新型冠狀病毒感染后肺纖維化的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)治療

虎梅 王艷 張建銀 楊靜 耑冰

2019 年12 月,我國(guó)發(fā)現(xiàn)了一種新型病毒,稱(chēng)為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2),屬于冠狀病毒家族[1]。 新型冠狀病毒最常見(jiàn)的感染部位是肺部,其次是胃腸道、肝臟等臟器。 2020 年3 月,世界衛(wèi)生組織宣布新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)為全球流行性疾病[2]。 2022 年12 月26 日,國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布公告,將COVID-19 更名為“新型冠狀病毒感染”。

研究顯示,28% ～53%的COVID-19 患者肺功能明顯下降,肺功能檢查結(jié)果顯示限制性通氣功能障礙,這與肺纖維化表現(xiàn)類(lèi)似[3]。 特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 患者和嚴(yán)重COVID-19 后肺纖維化患者具有類(lèi)似的肺部表現(xiàn)特征[4]。 本文將介紹IPF 的發(fā)病機(jī)制,以便更好地了解COVID-19 進(jìn)展為肺纖維化的發(fā)病機(jī)制,并為后期治療決策的制定提供依據(jù)。

1 肺纖維化的危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制

據(jù)報(bào)道,多數(shù)COVID-19 患者在出院時(shí)都有不同程度的炎癥后肺纖維化,重癥COVID-19 后肺纖維化尤為顯著。 普通型COVID-19 炎癥后肺纖維化發(fā)生率高達(dá)70%,重癥COVID-19 患者出院時(shí)肺纖維化發(fā)生率為100%。 80%的COVID-19 患者出院時(shí)仍有活動(dòng)后氣短,出院后需長(zhǎng)期隨訪(fǎng)[5]。

大部分COVID-19 患者肺部影像學(xué)常表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎(interstitial lung diseases,ILD),約30% ～60%的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的肺間質(zhì)改變。 有些患者可能會(huì)進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),進(jìn)而導(dǎo)致肺纖維化[6]。 根據(jù)不同的病因,ILD 分為非特發(fā)性(具有某些已知病因)和特發(fā)性(未知病因)[7],如圖1 所示。

圖1 間質(zhì)性肺炎病因

IPF 是一種異質(zhì)性間質(zhì)性肺炎,具有較高的死亡率,其發(fā)病可能有多種免疫細(xì)胞和炎癥因子共同參與,其機(jī)制是受損的肺泡上皮發(fā)生重塑、成纖維細(xì)胞激活、膠原蛋白過(guò)度沉積,以及受損的肺泡內(nèi)皮細(xì)胞異常修復(fù),從而導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)異常[2,8]。 肺纖維化的形成與環(huán)境(如吸煙、有毒粉塵)、微生物、遺傳和表觀遺傳(如低甲基化、端粒酶、miRNA)等因素有關(guān),這些因素均會(huì)使肺泡上皮細(xì)胞受損[9-12],如圖2 所示。 IPF 與COVID-19 誘導(dǎo)的肺纖維化發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)相似。

圖2 肺纖維化發(fā)病機(jī)制

2 COVID-19 肺纖維化危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制

SARS-CoV-2 被認(rèn)為通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶-2(angiotensin converting enzyme 2,ACE-2)感染細(xì)胞。ACE-2 在Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和小腸上皮細(xì)胞均有表達(dá)。 SARS-CoV-2 可能會(huì)通過(guò)飛沫、氣溶膠和直接接觸傳播,由于大多數(shù)氣溶膠顆粒＜5 μm,因此氣溶膠中的病毒很容易到達(dá)肺泡,并將ACE-2 作為通道感染肺部,導(dǎo)致肺部損傷[13]。 盡管尚未完全確定COVID-19 肺纖維化的危險(xiǎn)因素,但已知有部分潛在的危險(xiǎn)因素,對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展和治療起著重要作用。 研究發(fā)現(xiàn),IPF 和COVID-19 肺纖維化的危險(xiǎn)因素有許多共同點(diǎn),而將COVID-19肺纖維化的危險(xiǎn)因素分為感染前危險(xiǎn)因素[14-17]和與COVID-19 感染嚴(yán)重程度相關(guān)的危險(xiǎn)因素[14,18-19]。除此之外,我們還需早期識(shí)別預(yù)測(cè)COVID-19 向肺纖維化發(fā)展的生物標(biāo)記物。 國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、血清乳酸脫氫酶和D-二聚體等指標(biāo)水平的升高以及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少,將促進(jìn)COVID-19 繼發(fā)肺纖維化[14-15]。 此外,還有腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)和唾液酸化糖鏈抗原(krebs von den Lungen-6,KL-6)等均與COVID-19 繼發(fā)肺纖維化風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[20-21]。

COVID-19 急性期患者的肺部會(huì)出現(xiàn)不同程度的滲出影、間質(zhì)性炎癥、磨玻璃影、血栓栓塞性病變、纖維蛋白沉積、細(xì)菌重疊感染等多種組織病理學(xué)改變,這些表現(xiàn)與病毒侵入以及后期固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的激活有關(guān)[22]。 隨著促炎介質(zhì)的過(guò)度釋放,機(jī)體激活肺泡修復(fù)系統(tǒng),以免發(fā)生肺泡上皮重塑、成纖維細(xì)胞激活、膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)沉積,從而阻止肺纖維化的形成[6,23]。

SARS-CoV-2 對(duì)ACE-2 具有高親和力,ACE-2介導(dǎo)的病毒侵入機(jī)體,使機(jī)體保護(hù)性抗纖維化、抗炎和抗氧化能力均下降[24-25]。 在SARS-CoV-2 與ACE-2 受體結(jié)合的過(guò)程中,會(huì)誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化,伴有基底膜降解和間質(zhì)蛋白沉積,使肺泡上皮細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變、細(xì)胞間連接破壞、細(xì)胞腫脹以及血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[26],以上這些因素可能在COVID-19 肺纖維化形成的過(guò)程中起重要作用。 同時(shí),ACE-2 的激活也會(huì)誘導(dǎo)肺纖維化形成,一方面,血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,ANG Ⅱ)的產(chǎn)生增加,將激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)介導(dǎo)膠原纖維蛋白沉積[27]。 另一方面,ANG Ⅱ水解可產(chǎn)生與抗纖維化、抗炎、抗氧化保護(hù)相關(guān)的ANG肽1-7。 然而,COVID-19 感染后,ACE 受體和ANG肽表達(dá)減少,故在疾病急性期,肺纖維化保護(hù)機(jī)制下調(diào)[25-26]。

病毒感染后的免疫反應(yīng)包括激活和遷移巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,激活并釋放細(xì)胞因子[16]。 與SARS-CoV-2 相關(guān)的細(xì)胞因子風(fēng)暴是一種過(guò)度釋放細(xì)胞因子的炎癥反應(yīng),也是COVID-19 肺部病變的主要原因之一,與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[27]。 研究發(fā)現(xiàn),IFN-γ、TGF-b 水平的升高促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增加和肌成纖維細(xì)胞的分化,并促進(jìn)IL-17 的釋放;IL-17 水平升高可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞脫顆粒增加,進(jìn)而加重肺部氧化應(yīng)激,造成肺纖維化的加重[28]。 此外,全身炎癥反應(yīng)持續(xù)失調(diào)可能與自身免疫反應(yīng)有關(guān),這種自身免疫反應(yīng)會(huì)誘導(dǎo)肺纖維化形成或加重[3,29]。

研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期暴露于高濃度的氧療環(huán)境,會(huì)使活性氧(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生過(guò)多,抗氧化系統(tǒng)失衡,進(jìn)而直接誘導(dǎo)和(或)促進(jìn)炎癥因子產(chǎn)生,促進(jìn)氧化應(yīng)激,從而誘導(dǎo)肺纖維化形成[3,30]。 此外,在SARS-CoV-2 感染過(guò)程中,TGF-β1的表達(dá)增加同樣也會(huì)促進(jìn)ROS 的產(chǎn)生,進(jìn)而誘發(fā)肺纖維化[31]。 對(duì)于COVID-19 危重患者,乳酸脫氫酶水平的升高表明肺損傷程度加重,超敏-CRP 與膿毒癥和ARDS 預(yù)后不良有關(guān),同時(shí)超敏-CRP 水平的升高反映了炎癥反應(yīng)持續(xù)存在[32]。 COVID-19 患者受損的肺泡上皮細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),導(dǎo)致淋巴細(xì)胞進(jìn)行性減少,可能與疾病嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)[33]。 這些條件也有利于IPF 的發(fā)生,并且在COVID-19 繼發(fā)肺纖維化的過(guò)程中也可能起到重要作用。 目前,COVID-19 繼發(fā)肺纖維化的潛在機(jī)制尚未完全闡明,后期仍需進(jìn)一步深入研究。

3 COVID-19 繼發(fā)肺纖維化的治療

考慮到COVID-19 感染之后的肺纖維化與IPF病理生理學(xué)機(jī)制相似,IPF 的治療方案可能有助于COVID-19 繼發(fā)肺纖維化的治療。 目前尚未研究出治療COVID-19 繼發(fā)肺纖維化的藥物,但可以參考針對(duì)IPF 治療肺纖維化的方法。

吡非尼酮和尼達(dá)尼布是抗纖維化最常用的藥物,可減少I(mǎi)PF 和進(jìn)行性肺纖維化引起的肺功能下降。 尼達(dá)尼布是一種酪氨酸激酶抑制劑,主要作用于表皮生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體[34]。 吡非尼酮具有抗炎、抗纖維化和抗氧化的作用[22],已被證實(shí)可以抑制TNF-α 分泌以及SARS-CoV-2 感染所引起的炎癥風(fēng)暴[35]。 除了抗炎作用外,吡非尼酮也可抑制TGF-b誘導(dǎo)的肺成纖維細(xì)胞的膠原合成[36],但是目前尚不清楚吡非尼酮能否阻止COVID-19 繼發(fā)肺纖維化的長(zhǎng)期進(jìn)展。

研究顯示,蜂膠與SARS-CoV-2 的免疫系統(tǒng)防御、減少病毒復(fù)制和抗炎作用相關(guān)[37]。 蜂膠提取物及其有效成分可以通過(guò)抑制跨膜絲氨酸蛋白酶2 的表達(dá)和ACE-2 的錨定而起到抗SARS-CoV-2 的作用,并通過(guò)減少或消除IL-1β 和IL-6 來(lái)免疫調(diào)節(jié)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞[37]。 研究發(fā)現(xiàn),蜂膠中的咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenethyl ester,CAPE)對(duì)延緩COVID-19 的肺纖維化起重要作用。 Rac 蛋白會(huì)被蜂膠中的CAPE 滅活,從而導(dǎo)致蛋白激活激酶1 (protein activated kinase 1,PAK1)被抑制,進(jìn)而抑制B 細(xì)胞和T 細(xì)胞釋放炎癥因子[37]。 PAK1 參與了肺部炎癥和肺纖維化的形成,因此,通過(guò)抑制PAK1 既可以抗病毒,又可以恢復(fù)正常的免疫反應(yīng)[38-39]。 蜂膠及其有效成分可在疾病初期阻止免疫應(yīng)答,并在后期阻斷IL-6、IL-2 和JAK 信號(hào)通路,使炎癥因子產(chǎn)生減少[40]。

研究發(fā)現(xiàn),螺內(nèi)酯也可能起到預(yù)防肺纖維化的作用[41]。 在動(dòng)物模型中,螺內(nèi)酯被證實(shí)是一種抗氧化劑,它通過(guò)加強(qiáng)抗氧化防御系統(tǒng),使氧自由基產(chǎn)生減少,保護(hù)機(jī)體免受氧化應(yīng)激的損害[41]。 同時(shí),使用螺內(nèi)酯還可以顯著降低化療藥物博來(lái)霉素引起的肺部炎癥反應(yīng)[42]。 至于螺內(nèi)酯對(duì)COVID-19繼發(fā)肺纖維化是否有益,仍需進(jìn)一步深入研究。

SOLAIMANZADEH[43]認(rèn)為,COVID-19 會(huì)誘導(dǎo)缺氧性肺血管收縮,類(lèi)似于高原性肺水腫(high altitude pulmonary edema,HAPE),故使用HAPE 治療藥物(包括乙酰唑胺、硝苯地平和磷酸二酯酶抑制劑)可有效減少缺氧性肺血管收縮。 硝苯地平可抑制纖維化因子的活化,從而預(yù)防COVID-19 誘導(dǎo)的肺纖維化,改善患者的預(yù)后[43]。 另一種能預(yù)防COVID-19 肺纖維化的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物是阿奇霉素,它能通過(guò)損害溶酶體活性,以及阻止SARS-CoV-2與ACE-2 結(jié)合并進(jìn)入肺間質(zhì)細(xì)胞來(lái)發(fā)揮抗病毒作用[44]。 故阿奇霉素被認(rèn)為是抗SARS-CoV-2 感染的潛在治療藥物,但它屬于抗生素,應(yīng)避免過(guò)度使用。

近年來(lái),研究發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙酰化酶抑制劑對(duì)COVID-19 誘導(dǎo)的肺纖維化具有一定的治療作用[45]。 肺纖維化是由TGF-β 表達(dá)增加所誘導(dǎo)的,而TGF-β 的表達(dá)受組蛋白去乙酰化酶活性的調(diào)節(jié):組蛋白去乙?；傅幕钚栽黾涌纱龠M(jìn)TGF-β的活性增加,使膠原蛋白的合成增加,加重肺纖維化形成[45]。 因此,組蛋白去乙酰化酶抑制劑有望成為抗纖維化的治療藥物,但仍需進(jìn)一步研究。

間充質(zhì)干細(xì)胞具有多種分化潛能。 干細(xì)胞治療為一些過(guò)去被認(rèn)為無(wú)法治愈的疾病提供了治療機(jī)會(huì),如COVID-19 后肺纖維化[46]。 COVID-19 通過(guò)產(chǎn)生大量的炎癥因子,包括多種細(xì)胞因子、趨化因子和免疫反應(yīng)細(xì)胞,在體內(nèi)引發(fā)過(guò)度的免疫應(yīng)答。 間充質(zhì)干細(xì)胞可以防止過(guò)度激活的免疫系統(tǒng)觸發(fā)炎癥風(fēng)暴,并促進(jìn)機(jī)體內(nèi)源性修復(fù),從而保護(hù)肺泡內(nèi)皮細(xì)胞,因此,其可以預(yù)防肺纖維化,從而治愈COVID-19 引起的肺纖維化[46]。 但是截至目前,肺移植仍是治療肺纖維化最有效的方法。COVID-19 肺纖維化患者后期需要進(jìn)行肺康復(fù)和呼吸肌鍛煉,并居家自我檢測(cè)血氧飽和度。

4 小結(jié)

COVID-19 是一種嚴(yán)重影響呼吸道健康的疾病。目前COVID-19 肺纖維化的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,臨床上治療藥物有限,后期需要大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探索和加深了解。