DEB-TACE聯(lián)合3D-CRT治療巨塊型肝癌伴門脈癌栓的臨床研究

張春寧，劉瑞娟，麥大海，黃逸生，林華明

茂名市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東茂名 525000

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第六大流行癌癥，中國每年占HCC相關(guān)新發(fā)病例和死亡病例的一半以上[1]，由于肝癌的生物學性質(zhì)和肝臟的生理學組成，肝細胞癌很容易侵入肝內(nèi)血管的門靜脈系統(tǒng)[2]。肝細胞癌一旦侵入門靜脈，可迅速進展，導致門靜脈高壓、肝細胞黃疸和頑固性腹水，稱為巨塊型肝癌伴門脈癌栓[3]。藥物洗脫珠經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)（drug-carrying microsphere embo‐lization, DEB-TACE）是一種相對較新的血管內(nèi)治療[4]，是將充滿化療藥物的小珠子直接注射到供應腫瘤的血管中，可使腫瘤縮小[5]。三維適形放療（3D conformal radiotherapy, 3D-CRT）是一種外部束放射治療[6]，使用先進的成像技術(shù)精確地靶向腫瘤輻射，同時最大限度地減少對周圍健康組織的暴露。在3D-CRT中，CT或MRI掃描用于創(chuàng)建患者身體和腫瘤的三維模型。這使得放射腫瘤學家能夠確定腫瘤的確切位置、形狀和大小，以及周圍的正常組織。然后對輻射光束進行整形和定向，以匹配腫瘤的輪廓，同時盡可能地避開附近的健康組織[7]。本研究選取2020年1月—2022年4月在茂名市人民醫(yī)院接受規(guī)范化治療的巨塊型肝癌伴門脈癌栓患者40例，探討DEB-TACE聯(lián)合3D-CRT治療效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院接受規(guī)范化治療的巨塊型肝癌伴門脈癌栓患者40例，以隨機數(shù)表法分為兩組，每組20例。對照組男11例，女9例；年齡23~30歲，平均（26.0±1.9）歲；病程3~5年，平均（4.31±0.31）年。研究組男12例，女8例；年齡22~28歲，平均（25.0±1.7）歲；病程3~5年，平均（4.54±0.48）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：年齡18~75歲的肝細胞癌患者；C期分期，且拒絕手術(shù)者；之前未對肝細胞癌進行治療；美國東部腫瘤合作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評分0~2分；除肝癌外的其他器官無明顯病變，且沒有嚴重的心肺等疾病；A-B級的肝功能評分；同時患有門靜脈癌栓；TACC的次數(shù)≥2次；患者及其家屬愿意接受介入治療或者靶向治療。排除標準：對化療藥或靶向藥等藥物過敏者；凝血功能存在嚴重障礙，且持續(xù)性活動性出血，凝血酶原時間>19 s者；大量腹水存在或肝功能衰竭者；具有嚴重的、未治愈的、且無法耐受治療的其他系統(tǒng)疾病者，如嚴重血液系統(tǒng)疾病、嚴重心臟疾病和糖尿病、高血壓；除3D-CRT和DEB-TACE之外，在治療過程中進行了其他抗腫瘤藥物治療的患者。

1.3 方法

對照組采用DEB-TACE治療方法：在常規(guī)清洗和紙巾放置后，用2%的利多卡因（國藥準字H23021157）0.1 g進行局部麻醉，通過注射左側(cè)最明顯的大動脈。使用Seldinger方法和插入導管插入右大動脈上進行穿孔。在實時透鏡下，腹腔插入導管，對血管進行檢查，以確定肝臟衰竭、腫瘤大小、肝臟數(shù)量和是否骨折。檢查門靜脈的和肝動脈導管。在明確病灶位置，及確認無動靜脈痿后，將導管（根據(jù)具體情況可能使用微導管）超選進入至腫瘤相應的供血動脈內(nèi)。

制備前先將直徑為100~300 μm的耐藥微球1 g和20~50 mg的吡柔比星（國藥準字H20045982）10 mL吸入無菌注射器中，將兩種藥物充分混合，每3 min搖1次，至少30 min，使載藥微球能最大限度地轉(zhuǎn)移化療藥物，在肝腫瘤灌注化療后，使用與上述兩治療組相同的化療藥物，將載藥微球和等體積的10~20 mL約帕莫爾完全裝入，1∶1混合搖勻(油與水比例為1∶1，便于栓塞后微球在混合物中更好地懸浮)，實時熒光成像采用脈沖注射將上述混合物通過導管注入腫瘤血供，最后用5~10 mL碘化油栓塞評估是否血管栓塞腫瘤，如果栓塞效果不好，重新調(diào)整上述混合物，保持化療栓塞劑，直到造影劑在病變處的流速緩慢或靜止。如果評價表明目標腫瘤較大，將根據(jù)患者情況，按照碘化油、充藥微球+化療藥物、碘化油的順序?qū)δ繕四[瘤進行栓塞，以達到最佳治療效果。在開始TACE之前，所有患者都要經(jīng)肝動脈導管插入，注射10 mg地塞米松（國藥準字H44021869；規(guī)格：1 mL∶5 mg）和5 mg止吐藥。術(shù)后再經(jīng)外周靜脈護肝、水化治療。

研究組采用3D-CRT聯(lián)合DEB-TACE治療方法：觀察組在TACE后約2周開始放療。將患者置于仰臥位，使用翼板+真空墊穩(wěn)定體位。金屬標記被放置在身體表面。在平靜的呼吸狀態(tài)下。在5 mm厚度的螺旋CT模擬器上進行增強掃描，CT范圍為右膈上方5 cm至右腎下極。CT圖像發(fā)送到放療計劃系統(tǒng)，確定靶治療區(qū)域和危險器官，腫瘤總體積主要針對門靜脈癌栓。當主病灶在肝臟腫瘤直接浸潤門靜脈和形成血栓或相對接近腫瘤血栓,重點還包括在制造計劃目標卷是位于水平前、后、左、右軸向外的方向1.2~1.5 cm，頭足軸方向外放20~2.55 cm。采用4~6個共面或非共面照射野，根據(jù)靶區(qū)劑量、適形度、劑量體積直方圖（dose volume histogram,DVH）等評估和優(yōu)化治療計劃，使90%的等劑量曲線覆蓋計劃目標卷。將受影響器官（正常肝組織、胃、腎、脊髓等）的輻射劑量控制在允許范圍內(nèi)，并特別注意正常肝組織的某些部分完全處于輻射場中。采用Varian2300C/D和SIEMENSONCOR直線加速器實施治療。計劃目標卷處方劑量為6MVX線45~60 Gy，單次劑量2~4 Gy/次，3~5次/周，12~30次完成，放療期間注意監(jiān)測血常規(guī)。肝腎功能變化，給予護肝、護胃，對癥支持治療。

1.4 觀察指標

比較兩組治療后侵犯門靜脈管壁發(fā)生率；比較兩組術(shù)后發(fā)熱、肝區(qū)疼痛和惡心嘔吐等不良反應；比較兩組治療前后肝功能指標，包括：白蛋白（albu‐min, ALB）、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（alanine transferase,ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（aspartate transferase,AST）；比較兩組治療前后血生化指標水平，包括：中性粒細胞、凝血酶原、甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）；比較兩組治療后無進展生存期，無進展生存期：腫瘤直徑未增長以及轉(zhuǎn)移。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，行t檢驗，計數(shù)資料用例（n）和率表示，行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后影像學指標和不良反應比較

治療后，研究組侵犯門靜脈管壁發(fā)生率、總不良反應率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療后影像學指標和不良反應比較

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標比較

治療前，研究組的ALB、ALT和AST與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，研究組的ALB、ALT、AST均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標比較(±s)

表2 兩組患者治療前后肝功能指標比較(±s)

組別對照組（n=20）研究組（n=20）t值P值A(chǔ)LB（g/dl）治療前82.31±3.35 81.21±2.15 1.235>0.05術(shù)后7 d 42.21±2.58 35.02±2.58 8.812<0.05 ALT（U/L）治療前61.31±3.15 62.21±2.57 0.990>0.05術(shù)后7 d 32.48±4.58 26.82±1.58 5.224<0.05 AST（U/L）治療前82.85±2.49 83.82±2.58 1.209>0.05術(shù)后7 d 32.13±3.25 20.22±3.57 11.032<0.05

2.3 兩組患者治療前后血生化指標水平比較

在術(shù)前和術(shù)后2 d，對照組的中性粒細胞百分率、凝血酶原時長和AFP與研究組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。在術(shù)后1個月，研究組的中性粒細胞百分率、凝血酶原時長和AFP均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血生化指標水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后血生化指標水平比較(±s)

組別對照組（n=20）研究組（n=20）t值P值中性粒細胞（%）術(shù)前82±2.64 82±2.37 0>0.05術(shù)后2 d 72±2.51 71±2.57 1.524>0.05術(shù)后1個月65.00±1.19 51.00±1.82 35.263<0.05凝血酶原（s）術(shù)前23.19±2.25 22.98±2.26 0.360>0.05術(shù)后2 d 18.28±1.58 17.62±1.25 1.794>0.05術(shù)后1個月15.25±1.50 12.15±1.20 8.839<0.05 AFP（ng/mL）術(shù)前219.36±151.95 250.41±130.08 0.850>0.05術(shù)后2 d 186.36±138.45 188.37±129.58 0.058>0.05術(shù)后1個月73.80±7.21 63.74±5.43 4.984<0.05

2.4 兩組患者治療后無進展生存期比較

在術(shù)后6個月、12個月、18個月和24個月，兩組的無進展生存期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療后無進展生存期比較[n(%)]

3 討論

巨塊型肝癌伴門脈癌栓是一種嚴重的疾病，為肝臟中的巨大腫瘤，并擴散到門靜脈，門靜脈是將血液從消化器官輸送到肝臟的主要靜脈[8]。這會阻塞血液流向肝臟，導致肝衰竭和其他并發(fā)癥[9]。對于該種疾病的治療取決于疾病的進展階段和患者的整體健康狀況。如果腫瘤很小并且沒有擴散到肝臟之外，手術(shù)是一種優(yōu)選[10-11]。而由于疾病進展導致不能進行手術(shù)的情況下，可以使用其他治療方法，如化療、放療和靶向治療來縮小腫瘤和緩解癥狀。

本研究結(jié)果顯示，研究組侵犯門靜脈管壁發(fā)生率（60.00%）、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛和惡心嘔吐的比例（20.00%）均低于對照組（95.00%、60.00%）（P<0.05）。占艷飛[12]研究中對照組侵犯門靜脈管壁發(fā)生率（85%）、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛和惡心嘔吐的比例（50%）均高于觀察組（65%、30%）（P<0.05）。說明與DEB-TAC治療方法相比，3D-CRT聯(lián)合DEB-TACE有助于改善巨塊型肝癌伴門脈癌栓的臨床癥狀表現(xiàn)。

在肝功能指標中，在治療后，研究組的ALB、ALT、AST均低于對照組（P<0.05）。梁杰安[13]的研究中，研究組的ALB、ALT、AST均低于對照組（P<0.05）。這說明3D-CRT聯(lián)合DEB-TACE不僅能夠緩解巨塊型肝癌伴門脈癌栓患者的病理癥狀，對于生化指標也具有一定的改善作用。在術(shù)后1個月，研究組的中性粒細胞百分率、凝血酶原時長和AFP均低于對照組（P<0.05）；諶浩等[7]研究中，研究組的中性粒細胞百分率、凝血酶原時長和AFP均低于對照組（P<0.05）；以上結(jié)果提示3D-CRT聯(lián)合DEB-TAC可通過降低血漿中的炎性細胞和其他組織因子，從而降低機體的免疫反應，改善患者的臨床癥狀[14]；在術(shù)后6個月、12個月、18個月和24個月，兩組的無進展生存期對比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。這說明3D-CRT聯(lián)合DEB-TACE能更快速地發(fā)揮治療作用，對于患者具有深刻的臨床使用意義。

綜上所述，在巨塊型肝癌伴門脈癌栓的治療過程中，3D-CRT聯(lián)合DEB-TACE有一定的優(yōu)越性和發(fā)展力。