個體化預(yù)測腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的風險預(yù)警模型的建立與驗證

李虹林，周丹，尹勤，唐媛媛

（德陽市人民醫(yī)院 胃腸外科，四川 德陽 618000）

結(jié)直腸癌為胃腸道常見的惡性腫瘤，在人群中具有較高的發(fā)病率和死亡率，僅次于胃癌、食管癌和原發(fā)性肝癌，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中處于第四位［1-2］。目前臨床上最常見的治療方式為結(jié)直腸癌根治手術(shù)，其中腹腔鏡下手術(shù)較傳統(tǒng)開腹手術(shù)具有創(chuàng)傷小、出血少、視野清晰等優(yōu)點，隨著腹腔鏡器械及技術(shù)的不斷進步，結(jié)/直腸全系膜切除術(shù)的出現(xiàn)使得結(jié)直腸癌尤其是中低位直腸癌患者的保肛率得到了很大提升［3-4］。但術(shù)后以吻合口瘺為主的并發(fā)癥仍然易于發(fā)生，從而加重患者的痛苦和經(jīng)濟負擔、并延長住院時間，嚴重的甚至導(dǎo)致患者死亡［5-6］。基于此，本研究分析腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的危險因素，并構(gòu)建腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的列線圖模型，以期為腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2020 年12 月于德陽市人民醫(yī)院接受結(jié)直腸癌根治術(shù)治療的445 例患者作為研究對象。排除臨床資料不全的患者后，共納入445 名直腸癌及乙狀結(jié)腸遠端癌患者，其中男231例，女214 例；年齡35～76 歲，平均（55.50±7.32）歲；病史8～16 個月，平均（12.05±3.11）個月。

納入標準：①術(shù)前經(jīng)結(jié)腸鏡檢查及病理活檢確診；②經(jīng)影像學檢查確診為原發(fā)性腫瘤；③術(shù)前未接受過放化療治療；④接受腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)治療。

1.2 吻合口瘺診斷標準

滿足下列任一參考指標之一即可確診：①在排除因非吻合口瘺導(dǎo)致的腹腔感染情況下，患者出現(xiàn)發(fā)熱、腹脹、腹痛，腹膜刺激征陽性；②在排除因腸袢損傷導(dǎo)致的腸瘺情況下，患者引流管持續(xù)引流出糞性腸道內(nèi)容物；③吻合口瘺經(jīng)肛門指檢可觸及，并經(jīng)腸鏡檢查確診；④患者經(jīng)盆腔CT 檢查顯示吻合釘連續(xù)性中斷、吻合圈缺損、吻合口外出現(xiàn)積氣、積液；⑤手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)吻合口破裂，并有糞性腸道內(nèi)容物溢出；⑥內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)造影劑從吻合口溢出，提示存在吻合口瘺。

1.3 方法

收集并整理患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、術(shù)前白蛋白水平、術(shù)前腸梗阻、腫瘤距肛門邊緣距離，腫瘤病理類型、TNM 分期，Duke 分期等臨床資料，進而分析這些因素與患者術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的相關(guān)性。本研究已經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，應(yīng)用Logistic 回歸分析篩選腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的危險因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用R（R3.6.1）軟件建立腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的列線圖模型；應(yīng)用caret 程序包使用Bootstrap 法進行內(nèi)部驗證。采用校準曲線、受試者工作特征（ROC）曲線評估列線圖模型的預(yù)測性能。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析

445 例結(jié)直腸癌患者中有43 例患者術(shù)后發(fā)生吻合口瘺，吻合口瘺的發(fā)生率為9.66%。單因素分析結(jié)果顯示：發(fā)生吻合口瘺組和未發(fā)生吻合口瘺組的性別、BMI、腫瘤直徑、腫瘤組織類型及合并高血壓等資料，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），而兩組的年齡、術(shù)前白蛋白水平、術(shù)前腸梗阻、Duke 分期、TNM 分期、腫瘤距肛門邊緣距離及合并糖尿病等資料差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 單因素分析結(jié)果（例）

2.2 多因素Logistic 回歸分析

對患者的年齡、術(shù)前白蛋白水平、術(shù)前腸梗阻、腫瘤距肛門邊緣距離、Duke 分期、TNM 分期，合并糖尿病等項目作Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，術(shù)前白蛋白水平<35 g/L、術(shù)前腸梗阻、腫瘤距肛門邊緣距離<7 cm 及合并糖尿病為腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的危險因素（P<0.05），見表2。

表2 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

2.3 腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的列線圖模型的建立

基于危險因素建立了腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的列線圖模型，模型的總分是64～198 分，對應(yīng)腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的概率為0.1～0.8，見圖1。校準曲線顯示模型的預(yù)測值和實際值擬合度良好，見圖2；模型的曲線下面積為0.801（95%CI：0.761～0.841），見圖3。

圖1 腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的列線圖模型

圖2 列線圖模型的校準曲線

圖3 列線圖模型的ROC 曲線

3 討論

吻合口瘺是結(jié)直腸癌術(shù)后最為嚴重的并發(fā)癥之一，其不但會使患者住院時間延長，加重患者的經(jīng)濟負擔，甚至會造成死亡。研究表明，25%～37%左右的結(jié)直腸癌患者術(shù)后死亡與吻合口瘺的發(fā)生有關(guān)［7-8］。盡管目前臨床上已廣泛應(yīng)用的腹腔鏡下手術(shù)較傳統(tǒng)開腹手術(shù)具有創(chuàng)傷小、出血少等優(yōu)點，但有研究表明兩種手術(shù)方式術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率并無明顯差異［9-10］。因此，探討腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的危險因素并建立相應(yīng)的風險預(yù)警模型以快速甄別高風險人群，及時制定防治對策就具有十分重要的意義。

在本研究445 例結(jié)直腸癌患者中有43 例患者術(shù)后發(fā)生吻合口瘺，吻合口瘺的發(fā)生率為9.66%，與國外報道的9%的發(fā)生率基本一致［11-12］。本研究Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前白蛋白水平<35 g/L、術(shù)前腸梗阻、腫瘤距肛門邊緣距離<7 cm 及合并糖尿病為腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的危險因素（P<0.05）。有研究表明術(shù)前合并低蛋白血癥的患者，術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率明顯高于白蛋白水平正常患者，其可能的原因為低蛋白血癥患者往往合并患有肝硬化、或為癌癥晚期，處于長期負氮代謝狀態(tài)，患者免疫功能低下，組織修復(fù)、愈合能力差，常伴有腸道菌群紊亂，導(dǎo)致吻合口長期水腫、愈合不良，因此術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生風險很高［13-14］。術(shù)前腸道梗阻是術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的一個獨立危險因素，且筆者的研究表明其與術(shù)后吻合口瘺發(fā)生的相關(guān)性很高。有腸道梗阻的患者由于因禁食等原因而使得營養(yǎng)較差，修復(fù)和愈合的能力不佳；腫瘤近端腸管內(nèi)存在宿便，腸道菌群易出現(xiàn)紊亂，術(shù)后發(fā)生感染的概率高；此外，近端腸管大多黏膜水腫嚴重，腸壁口徑存在較大差異，吻合難度大大增加，以上因素均可導(dǎo)致術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生［15-16］。腫瘤距肛門邊緣距離<7 cm 為術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的另一個獨立危險因素。患者腫瘤位置越低，手術(shù)中需游離范圍就越大，吻合口血供將受到影響，同時因病灶位置低、手術(shù)切除范圍廣，操作難度比較大。雖然吻合器的廣泛應(yīng)用使得低位直腸癌患者的保肛成功率有所提升，但是超低位直腸癌切除術(shù)后的吻合操作仍具有較高的難度。此外，若切緣有腫瘤組織殘留則更易增加術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率［17-18］。合并糖尿病患者多存在微血管阻塞、微循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致腸壁組織缺血缺氧，且體內(nèi)的高糖狀態(tài)不利于腸壁組織修復(fù)、愈合，因此易引發(fā)術(shù)后吻合口瘺［19-20］。

本研究建立了腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的列線圖模型，模型具有可視、可讀和定量化的特點。模型的校準曲線顯示模型的預(yù)測值和實際值擬合度良好，表明該列線圖模型具有較好的一致性；模型的曲線下面積為0.801（95%CI：0.761～0.841），說明該模型具有良好的預(yù)測效能。

綜上所述，術(shù)前白蛋白水平<35 g/L、術(shù)前腸梗阻、腫瘤距肛門邊緣距離<7 cm 及合并糖尿病為腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的危險因素。本研究構(gòu)建的腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的列線圖模型具有較高的準確性，對于提前制訂防治對策具有一定的指導(dǎo)意義。但本研究因條件所限，樣本量較小，結(jié)果可能存在一定局限，且只對模型進行了內(nèi)部驗證，并未對模型進行外部驗證，因此有待今后進行更多的試驗進行更深一步的研究。