糖尿病腎病患者血清腫瘤標(biāo)志物水平與骨密度的相關(guān)性研究*

付彩雯，吳艷，喻荷淋，李元美

629000 四川 遂寧，遂寧市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝病科

2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus， T2DM）和骨質(zhì)疏松（osteoporosis， OP）是內(nèi)分泌代謝病領(lǐng)域的常見病和多發(fā)?。?］，隨著全球人口老齡化的加劇等原因，T2DM和OP的發(fā)病率都在呈現(xiàn)急劇上升趨勢(shì)［2］。糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease， DKD）是T2DM的常見微血管并發(fā)癥［3］，隨著DKD病程的加重，導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂及骨轉(zhuǎn)化異常，進(jìn)而可能引發(fā)OP的發(fā)生［4］。且有研究顯示［5-6］，OP的嚴(yán)重程度與DKD病情呈明顯正相關(guān)關(guān)系。眾所周知，T2DM及DKD患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯較健康人群增加［7-8］，但也有研究顯示在DKD患者中存在腫瘤標(biāo)志物（tumor markers， TM）良性升高的情況［9］，因此我們推測(cè)DKD患者的TM指標(biāo)與骨密度（bone mineral density， BMD）及OP之間可能存在相關(guān)性，但關(guān)于DKD患者TM與骨代謝指標(biāo)之間的關(guān)系研究以及TM在DKD合并骨量異?；颊咧械囊饬x等相關(guān)研究國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。因此，本研究主要探討DKD患者主要TM指標(biāo)與BMD的關(guān)系及對(duì)OP的影響，為血清TM在DKD患者OP的預(yù)防和治療中提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)選擇2020年12月至2022年12月遂寧市中心醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科收治的168例DKD患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2019年《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治指南》中關(guān)于DKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］，即CKD是由糖尿病引起，且腎小球?yàn)V過率＜ 60 mL·min-1·1.73 m-2和（或）尿白蛋白肌酐比＞ 30 mg/g持續(xù)時(shí)間＞ 3個(gè)月；②年齡＞ 18周歲；③完成BMD檢測(cè)；④臨床及實(shí)驗(yàn)室資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤患者；②合并感染或急性并發(fā)癥患者；③合并可能影響骨代謝疾病患者，如甲狀腺、腎上腺、垂體、性腺等內(nèi)分泌疾病及骨折、病理學(xué)骨折等；④正在服用或近3個(gè)月曾服用影響骨代謝的藥物，如鈣劑、維生素D制劑、類固醇激素、抗OP藥物等；⑤長(zhǎng)期臥床或合并嚴(yán)重心肝腎肺等重要器官疾病者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 由經(jīng)過專門培訓(xùn)的課題組成員，通過醫(yī)院病案管理系統(tǒng)采集研究對(duì)象入院對(duì)的基本信息及臨床資料，包括姓名、性別、年齡、身高、體重、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、吸煙飲酒情況、糖尿病病程、糖尿病家族史、疾病史（高血壓、冠心病、高脂血癥等）等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 患者空腹8～12 h后的次日清晨8∶00～9∶00采靜脈血5 mL，進(jìn)行血清分離后，采用日立全自動(dòng)生化分析儀（型號(hào)：Automatic Analyzer 7600）檢測(cè)空腹血糖（fasting blood glucose， FBG）、甘油三酯（triglyceride， TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density liptein cholesterol，HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（low-density liptein cholesterol， LDL-C）等血糖、血脂指標(biāo)；采用羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（型號(hào)：Cobas E801）測(cè)定癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein， AFP）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9， CA19-9）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125， CA125）等血清TM指標(biāo)。

1.2.3 BMD檢測(cè) 采用美國(guó)通用公司（GE Medical Systems）生產(chǎn)的雙能X射線骨密度儀（型號(hào)：Prodigy）對(duì)研究對(duì)象的正位腰椎（L2～L4），左側(cè)股骨頸采用雙能X線吸收法（dual energy X-ray absorption，DXA）進(jìn)行BMD測(cè)量。

1.2.4 OP的診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)（第三稿·2014版）》［11］中關(guān)于骨量異常及OP的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)DXA法檢測(cè)結(jié)果，BMD與同種族、同性別健康人群峰值骨量比較，BMD峰值均值在1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以內(nèi)為骨量正常（T≥-1.0）、低于1～2.5標(biāo)準(zhǔn)差為骨量減少（-2.5≤T ＜-1）、低于2.5標(biāo)準(zhǔn)差為OP，其中骨量減少和OP都屬于骨量異常。

1.2.5 基于TM分組 根據(jù)CEA、AFP、CA19-9和CA125等TM水平，將研究對(duì)象分為TM正常組和升高組，4個(gè)TM指標(biāo)均在正常范圍判定為TM正常組，任一指標(biāo)升高歸入TM升高組。正常參考值范圍：CEA ＜5 ng/mL、AFP ＜ 25 ng/mL、CA19-9 ＜ 37 U/mL、CA125 ＜35 U/mL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將數(shù)據(jù)錄入Excel 2010進(jìn)行分類整理后，導(dǎo)入SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，對(duì)滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率或百分比或構(gòu)成比進(jìn)行描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)性分析CEA、AFP、CA19-9、CA125與BMD之間的相關(guān)性，采用基于有序多分類的Logistic回歸模型分析TM與OP之間的關(guān)系，并計(jì)算OR及95% CI。以P ＜ 0.05作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況

168例DKD患者中，男性97例（57.74%）、女性71例（42.26%）；年齡36～71歲，平均年齡（55.15±12.77）歲；平均BMI（25.04±3.99）kg/m2；平均病程（7.49±4.22）年；按照TM值分為：TM正常組58例（34.52%）、TM升高組110例（65.48%）；按照BMD分布分為：骨量正常組99例（58.93%）、骨量減少組45例（26.79%）、OP組24例（14.29%）。

2.2 DKD患者TM正常與升高組BMD指標(biāo)比較

TM升高組DKD患者腰椎（L2-L4）及股骨頸BMD測(cè)量值明顯低于TM正常組DKD患者，而DKD患者的OP發(fā)生率則表現(xiàn)為TM升高組高于TM正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜ 0.05；表1）。

表1 TM正常及升高DKD患者骨密度指標(biāo)比較Table 1.Bone Mineral Density in DKD Patients with Normal and Elevated TM

2.3 DKD患者TM水平與BMD的相關(guān)性

DKD患者血清CA19-9與腰椎（L2～L4）及股骨頸BMD呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r = -0.184，r = -0.191， 均P ＜ 0.05）；而CEA、AFP、CA125與BMD之間均未表現(xiàn)出有相關(guān)性（均P ＞ 0.05；表2）。

表2 DKD患者TM水平與骨密度的相關(guān)性Table 2.Correlation between TM Levels and Bone Mineral Density in DKD Patients

2.4 DKD患者TM水平對(duì)骨量異常的有序多分類Logistic回歸分析

以DKD患者骨量水平作為因變量（骨量正常：Y = 0，骨量減少：Y = 1，OP：Y = 2），以CEA、AFP、CA19-9、CA125作為自變量（向前逐步回歸法：α入= 0.05，α出= 0.10），并納入性別、年齡、糖尿病病程、BMI、FBG、血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）作為協(xié)變量，進(jìn)行有序多分類的Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：CA19-9（OR = 2.735）、年齡（OR = 1.121）、糖尿病病程（OR =1.679）、FBG（OR = 1.302）和TG（OR = 1.050）是DKD患者發(fā)生OP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，男性（OR = 0.135）和BMI（OR = 0.757）則是發(fā)生OP的獨(dú)立保護(hù)因素（表3）。

表3 DKD患者TM水平與骨量異常的有序多分類Logistic回歸分析Table 3.Ordinal Multinomial Logistic Regression Analysis of TM Levels and Bone Mass Abnormalities in DKD Patients

3 討 論

DKD是糖尿病引起的慢性腎臟疾病，隨著糖尿病的病程進(jìn)展有大約25%～40%的糖尿病患者會(huì)合并發(fā)生DKD［12］，DKD患者由于腎小管鈣磷重吸收能力下降等易導(dǎo)致骨代謝異常的發(fā)生，隨著DKD患病人數(shù)的增多，其繼發(fā)OP的發(fā)生率也在不斷上升［13］，DKD與OP之間的關(guān)系及DKD繼發(fā)OP的病因機(jī)制研究也越來越受到關(guān)注［14］。既往已有研究顯示［15］，在T2DM及DKD患者中進(jìn)行TM篩查對(duì)惡性腫瘤的預(yù)防和治療具有臨床意義，但也有發(fā)現(xiàn)在DKD患者中TM良性升高的現(xiàn)象［16］，其可能與DKD的并發(fā)癥有關(guān)。因此，分析DKD患者主要TM指標(biāo)與骨代謝指標(biāo)之間的關(guān)系以及探討TM在DKD合并骨量異常患者中的作用，這對(duì)DKD患者進(jìn)行OP篩查與預(yù)防具有重要的臨床意義。

本研究研究發(fā)現(xiàn)，TM升高組DKD患者的腰椎（L2～L4）及股骨頸BMD值明顯低于TM正常的DKD患者，而與此對(duì)應(yīng)的DKD患者的OP發(fā)生率表現(xiàn)為TM升高組高于TM正常組。CEA、AFP、CA19-9和CA125是臨床最常用的TM指標(biāo)，由于這4種TM具有一定的廣譜性，但其特異度不高，因此本研究將4種TM中任一指標(biāo)升高作為TM異常的判定標(biāo)準(zhǔn)，研究結(jié)果提示，DKD患者血清TM水平升高對(duì)BMD及骨量存在負(fù)向影響。進(jìn)一步的相關(guān)性分析顯示，DKD患者血清CA19-9水平與腰椎（L2～L4）及股骨頸的BMD值呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，而CEA、AFP、CA125與BMD之間的相關(guān)性尚未顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DKD患者持續(xù)的高血糖狀態(tài)會(huì)加劇纖維結(jié)締組織或脂肪細(xì)胞替代胰腺組織中正常細(xì)胞的進(jìn)程，進(jìn)一步加速細(xì)胞變性壞死，導(dǎo)致大量的CA199釋放入血。故對(duì)DKD患者早期檢測(cè)TM（CEA、AFP、CA19-9和CA125）對(duì)惡性腫瘤的篩查十分必要［17］，但對(duì)于單個(gè)TM指標(biāo)升高或輕度升高時(shí)，尤其是CA19-9單獨(dú)輕度升高時(shí)，還應(yīng)當(dāng)警惕繼發(fā)OP的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究進(jìn)一步采用有序多分類Logistic回歸模型分析TM（CEA、AFP、CA19-9和CA125）對(duì)DKD患者骨量異常的影響，在回歸模型中，納入了一般人口學(xué)資料及血脂、血糖指標(biāo)作為協(xié)變量進(jìn)行校正，排除了上述混雜因素的影響后，可以提供TM對(duì)OP的因果關(guān)聯(lián)的參考。結(jié)果顯示，CA19-9（OR = 2.735）是DKD患者發(fā)生OP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)年齡（OR = 1.121）、糖尿病病程（OR = 1.679）、FBG（OR = 1.302）和TG（OR = 1.050）是DKD患者發(fā)生OP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，男性（OR = 0.135）和BMI（OR = 0.757）則是保護(hù)因素。結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了CA19-9升高對(duì)DKD患者BMD及繼發(fā)OP的影響。CA19-9作為胃腸道腫瘤的常用TM指標(biāo)，尤其是在胰腺癌患者中其靈敏度和特異度均較高，但CA19-9也并非特異性TM，一些良性疾病如胰腺炎、糖尿病患者中也會(huì)升高［18］。CA19-9對(duì)DKD患者繼發(fā)OP的關(guān)聯(lián)關(guān)系可能與兩者相似的病理生理基礎(chǔ)有關(guān)，包括體內(nèi)的胰島素抵抗及氧化應(yīng)激反應(yīng)等有關(guān)［19-20］。

綜上所述，DKD患者中TM的升高可能與BMD降低相關(guān)，TM升高組患者的OP發(fā)生率更高，CA19-9升高可能是預(yù)測(cè)DKD患者OP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但由于本研究屬于單中心橫斷面研究且樣本量有限，還需要多中心、前瞻性、大樣本隊(duì)列研究進(jìn)一步探討TM對(duì)OP的預(yù)測(cè)價(jià)值及相關(guān)機(jī)制。

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