàn)問題并積極解決。

本研究也存在以下局限性，首先，在未成年患者中使用抗精神病藥物仍存在爭議，且在臨床試驗中狀況多發(fā)；其次，由于信息不充分，無法收集有關(guān)治療劑量和治療持續(xù)時間影響的數(shù)據(jù)；最后，患有精神疾病的未成年患者需要長期治療，而本研究中納入文獻及研究療程較短。后續(xù)需克服以上不足，繼續(xù)在臨床監(jiān)測利培酮對未成年患者代謝的長期影響。