美國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)老年人潛在不適當(dāng)用藥Beers 標(biāo)準(zhǔn)2023 版解讀

張倩，李沭，李朋梅

Beers 標(biāo)準(zhǔn)由BEERS 等［1］于1991 年提出，當(dāng)時(shí)的主要適用人群為養(yǎng)老機(jī)構(gòu)中病情較重及體質(zhì)較弱的老年人；1997 年的更新版中將適用人群的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一為年齡≥65 歲的老年患者［2］，目前已適用于所有門急診和住院（除外臨終關(guān)懷和姑息治療）的65 歲及以上老年患者。美國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)（AGS）于2011 年開始接管Beers 標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其進(jìn)行維護(hù)并及時(shí)更新。AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)主要針對(duì)老年人可能發(fā)生的潛在不適當(dāng)用藥（PIM），目前已廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐、教學(xué)研究及管理監(jiān)管等多個(gè)領(lǐng)域。

2023 AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)為其建立至今的第7 次更新，也是AGS 接管以來(lái)的第4 次更新［3］。新版標(biāo)準(zhǔn)的目標(biāo)依然是致力于通過(guò)優(yōu)化藥物的選擇，來(lái)達(dá)到減少老年人發(fā)生PIM 的目的，強(qiáng)調(diào)該標(biāo)準(zhǔn)還可用于教育臨床醫(yī)務(wù)人員和患者，減少藥物不良事件；以及用于評(píng)估老年人護(hù)理質(zhì)量、醫(yī)療成本和藥物使用模式。2023 AGS Beers標(biāo)準(zhǔn)的更新方法仍與上一版本相同，包括嚴(yán)格的證據(jù)審查和綜合分析；本次標(biāo)準(zhǔn)制訂小組由12 名來(lái)自醫(yī)學(xué)、護(hù)理和藥學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的專家組成，其中10 位專家參與了2019 版標(biāo)準(zhǔn)的制訂。本次專家組在PubMed 檢索了2017-06-01—2022-05-31 更新的相關(guān)文獻(xiàn)，每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)均側(cè)重于“藥物不良事件”和“藥物不良反應(yīng)”，以及專家小組定義的側(cè)重點(diǎn)。除基于現(xiàn)有證據(jù)做出的更改外，專家小組還優(yōu)化了某些標(biāo)準(zhǔn)、原因和建議的表述及措辭，簡(jiǎn)化合并了一些標(biāo)準(zhǔn)和藥物，列舉了一些藥物類別包含的具體藥品，進(jìn)一步提升準(zhǔn)確性和實(shí)用性。

2023 AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容仍延續(xù)2019 版標(biāo)準(zhǔn)的5 大版塊，即包括：（1）老年人PIM；（2）某些疾病或綜合征情況下的PIM；（3）需謹(jǐn)慎使用的藥物；（4）潛在的不適當(dāng)?shù)乃幬锵嗷プ饔?；?）根據(jù)腎功能調(diào)整劑量的藥物。不同之處在于，2023 AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)新增綜合抗凝建議專欄，總結(jié)了抗凝藥的使用標(biāo)準(zhǔn)。本文將圍繞以上版塊和重點(diǎn)內(nèi)容，詳細(xì)解讀2023 AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)，以期為臨床醫(yī)生和藥師提供一些參考，改善我國(guó)老年患者多重用藥現(xiàn)狀，保障老年患者合理用藥。

1 2023 AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)主要更新內(nèi)容

1.1 PIM 相關(guān)更新內(nèi)容 2023 AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)中老年人應(yīng)避免的PIM 包括8 大類共計(jì)36 條，詳見表1。相較于2019 版的9 大類共計(jì)34 條，新版本分類中取消抗膽堿能藥物，精簡(jiǎn)分類為抗組胺藥物，并將抗膽堿能藥物合并匯總至專有表格中。新增內(nèi)容集中在抗凝藥及抗血小板藥物，包括：（1）阿司匹林用于心血管疾病的一級(jí)預(yù)防，由上一版本的謹(jǐn)慎使用，調(diào)整為避免將阿司匹林用于心血管疾病的一級(jí)預(yù)防（與美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組的建議一致），對(duì)已經(jīng)服用阿司匹林進(jìn)行心血管疾病一級(jí)預(yù)防的老年人，應(yīng)考慮取消處方。（2）對(duì)利伐沙班的建議從“謹(jǐn)慎使用”改為“避免”用于長(zhǎng)期治療非瓣膜性心房顫動(dòng)（NVAF）和靜脈血栓栓塞（VTE）。因觀察性研究和網(wǎng)狀薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與其他口服抗凝藥（尤其是阿哌沙班）相比，利伐沙班在老年人中的大出血及胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)似乎更高。（3）新增華法林，建議避免將其用于VTE 或NVAF 的初始治療，除非無(wú)法使用替代藥物〔如直接口服抗凝藥（DOACs）〕，詳見表2抗凝治療專欄。另外值得一提的兩處更新：（1）明確指出老年女性應(yīng)避免雌激素全身性給藥（包括口服和透皮劑型），并進(jìn)一步建議如果已經(jīng)使用，應(yīng)停止處方；（2）將磺酰脲類降糖藥范圍拓寬到所有短效及長(zhǎng)效磺酰脲類降糖藥，并做出了詳細(xì)的建議。完整列表及其余更新內(nèi)容，詳見表1。

表1 2023 AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)老年人應(yīng)避免的PIM 及更新內(nèi)容Table 1 2023 AGS Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults and updates

表2 2023 AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療專欄——綜合抗凝建議Table 2 2023 AGS Beers criteria for synthesis of anticoagulation recommendations

在本次老年人應(yīng)避免的PIM 更新中，一共刪除了28 種藥物，其中13 種藥物因退出美國(guó)市場(chǎng)而不再保留在此版本中，剩余15 種藥品則因使用率低而被去除，詳細(xì)藥物種類見表3。

表3 2023 AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)老年人應(yīng)避免的PIM 中刪除的藥物Table 3 Medications removed from 2023 AGS Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults

此次更新版本中，藥物-疾病或藥物-綜合征相互作用下老年人PIM 的更新相對(duì)較小。主要更新點(diǎn)包括：（1）在心力衰竭患者避免使用的藥物中新增右美沙芬-奎尼丁，因其可能會(huì)造成QT 間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，此外對(duì)心力衰竭患者避免使用的藥物建議更加具體；羅格列酮因退出美國(guó)市場(chǎng)，不再列出。（2）譫妄患者避免使用的藥物中新增阿片類藥物，上一版本的哌替啶因歸屬于阿片類藥物，于是新版標(biāo)準(zhǔn)中不再單獨(dú)列出。（3）存在跌倒或骨折史的老年患者PIM 中，抗抑郁藥（表4所列種類）的證據(jù)級(jí)別下降，由“高”降至“中等”。（4）針對(duì)暈厥，硫利達(dá)嗪因在美國(guó)使用率低而被刪除。新版本繼續(xù)強(qiáng)調(diào)抗精神病藥物應(yīng)避免用于治療癡呆或譫妄引發(fā)的行為問(wèn)題。其余更新詳見表4。

1.2 謹(jǐn)慎使用的藥物 2023 AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)老年患者PIM 中需謹(jǐn)慎使用的藥物有較大調(diào)整，由上述可知，阿司匹林和利伐沙班均由2019 版的“慎用”調(diào)整為“避免”。此外，新增的藥物和標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）新增替格瑞洛。與氯吡格雷相比，替格瑞洛和普拉格雷一樣會(huì)增加老年人大出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在75 歲及以上的人群中；（2）新增一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。建議謹(jǐn)慎使用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑，其會(huì)增加老年人泌尿生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在治療開始第1 個(gè)月的女性患者中更常見；然而專家小組也肯定了SGLT-2 抑制劑心血管獲益的臨床價(jià)值，強(qiáng)調(diào)應(yīng)積極監(jiān)測(cè)患者服用該類藥物的可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。其余內(nèi)容詳見表5。

1.3 藥物-藥物相互作用 除考慮藥物-疾病相互作用外，AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)還強(qiáng)調(diào)藥物-藥物相互作用的臨床意義。最主要的相互作用是多種抗膽堿能藥物或多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物同時(shí)使用，不良反應(yīng)會(huì)極大增加，應(yīng)避免聯(lián)合用。新版本的標(biāo)準(zhǔn)中新增了血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）和骨骼肌松弛劑等藥物。在華法林的相互作用中刪除了非甾體抗炎藥（NSAIDs），不是因?yàn)椴淮嬖谂R床意義的相互作用，而是新版標(biāo)準(zhǔn)將該內(nèi)容在NSAIDs PIM 處進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明（表2），二者仍應(yīng)避免合用。華法林的相互作用中新增了選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs），詳見表6。

表6 2023 AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于老年人應(yīng)避免的潛在臨床重要藥物相互作用Table 6 2023 AGS Beers criteria for potentially clinically important drug–drug interactions that should be avoided in older adults

1.4 基于腎功能水平的PIM 基于老年患者腎功能水平應(yīng)避免或減少劑量的藥物標(biāo)準(zhǔn)更新主要涉及以下內(nèi)容：（1）2019 版標(biāo)準(zhǔn)提出阿哌沙班應(yīng)避免用于肌酐清除率（CrCl）＜25 mL/min 的老年患者，因其在該類患者中缺乏療效和安全性的證據(jù)；而新出現(xiàn)的證據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)現(xiàn)已支持在較低水平的腎功能下安全使用該藥物，因此移除該條標(biāo)準(zhǔn)；（2）刪除雷尼替丁，因其已退出美國(guó)市場(chǎng)；（3）新增巴氯芬，因其在估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜60 mL·min-1·（1.73 m2）-1或需要慢性透析的老年人中腦病風(fēng)險(xiǎn)增加，需要持續(xù)關(guān)注該藥；（4）CrCl＜30 mL/min 患者使用NSAIDs 的情況統(tǒng)一收錄在腎功能水平相關(guān)PIM 中，更加清晰明了；（5）獨(dú)立的PIM（表2）已建議呋喃妥因避免在CrCl＜30 mL/min 的患者中使用或用作長(zhǎng)期抑菌，新版本也將這一建議繼續(xù)收錄在基于腎功能水平的PIM 中，更加清晰，且便于應(yīng)用。其余詳見表7。

表7 2023 AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)基于老年人腎功能水平下應(yīng)避免或減少劑量的藥物標(biāo)準(zhǔn)Table 7 2023 AGS Beers criteria for medications that should be avoided or have their dosage reduced with varying levels of kidney function in older adults

2 討論

2.1 Beers 標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用現(xiàn)狀 Beers 標(biāo)準(zhǔn)是最早建立，也是目前應(yīng)用最為廣泛的PIM 評(píng)估工具。AGS 接管后，堅(jiān)持每3 年更新1 次標(biāo)準(zhǔn)，確保Beers 標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)效性，以解決不斷變化的老年患者藥物治療相關(guān)問(wèn)題。隨著人口老齡化進(jìn)程的不斷加深，老年患者多病共存和重復(fù)用藥問(wèn)題越來(lái)越突出，發(fā)生PIM 的風(fēng)險(xiǎn)越來(lái)越大，探索多藥治療適用性的方法可以改善老年人的臨床結(jié)局［4］，識(shí)別并避免PIM 是方法之一。目前已有很多工具能用于評(píng)價(jià)PIM，除Beers 標(biāo)準(zhǔn)外，還有歐洲的老年人不適當(dāng)處方篩查工具（Screening Tool of Older Person's Prescriptions，STOPP）/ 老年人處方遺漏篩查工具（Screening Tool to Alert to Right Treatment，START），以及德國(guó)的FORTA（Fit for the Aged） 系統(tǒng)［5-7］。MOTTER 等［8］發(fā)表了1 篇系統(tǒng)綜述，旨在提供1991—2017 年國(guó)際上發(fā)布的經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的PIM 列表的摘要和對(duì)比情況，最終納入了36 篇文章。在36 個(gè)PIM 列表中有一半以上（21 個(gè)，58.3%）是基于Beers 標(biāo)準(zhǔn)及其更新版制訂的［8］，足以體現(xiàn)其廣泛的臨床應(yīng)用。

2.2 正確使用Beers 標(biāo)準(zhǔn) 與2019 版相比，2023 AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)新增藥物和標(biāo)準(zhǔn)較少，而修改和調(diào)整以及刪除的藥物和標(biāo)準(zhǔn)較多［9］。僅在獨(dú)立于診斷或疾病狀況的PIM 中（表2），刪除的藥物就有28 種，刪除理由是在美國(guó)使用率低和退出美國(guó)市場(chǎng)。盡管AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)在國(guó)際上應(yīng)用廣泛，但其主要為美國(guó)使用而設(shè)計(jì)的。需要指出的是，標(biāo)準(zhǔn)刪除的藥物仍被認(rèn)為是不適當(dāng)?shù)模谀承﹪?guó)家和地區(qū)仍需引起注意。因此在拓展該標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用時(shí)，需因地制宜，結(jié)合臨床實(shí)際。而關(guān)于如何應(yīng)用AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)，STEINMAN 等［10-11］總結(jié)了一些使用原則，經(jīng)專家小組評(píng)估后，在新版標(biāo)準(zhǔn)中總結(jié)了7 條使用原則，包括：（1）標(biāo)準(zhǔn)適用的人群和范圍，避免使用并非絕對(duì)不適當(dāng)；（2）仔細(xì)閱讀標(biāo)準(zhǔn)的原因、建議和注意事項(xiàng)；（3）熟悉標(biāo)準(zhǔn)覆蓋的藥物及應(yīng)用場(chǎng)景，及時(shí)調(diào)整對(duì)藥物的處置方法；（4）Beers 標(biāo)準(zhǔn)最好用于識(shí)別PIM，并適時(shí)提供更安全的藥物及非藥物療法；（5）該標(biāo)準(zhǔn)是識(shí)別和改進(jìn)藥物治療適宜性和安全性的綜合起點(diǎn)；（6）該標(biāo)準(zhǔn)包含的藥物不應(yīng)受到相關(guān)政策的過(guò)度限制；（7）該標(biāo)準(zhǔn)主要針對(duì)美國(guó)使用設(shè)計(jì)，并非適用于所有國(guó)家［9，12］。

2.3 對(duì)我國(guó)PIM 標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展的啟示 中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)老年合理用藥分會(huì)等機(jī)構(gòu)共同發(fā)布了《中國(guó)老年人潛在不適當(dāng)用藥的判斷標(biāo)準(zhǔn)（2017 年版）》，該標(biāo)準(zhǔn)的制訂也主要參考了Beers 標(biāo)準(zhǔn)，包含了Beers 標(biāo)準(zhǔn)中較為核心的部分，由老年人PIM 判斷標(biāo)準(zhǔn)和老年人疾病狀態(tài)下的PIM 判斷標(biāo)準(zhǔn)由兩部分組成［13-14］，即避免和警惕的PIM 共計(jì)13 大類72 種/類藥物，疾病狀態(tài)下避免及警惕的PIM 共計(jì)27 種疾病狀態(tài)下44 種/類藥物。相較于2023 AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)仍保留了部分新版本中已刪除的藥物，但這可能與我國(guó)的實(shí)際用藥現(xiàn)狀和目前標(biāo)準(zhǔn)尚未更新相關(guān)。2023 AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)更加詳細(xì)明確，增加了抗凝治療的建議專欄及合理使用Beers標(biāo)準(zhǔn)的7 大原則，相比之下，目前我國(guó)PIM 標(biāo)準(zhǔn)涵蓋的內(nèi)容仍較少，尚未涉及以上內(nèi)容，以及臨床應(yīng)避免的藥物-藥物相互作用，老年患者腎功能受損時(shí)的用藥情況等內(nèi)容。未來(lái)我國(guó)可根據(jù)臨床實(shí)際用藥情況，進(jìn)行相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的制訂，為老年患者合理用藥提供更多參考。

3 總結(jié)

綜上所述，2023 AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)新增了一些藥物和標(biāo)準(zhǔn)，但更多的是對(duì)現(xiàn)有藥物和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重要的修訂和必要的精簡(jiǎn)，優(yōu)化了格式和措辭。新版標(biāo)準(zhǔn)更加準(zhǔn)確實(shí)用，更有利于識(shí)別和減少老年人PIM 處方，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床合理制訂老年患者的用藥方案。我國(guó)于2017年發(fā)布了首版PIM 標(biāo)準(zhǔn)，至今尚未進(jìn)行更新，本文對(duì)2023 AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了詳細(xì)的解讀，可為我國(guó)PIM標(biāo)準(zhǔn)更新和完善提供參考。此外，本文總結(jié)歸納了AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)的使用原則，以便使用者正確地應(yīng)用該標(biāo)準(zhǔn)。在臨床實(shí)踐中，臨床藥師可充分利用AGS Beers 標(biāo)準(zhǔn)，審核醫(yī)囑處方的適應(yīng)性，結(jié)合患者具體病情、藥物使用及輔助檢查等指標(biāo)，制訂合理的用藥方案；臨床醫(yī)生在開具處方時(shí)也可根據(jù)Beers 標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合患者疾病和當(dāng)前用藥，盡量避開老年患者避免使用或慎用的藥物，以減少PIM［15］。老年患者多病共存和多重用藥問(wèn)題日益突出，發(fā)生PIM 的風(fēng)險(xiǎn)漸增，Beers 標(biāo)準(zhǔn)作為應(yīng)用廣泛的PIM評(píng)價(jià)工具之一，具有較大的優(yōu)勢(shì)，但也存在一些局限性，在未來(lái)可與其他標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)用，以更好地解決老年患者多重用藥問(wèn)題，促進(jìn)老年患者合理用藥。

作者貢獻(xiàn)：張倩進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，撰寫論文，負(fù)責(zé)論文修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；李沭進(jìn)行了資料收集，表格編輯和整理；李朋梅負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，以及對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。