乙醛脫氫酶2基因多態(tài)性與肝臟相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

姚仕偉 羅 可 張耀明

廣東醫(yī)科大學(xué)梅州臨床醫(yī)學(xué)院，廣東梅州 514031

乙醛脫氫酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）是1948 年由美國紐約醫(yī)學(xué)院Racker 發(fā)現(xiàn)報道的一種二磷吡啶核苷酸連接酶[1]。其主要功能是通過降解乙醇的代謝物乙醛，使乙醛變?yōu)橐宜?，進(jìn)而分解為二氧化碳和水。其共有19 種同工酶，不同的酶作用結(jié)果不同，其中與人類關(guān)系最為密切、功能最強(qiáng)大的是ALDH2[2]。

ALDH2 是由四個亞基結(jié)構(gòu)單位構(gòu)成的四聚體，當(dāng)其中一個亞基結(jié)構(gòu)單位發(fā)生改變，其酶的活性也會發(fā)生相應(yīng)變化；酶活性越高，其降解乙醛的能力越強(qiáng)。ALDH2 在人體中主要存在于肝臟中，其他臟器組織像心、肺、腎以及肌肉組織中同時也存在。在肝臟中，ALDH2 主要位于線粒體中，由12號染色體基因編碼，具有明顯的基因多態(tài)性。編碼基因上有84 個單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點(diǎn)，目前研究的SNP 位點(diǎn)主要集中在rs671SNP 位點(diǎn)上；該位點(diǎn)上的其中一個堿基A 突變被堿基G 取代，從而使其編碼的多肽鏈上第504 位氨基酸由谷氨酸（glutamic acid，Glu）變?yōu)橘嚢彼幔╨ysine，Lys），即ALDH2 Glu504Lys（rs671SNP），從而影響其酶活性。根據(jù)基因突變類型，可分為3 種，GG 型，即ALDH2 Glu504Glu；GA 型，即ALDH2 Glu504Lys；AA 型，即ALDH2 Lys504Lys；其中GG 型酶活性最高，其次是GA 型，最后是AA 型。

ALDH2 基因多態(tài)性具有明顯人群及地域特點(diǎn)[3]；在東亞人群中約有40%的人有ALDH2 基因突變[4]，而中國人ALDH2 基因突變（即AA 型）率約17.9%[5]；在白種人、非裔美國人群中幾乎未發(fā)現(xiàn)ALDH2 基因突變[6]。而在ALDH2 基因突變后，引起的效應(yīng)是乙醇在肝臟轉(zhuǎn)化為乙醛后，無法進(jìn)一步有效的代謝乙醛，進(jìn)而使乙醛積聚在肝臟，引起微血管擴(kuò)張等，最常見的是東亞人群中飲酒后出現(xiàn)臉色潮紅、出汗、心動過速，即“臉紅綜合征”特征[7]。姜育燊等[8]報道，ALDH2 的基因多態(tài)性存在地域（南北方）分布差異性；南方人群與北方人群的AA型、GA 型、GG 型所占比例依次為：4.10%、32.76%和63.14%，1.42%、28.98%和69.60%。

ALDH2 除了降解乙醛，還催化其他生物活性醛的代謝，包括丙醛、丁醛和4-羥基烯醛等。ALDH2還直接或間接參與多種信號通路的調(diào)節(jié)功能。如ALDH2 的多種凋亡代謝產(chǎn)物激活蛋白激酶C 通路使這些代謝產(chǎn)物進(jìn)入線粒體、高爾基體、細(xì)胞核從而產(chǎn)生相應(yīng)生物效應(yīng)[9-10]。有文獻(xiàn)[11]報道ALDH2的低表達(dá)導(dǎo)致4-羥基烯醛的增加，從而使小鼠的脂肪生成減少，由此推斷ALDH2 可能是治療肥胖癥的一個靶點(diǎn)。Pan 等[12]實驗提示，抑制ALDH2活性可以使炎癥因子增高，從而增強(qiáng)絲裂原活化蛋白激酶通路，導(dǎo)致動脈斑塊形成增加，從而加重加快促進(jìn)冠心病等疾病的發(fā)展。Guojun 等[13]的研究揭示在肝癌細(xì)胞中，ALDH2 的高表達(dá)可以通過降低調(diào)節(jié)乙醛的水平，從而改變細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，并進(jìn)一步激活腺苷酸活化蛋白激酶通路，抑制肝癌細(xì)胞生長。由此推斷，ALDH2 將來可作為治療肝細(xì)胞癌的一個靶點(diǎn)。本文主要從與肝臟相關(guān)疾病方面闡述與ALDH2 基因多態(tài)性關(guān)系。

1 ALDH2基因多態(tài)性與酒精性肝病

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是指長期大量飲酒引起的肝臟疾病。當(dāng)人們大量攝入酒精時，乙醛等的醛類物質(zhì)在肝臟蓄積不能代謝，就會引起肝臟疾病的發(fā)生。高麗波等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，ALDH2 基因型中，突變型基因GA 及AA 型患者相比未突變型基因GG 型患者，酒精攝入量更少及攝入時間更短，更容易發(fā)生ALD。但在中國酗酒人群中攜帶ALDH2 基因突變的患者比非酗酒人群要低得多，這可能與乙醛蓄積效應(yīng)引起的作用有關(guān)。酗酒人群中的ALDH2 基因突變概率小，更多的是GG型，GG 型人群的患者對乙醛的代謝能力強(qiáng)，當(dāng)攝入一定量酒精后，乙醇代謝為乙醛，乙醛經(jīng)過ALDH2的代謝迅速代謝為二氧化碳和水，而不會造成乙醛在肝臟蓄積而出現(xiàn)上述“臉紅綜合征”而未感到不適，進(jìn)而繼續(xù)大量飲酒，造成酗酒。長期大量飲酒容易引起脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展為酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化[15]。而ALDH2 基因突變型患者中，因飲酒后容易出現(xiàn)“臉紅綜合征”，更容易使該類患者拒絕飲酒或者減少飲酒，從而減少酗酒可能。在Zeng 等[16]的研究中提到ALDH2 基因型GA 和基因型AA 患者罹患酒精性肝硬化的風(fēng)險更高。因此ALDH2 基因突變型患者無法拒絕長期飲酒，由于缺乏酒精代謝能力，此類人群罹患ALD 的可能性更大。Vatansever 等[17]的研究中提到土耳其人群中均未發(fā)現(xiàn)有ALDH2 基因突變。這說明在ALDH2 基因未突變?nèi)巳褐虚L期大量飲酒作為發(fā)生ALD 一個高危因素，如果無法控制長期飲酒，即使ALDH2 基因未發(fā)生突變，同樣也會發(fā)生ALD。因此，ALDH2 基因多態(tài)性及長期大量飲酒作為ALD 的兩個高危因素相互存在，共同影響ALD的發(fā)生發(fā)展。

2 ALDH2基因多態(tài)性與非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）指的是以胰島素抵抗和肝細(xì)胞脂肪變性為特征的疾病，包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關(guān)的肝硬化、肝癌。NAFLD 發(fā)生機(jī)制可能與長期攝入過多糖分有關(guān)，多余的糖類無法在腸道內(nèi)及時消化吸收代謝，經(jīng)過腸道菌群的發(fā)酵形成內(nèi)源性乙醇，內(nèi)源性乙醇再經(jīng)過吸收入血由門靜脈進(jìn)入肝臟代謝為乙醛，乙醛在肝內(nèi)蓄積，與蛋白質(zhì)、DNA 等大分子相結(jié)合形成DNA加成物或者失活蛋白質(zhì)進(jìn)一步細(xì)胞凋亡通路，引起NAFLD 的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，小腸細(xì)菌過度繁殖患者會產(chǎn)生內(nèi)源性乙醇增多，乙醇經(jīng)腸道吸收入血進(jìn)入肝臟，代謝為乙醛等醛類物質(zhì)，在肝臟內(nèi)發(fā)生一系列氧化還原反應(yīng)，導(dǎo)致NAFLD 的發(fā)生，進(jìn)而使NAFLD 患者發(fā)病率同樣明顯升高[18]；諾氟沙星抗生素治療腸道細(xì)菌過度繁殖患者可以降低內(nèi)源性乙醇的產(chǎn)生，減少乙醛在肝臟內(nèi)的蓄積，從而減少NAFLD 的發(fā)生[19]。Oniki 等[20]的研究提示攜帶ALDH2 突變型基因患者罹患NAFLD 的風(fēng)險明顯高于非攜帶者。還有研究發(fā)現(xiàn)ALDH2 基因突變使其參與對醛類化合物氧化反應(yīng)能力降低，阻礙活性氧自由基的清除，從而促進(jìn)NAFLD 的發(fā)生[21]。上述的研究顯示，NAFLD 的發(fā)生均與乙醇的代謝有著密切的關(guān)系，雖然未直接飲酒進(jìn)入肝臟代謝，但是過多的糖類物質(zhì)攝入無法及時有效代謝在會腸道無氧酵解形成乙醇，尤其是ALDH2 基因突變患者，未能有效清除乙醇代謝物，同樣引起NAFLD 的發(fā)生。因此，在ALDH2 基因突變型患者中，過多攝入糖類物質(zhì)同樣是引起NAFLD 一個高危因素。

3 ALDH2基因多態(tài)性與肝細(xì)胞癌

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一，2018 年全世界因肝癌死亡病例約78.2 萬人[22]。HCC 的發(fā)病因素與慢性乙型病毒性肝炎、丙型肝炎、黃曲霉素等因素有關(guān)，而長期大量飲酒是引起HCC 的一個重要因素[23]。Liu 等[24]的研究通過收集602 例肝癌患者和3222 例非肝癌患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)ALDH2 基因多態(tài)性與HCC 有明顯的間接影響，中位影響是通過飲酒實現(xiàn)。Ding 等[25]的研究通過收集208 肝癌患者與208 例非肝癌患者進(jìn)行乙醇脫氫酶2（ethanol dehydrogenase 2，ADH2）、ALDH2 基因多態(tài)性與飲酒關(guān)系分析，結(jié)果顯示在HCC 的發(fā)展過程中，不是ADH2 而是ALDH2 多態(tài)性與大量飲酒有顯著的相互作用。這一結(jié)果提示，為了降低ALDH2 GA 型或ALDH2 AA 型基因患者的HCC 風(fēng)險，應(yīng)鼓勵患者減少酒精飲料的飲用。這說明在宏觀上ALDH2 基因多態(tài)性與肝癌的密切關(guān)系是跟飲酒量有關(guān)。Seo 等[26]通過研究646 位乙肝患者的飲酒與否的ALDH2 基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)過量飲酒的乙肝患者發(fā)生HCC 有密切關(guān)系；其發(fā)生機(jī)制可能與ALDH2 缺乏的肝細(xì)胞通過細(xì)胞外囊泡產(chǎn)生大量有害的氧化物質(zhì)與乙醛一起激活多種致癌途徑（JNK、STAT3、BCL-2、TAZ）而致癌。這說明在微觀分子機(jī)制中，ALDH2基因多態(tài)性與肝癌的關(guān)系主要是因為結(jié)合醛類多種化合物激活致癌途徑引起肝癌發(fā)生。Chen 等[27]的研究中發(fā)現(xiàn)肝癌的生長需要有效的單鏈斷裂修復(fù)，以便從低醛解毒代謝中獲益；利用生物信息學(xué)的分析方法發(fā)現(xiàn)在肝癌患者中關(guān)鍵DNA 堿基修復(fù)蛋白XRCC1 的高表達(dá)可抑制ALDH2 表達(dá)，而Mithramycin A 分子可抑制XRCC1，可有效殺死低水平的ALDH2 的癌細(xì)胞，從而抑制肝癌發(fā)生。

綜上所述，ALDH2 基因多態(tài)性主要表現(xiàn)在ALDH 的活性上，ALDH 的活性越高，其代謝乙醛的能力越強(qiáng)，從而減少醛類等毒性物質(zhì)在肝臟的蓄積引起肝臟的相關(guān)疾病。同時ALDH2 基因多態(tài)性在不同地域人群中有不同的特點(diǎn)，東亞人群中多數(shù)存在ALDH2 基因突變，在歐洲、美洲人群中很少出現(xiàn)基因突變，基因突變也間接地說明了我國肝癌發(fā)病率高的原因，但這也只是間接說明，缺乏大量有力的研究證據(jù)證明ALDH2 基因突變與肝癌存在直接影響關(guān)系。并且在不同人群中罹患酒精性肝硬化除了與ALDH2 基因多態(tài)性密切相關(guān)，還跟長期大量乙醇攝入（包括直接攝入及間接產(chǎn)生的內(nèi)源性乙醇）有密切關(guān)系。在NAFLD 發(fā)生、發(fā)展過程中與ALDH2 基因多態(tài)性明顯相關(guān)，但是對于能否通過基因?qū)用嫔现委熒鲜黾膊∮写M(jìn)一步研究。同時，ALDH2 在多種疾病中，例如肥胖癥、冠心病等，具有潛在的治療靶點(diǎn)，但是具體的治療機(jī)制仍未完全明確，仍需進(jìn)一步研究。