Takayasu 動脈炎妊娠期間臨床管理的研究進展

劉穎宏，楊曉娟

Takayasu 動脈炎是一種病因不明的主動脈及其分支的慢性進行性非特異性炎癥引起血管不同部位的狹窄或閉塞，多見于40 歲以下的年輕女性［1］。Takayasu 動脈炎會導致血管壁發(fā)生炎性反應、纖維化、狹窄和血栓，從而導致血管壁完整性喪失和動脈瘤形成［2］。臨床實踐中，患有Takayasu 動脈炎的育齡期婦女常擔心疾病會對生育能力及胎兒產(chǎn)生不利影響［3］。既往有研究報道，妊娠雖不會加速Takayasu 動脈炎的疾病進展，但Takayasu 動脈炎會增加育齡期婦女不良妊娠結(jié)局的風險，如妊娠期高血壓、早產(chǎn)及胎兒宮內(nèi)生長受限等［4］。法國的一項回顧性研究顯示，在妊娠期間，Takayasu 動脈炎患者妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風險增加了約13 倍［5］。目前，風濕病學家、產(chǎn)科醫(yī)生及其他相關(guān)臨床醫(yī)生對于Takayasu 動脈炎患者妊娠期間的臨床管理尚未建立統(tǒng)一的共識。因此，本文就以Takayasu 動脈炎為關(guān)鍵檢索詞，評價Takayasu 動脈炎對育齡期女性生殖系統(tǒng)、孕產(chǎn)婦和胎兒結(jié)局的影響以及相關(guān)臨床治療措施作一綜述。

1 Takayasu 動脈炎對生殖系統(tǒng)的影響

Takayasu 動脈炎會影響女性生殖器官，導致系統(tǒng)性血管炎性不孕癥，其潛在機制包括：生殖系統(tǒng)血管炎癥（結(jié)節(jié)性多動脈炎和壞死性中小型血管炎）與胎盤組織自身抗體的形成［6］。在一項意大利的隊列研究中，Takayasu 動脈炎患者妊娠率從發(fā)病前的8.2%下降到發(fā)病后的2.8%［7］。但也有研究表明，Takayasu 動脈炎可能不是導致不孕癥的主要原因［8］。事實上，女性Takayasu 動脈炎患者會考慮其他因素，如自愿推遲妊娠或擔心發(fā)生妊娠并發(fā)癥等?？傮w來說，Takayasu 動脈炎患者可能會因疾病出現(xiàn)不孕癥，同時也會因擔心妊娠并發(fā)癥帶來的不良影響選擇人工流產(chǎn)。因此，臨床實踐中有必要與Takayasu 動脈炎患者討論生育計劃，Takayasu動脈炎患者在妊娠前應進行產(chǎn)科咨詢，評估疾病是否處于活動期、合并癥情況以及患者的一般情況。因治療Takayasu 動脈炎的藥物大多有致畸作用，臨床醫(yī)生應將可能致畸的藥物更換為相對安全的藥物，指導妊娠期用藥。確保Takayasu 動脈炎患者受孕前病情穩(wěn)定，并由產(chǎn)科、風濕免疫科醫(yī)師定期監(jiān)測、評估其病情。盡量在產(chǎn)前保證患者全身狀況較好，以確保良好的妊娠結(jié)局。理想情況下，應在Takayasu 動脈炎疾病持續(xù)緩解時計劃妊娠［9-10］。總之，盡管關(guān)于Takayasu 動脈炎對生育能力影響的研究結(jié)果眾多，但大多數(shù)研究表明，生育結(jié)果不受Takayasu 動脈炎影響，需要重點關(guān)注的是妊娠并發(fā)癥，并在受孕前控制疾病活動以減少對產(chǎn)婦和胎兒的不利影響。

2 Takayasu 動脈炎與妊娠的相互作用

妊娠期間循環(huán)血容量和心臟負荷增加可能會導致Takayasu 動脈炎血管病變加重，如血管損傷、卒中及心肌梗死的發(fā)生風險增加［11］。Takayasu 動脈炎患者最常觀察到的妊娠并發(fā)癥是妊娠期高血壓，總發(fā)病率約為54%，期間極有可能發(fā)生主動脈瘤和出血性腦卒中，危及產(chǎn)婦生命。據(jù)報道，妊娠期高血壓與早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量等妊娠并發(fā)癥和孕產(chǎn)婦死亡相關(guān)［3］，因此在妊娠期間密切監(jiān)測血壓和提供適當治療是極有必要的。一項研究對妊娠期間血壓升高的患者進行α 甲基多巴藥物治療后，患者妊娠結(jié)局得到改善［12］。妊娠期血量增加導致心臟負荷增加，可能導致主動脈反流惡化、充血性心力衰竭、腎功能不全、產(chǎn)前出血、肺栓塞和缺血性心臟病等并發(fā)癥［3-4］。一旦發(fā)生心腦血管事件，對Takayasu 動脈炎孕婦可能是致命的，Takayasu 動脈炎致死人數(shù)占孕婦死亡總數(shù)的5%～19%［13-14］。一項研究提示妊娠前處于Takayasu 動脈炎活動期與妊娠并發(fā)癥相關(guān)，若妊娠期處于Takayasu 動脈炎活動期，不良妊娠結(jié)局發(fā)生風險增加［15］，所以在妊娠前和妊娠期間控制Takayasu 動脈炎活動可以減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

值得注意的是，一項近期發(fā)表于《國際風濕病》雜志的綜述將妊娠晚期高血壓、腹部和腎臟血管受累、妊娠早期疾病活動以及延遲就醫(yī)總結(jié)為Takayasu 動脈炎患者不良預后的預測因素。Takayasu 動脈炎活動期患者妊娠并發(fā)癥更常見，可能誘發(fā)不良妊娠結(jié)局，因此以下方法被建議用于評估Takayasu 動脈炎的活動情況，包括4 個組成部分：系統(tǒng)性特征評估（是否存在確定的其他原因），紅細胞沉降率或C 反應蛋白水平評估，血管缺血或炎癥表現(xiàn)評估（如肢體跛行、減弱或無脈搏、雜音、大血管疼痛或血液不對稱壓力）和影像學檢查（是否出現(xiàn)新的血管病變）［16］。目前針對Takayasu 動脈炎患者妊娠期間免疫學譜尚無明確研究，未來需要更深入地了解Takayasu 動脈炎對妊娠期間免疫系統(tǒng)的影響，進而指導Takayasu 動脈炎患者妊娠期間的臨床管理?？傮w來說，Takayasu 動脈炎患者妊娠應得到高度重視，積極評估并進行多學科管理，控制疾病活動、治療妊娠期高血壓和應用相關(guān)藥物對改善Takayasu 動脈炎患者妊娠結(jié)局至關(guān)重要。

3 Takayasu 動脈炎對胎兒的影響

對于Takayasu 動脈炎患者來說，在受孕前控制疾病活動是最重要的。研究表明，Takayasu 動脈炎活動情況與不良妊娠結(jié)局顯著相關(guān)［17］。GUPTA 等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，Takayasu 動脈炎可能導致患者流產(chǎn)。由于Takayasu動脈炎的活動會導致胎盤中炎性反應發(fā)生，進一步引起合體滋養(yǎng)細胞、血管內(nèi)滋養(yǎng)細胞、螺旋靜脈內(nèi)皮細胞及蛻膜的淺表/腺上皮細胞受損，導致受精卵著床受損和胎兒灌注紊亂［3-4］。妊娠期間Takayasu 動脈炎活動會導致妊娠期高血壓，這是胎兒不良結(jié)局的另一個重要影響因素。涉及兩條或更多血管病變的Takayasu 動脈炎患者妊娠并發(fā)癥發(fā)生率也較高［19-20］?；顒有訲akayasu動脈炎患者妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風險要高出3 倍，特別是在妊娠中晚期［21］。宮內(nèi)生長遲緩、剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量在Takayasu 動脈炎患者妊娠結(jié)局中發(fā)生率均較高，與治療時間、高血壓嚴重程度及動脈受累程度相關(guān)。臨床醫(yī)師應積極告知患者Takayasu 動脈炎對胎兒的不利影響，囑其盡早就醫(yī)，監(jiān)測管理，指導藥物使用，避免因延遲就醫(yī)造成患者及胎兒的不良結(jié)局和生命危險。

4 妊娠期間Takayasu 動脈炎的臨床管理

由于Takayasu 動脈炎女性患者可能會出現(xiàn)嚴重的血管炎，如果在Takayasu 動脈炎診斷不明的情況下妊娠，其治療可能對妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響。有效控制Takayasu動脈炎活動可使患者獲益。Takayasu 動脈炎患者圍生期的良好監(jiān)測管理是改善產(chǎn)婦和胎兒結(jié)局的關(guān)鍵，需要患者積極配合及多學科醫(yī)師的密切合作。

4.1 妊娠前管理 對于Takayasu動脈炎女性患者來說，妊娠前咨詢和并發(fā)癥風險評估至關(guān)重要，是實現(xiàn)良好妊娠結(jié)局的步驟之一。Takayasu 動脈炎可引起血管狹窄，導致器官損傷。妊娠期間血管炎病情的緩解是成功妊娠的重要決定因素。對于Takayasu 動脈炎患者中嚴重狹窄的動脈病變（腎動脈、腹主動脈和頸動脈）進行血管干預是合理的［22］。根據(jù)英國風濕病學會和英國風濕病衛(wèi)生專業(yè)人員協(xié)會提出的關(guān)于妊娠期和哺乳期藥物處方指南以及美國風濕病學會提出的風濕病和肌肉骨骼疾病的生殖健康管理指南內(nèi)容，妊娠前應將免疫抑制劑改為對妊娠影響較小的藥物。妊娠前和產(chǎn)前階段的管理應以多學科聯(lián)合的方式進行［23-24］。嚴重的主動脈瓣疾病、主動脈瘤、慢性腎病、嚴重肺動脈高壓和充血性心力衰竭是產(chǎn)婦死亡的主要危險因素［3-4］，因此，應勸阻上述并發(fā)癥患者妊娠，如果意外妊娠，需考慮及時終止。

4.2 產(chǎn)前管理 Takayasu 動脈炎患者進行產(chǎn)前評估應包括詳細的病史和臨床檢查，如四肢血壓、脈搏記錄及癥狀和體征改變，每3～4 周檢查1 次，直到28 周，然后1 個月檢查2 次，直到37 周［10］。另外，應通過連續(xù)生長掃描和胎兒彩色多普勒超聲檢查進行胎兒生長監(jiān)測，檢查頻率為4 周1 次［25］。妊娠期Takayasu 動脈炎的診斷和監(jiān)測是一項挑戰(zhàn)，考慮到造影劑和輻射對胎兒的影響，妊娠期不建議進行血管造影［26］。彩色多普勒超聲檢查是一種有效的非侵入性血管炎評估手段，可以檢查主動脈及其主要分支（頸動脈、鎖骨下動脈或腎動脈）的狹窄或閉塞病變［10］。研究表明，Takayasu 動脈炎患者出現(xiàn)腎動脈狹窄時更易發(fā)生不良事件，對狹窄的腎動脈進行干預治療可避免對胎兒帶來的不利影響［27］?？刂蒲獕菏侵委煹年P(guān)鍵，鹽酸拉貝洛爾、鹽酸肼苯噠嗪和甲基多巴可作為妊娠期間的安全藥物［3-4］。即使經(jīng)過積極的藥物治療，但當患者的血壓不受控制時，可能需要終止妊娠。妊娠患者可使用類固醇、硫唑嘌呤或環(huán)孢霉素等免疫抑制劑繼續(xù)控制Takayasu 動脈炎活動。如果患者使用環(huán)孢霉素，必須定期監(jiān)測血壓，同時需排除上肢動脈閉塞等情況。美國風濕病學會提出的風濕病和肌肉骨骼疾病的生殖健康管理指南報道稱，腫瘤壞死因子抑制劑可以在妊娠期間用于控制疾病活動［24］。一項針對托珠單抗治療下Takayasu 動脈炎患者成功妊娠的縱向病例研究報道稱，白介素6 阻斷劑（托珠單抗）可治療妊娠期間的活動性Takayasu 動脈炎［28］。一項針對3 例常規(guī)治療失敗妊娠患者應用賽妥珠單抗的病例報道提示，賽妥珠單抗可能對Takayasu 動脈炎的臨床緩解有效［29］。

4.3 圍生期管理 Takayasu 動脈炎患者在分娩第一和第二產(chǎn)程血壓值的增量遠高于正常對照組［30］。對于病變累及胸段降主動脈、腹主動脈、腎動脈的患者選擇剖宮產(chǎn)更為適宜，對于病變累及主動脈弓及其分支、升主動脈的患者可嘗試足月陰道分娩［9］，但Takayasu 動脈炎產(chǎn)婦在第二產(chǎn)程血壓顯著升高，可能會發(fā)生腦出血或主動脈弓血管撕裂等嚴重并發(fā)癥［30］。分娩過程中應用硬膜外鎮(zhèn)痛可以預防患者第二產(chǎn)程血壓大幅波動［31］。臨床實踐中，可以考慮應用助產(chǎn)鉗或真空吸引分娩，加快第二產(chǎn)程，預防血管相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生［9］。如果采用全身麻醉，則須避免插管時頸部的高伸張力，因其可能會對頸動脈受累者的腦血流造成損傷［32］。此外，還應避免使用麥角新堿，因其會導致患者呼吸困難或發(fā)紺的發(fā)生風險升高。相反，注射催產(chǎn)素可以預防產(chǎn)后出血。在既往一項臨床研究中，13 例Takayasu 動脈炎孕婦因嚴重高血壓接受了剖宮產(chǎn)手術(shù)［33］。Takayasu 動脈炎孕婦妊娠期間存在嚴重的妊娠期高血壓、主動脈夾層和主動脈反流風險，應積極預防上述并發(fā)癥。

5 展望

雖然臨床有不良妊娠結(jié)局的相關(guān)報道，但Takayasu動脈炎孕產(chǎn)婦總體預后良好。通過在妊娠前控制疾病活動和在妊娠期間嚴格控制血壓可以顯著改善臨床結(jié)局。Takayasu 動脈炎在妊娠期間大多病情穩(wěn)定，但仍然需要對其進行嚴格監(jiān)測。雖然妊娠前進行血管再通對于重要器官血管嚴重狹窄的患者可能存在獲益，但相關(guān)的臨床證據(jù)不足，需要在未來開展高質(zhì)量臨床研究?？傊?，Takayasu 動脈炎妊娠期間的管理需要患者積極配合、多學科醫(yī)師密切協(xié)作以及對患者的監(jiān)測及護理，才能獲得良好的妊娠結(jié)局。

作者貢獻：劉穎宏進行文章構(gòu)思與設計，文獻查詢，文章撰寫；楊曉娟負責文章的審校，對文章整體負責；所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。