中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究進(jìn)展#

李仟 巫瑤 萬莉紅△

（1.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)2018 級，四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，四川 成都 610041）

中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的神經(jīng)營養(yǎng)因子（Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor，MANF）是一種進(jìn)化保守的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白[1]，在無脊椎動物和脊椎動物腦中廣泛表達(dá)[2]。MANF 早期又被稱為富含精氨酸的腫瘤早期突變基因（Arginine-rich,mutated in early stage tumors，ARMET），于2003 年被Petrova 等人從大鼠腹側(cè)中腦Ⅰ型星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)基中分離得到，因被證實(shí)缺少N 端的精氨酸序列，因此該蛋白后來被命名為MANF[3]。

神經(jīng)營養(yǎng)因子（Neurotrophic factors，NTFs）是一類由神經(jīng)支配的組織和星形膠質(zhì)細(xì)胞生成的小分子蛋白，對神經(jīng)元的生存和凋亡有重要的調(diào)節(jié)作用[4]。經(jīng)典的神經(jīng)營養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Glial cell linederived neurotrophic factor，GDNF），可以通過結(jié)合和激活特定的細(xì)胞跨膜受體來調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生存、生長、增殖和遷移[5]。作為非經(jīng)典的NTF，MANF 具有不同于經(jīng)典NTFs 的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，因而具有獨(dú)特的分泌調(diào)控機(jī)制以及更多功能。MANF由8 個(gè)間隔保守的半胱氨酸殘基組成，作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)。MANF 主要由神經(jīng)元細(xì)胞及其他具有分泌功能的神經(jīng)元組織分泌，對多種組織和細(xì)胞有營養(yǎng)、緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的作用[6]。

MANF 在各組織與器官中的表達(dá)非常廣泛。Lindstorm 等通過Northern 雜交及RT-PCR 的方法分析小鼠組織中MANF 的mRNA 的表達(dá)情況，結(jié)果顯示，在小鼠肝臟、睪丸中可檢測到MANF mRNA 的高水平表達(dá)，而在腦、肺、骨骼肌中，其表達(dá)量則相對較低。同時(shí)，在腎臟、心臟、脾臟等器官組織中也可檢測到MANF 的mRNA 表達(dá)，這與人體中MANF mRNA 表達(dá)分布情況基本一致[7]。大腦皮層、海馬、小腦浦肯野細(xì)胞、丘腦和下丘腦中也均可檢測到相對較高水平的MANF；MANF 在紋狀體中也有表達(dá)，但其表達(dá)水平較浦肯野細(xì)胞低很多。此外，MANF 主要在大腦神經(jīng)元中表達(dá)，且在胚胎和出生后各個(gè)階段，所有腦區(qū)（包括紋狀體和中腦）均有MANF 表達(dá)[8]。

1 MANF 的分子結(jié)構(gòu)

人MANF 蛋白由長度為4.3 kb 的基因編碼，該基因位于人第三染色體，有4 個(gè)外顯子[1]。MANF 前體蛋白肽鏈由179 個(gè)氨基酸組成，由N端的一段含有21 個(gè)氨基酸的序列作為信號肽定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)[9]。信號肽裂解后產(chǎn)生158 個(gè)氨基酸組成的成熟MANF蛋白（分子量為18 kDa）。Vimal和Hoseki等通過晶體結(jié)構(gòu)及多維核磁共振光譜分析發(fā)現(xiàn)成熟的MANF 含有8 個(gè)保守的半胱氨酸，形成4 個(gè)分子內(nèi)二硫鍵[10]。晶體結(jié)構(gòu)分析表明，MANF 有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，分別為N-末端Saposin 樣（鞘脂激活蛋白樣）結(jié)構(gòu)域（氨基酸1-95）和C-末端SAP（SAF-A/B，Acinus，and PIAS）結(jié)構(gòu)域（氨基酸104～158）。這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域并不是緊密相連，而是由一個(gè)短鏈連接，各自獨(dú)立發(fā)揮不同的功能[11]。

1.1 N-末端Saposin 樣結(jié)構(gòu)域

MANF 的N-末端含有一個(gè)典型的閉合環(huán)狀的Saposin 樣結(jié)構(gòu)域。該結(jié)構(gòu)域由5 個(gè)α 螺旋和一個(gè)310 螺旋組成，呈球狀“閉葉”結(jié)構(gòu)，具有疏水核心，三維結(jié)構(gòu)類似于皂苷樣蛋白（Saposin-like proteins，SAPLIPs）[12]。研究顯示，MANF 的Saposin 樣結(jié)構(gòu)域表面具有兩個(gè)帶正電荷的賴氨酸和精氨酸殘基，可以與特殊的磷脂酶發(fā)生相互作用，認(rèn)為細(xì)胞外的MANF 可能通過該Saposin樣結(jié)構(gòu)域結(jié)合到細(xì)胞膜表面而發(fā)揮作用[13]。對MANF N-末端功能的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠MANF α 螺旋結(jié)構(gòu)的缺失會影響其在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定及分泌，但其機(jī)制還需進(jìn)一步研究[14]。

1.2 C-末端SAP 結(jié)構(gòu)域

MANF 的C-末端結(jié)構(gòu)域與與Ku70 的SAP 結(jié)構(gòu)域同源，Ku70 通過其C-末端的SAP 結(jié)構(gòu)域與促凋亡蛋白Bax（Bcl-2-associated X protein）結(jié)合而起到抗凋亡作用。研究發(fā)現(xiàn)，MANF 并非直接與Bax 相互作用，而是可以通過Akt/MDM-2/p53途徑抑制Bax 依賴的神經(jīng)元凋亡[13,15]。此外，在MANF 的C-末端中有一些值得注意的特定序列，如CXXC 和RTDL 序列。CXXC 序列與胞內(nèi)催化二硫鍵形成的硫醇類氧化還原酶的結(jié)構(gòu)相似，但MANF 不具有氧化還原酶活性。細(xì)胞外MANF 可能通過改變細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)二硫鍵的狀態(tài)發(fā)揮其作用，并通過這種翻譯后修飾影響細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)[16]。RTDL 是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號序列，其與經(jīng)典的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號序列KDEL 相似。MANF 的RTDL 序列可與定位于順式高爾基體的KDEL 受體結(jié)合,以促進(jìn)MANF 從高爾基體向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的轉(zhuǎn)移。

2 MANF 與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.1 神經(jīng)退行性疾病

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)等神經(jīng)退行性疾病是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS）神經(jīng)元逐漸丟失引起的一組慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病[17]。MANF 對黑質(zhì)和紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元有特異性的保護(hù)和損傷后修復(fù)作用，因此MANF 可能對帕金森病與阿爾茲海默病的預(yù)防和治療具有極大的應(yīng)用前景。

2.1.1 帕金森病

帕金森病是一種進(jìn)行性椎體外系功能障礙的神經(jīng)退行性疾病，其主要病理特征是紋狀體多巴胺（Dopamine，DA）缺乏；中腦黑質(zhì)致密部大量的多巴胺能神經(jīng)元丟失，表現(xiàn)為黑質(zhì)等部位的神經(jīng)色素脫失；以及在皮質(zhì)區(qū)域、腦干及脊髓區(qū)域有α-突觸核蛋白聚集，即Lewy 小體[18]。神經(jīng)毒素如 6-羥基多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP）和α-突觸核蛋白低聚物誘導(dǎo)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)損傷，被廣泛用于建立細(xì)胞和動物PD 模型[18]。在多個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，MANF 可以通過多種機(jī)制保護(hù)6-OHDA 引起的神經(jīng)毒性作用，其中包括抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、自噬和氧化應(yīng)激等。MANF 過表達(dá)可以保護(hù)黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元、促進(jìn)PD 動物模型行為能力的恢復(fù)[19]。MANF 可以通過上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)因子如GRP78、Bip以及與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位受體IRE1α 相互作用抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[20]，進(jìn)而抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[21,22]等，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。在LPS 處理的BV-2 細(xì)胞中，MANF 可通過激活A(yù)KT/GSK3β-Nrf-2信號軸來預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞激活引起神經(jīng)炎癥從而導(dǎo)致的多巴胺能神經(jīng)退行性病變[23]。在α-突觸核蛋白過表達(dá)的細(xì)胞模型中，MANF 可能作用于核因子紅系2 相關(guān)因子（Nuclear factor erythroid 2 related factor，Nrf2）介導(dǎo)巨自噬，參與α-突觸核蛋白的降解[24]。在6-OHDA 刺激的SH-SY54Y 細(xì)胞模型中，外源性MANF 通過激活Nrf-6 參與的PI3K/Akt/GSK3β 途徑和ROS-AMPK/mTOR 途徑，減輕了細(xì)胞損傷和氧化應(yīng)激[25]。此外，MANF 分別通過激活A(yù)kt/mTOR 和Erk/mTOR 通路正向調(diào)控了Neuro2a 和SHSY-5Y 細(xì)胞的神經(jīng)突生長[26]。

2.1.2 阿爾茨海默病

與PD 一樣,阿爾茨海默病也是神經(jīng)退行性疾病,其臨床特點(diǎn)為進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶損害[27]，其發(fā)病機(jī)制為神經(jīng)元纖維纏結(jié)以及腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白沉積形成斑塊，損害腦組織，造成認(rèn)知功能障礙[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者大腦顳下回MANF 的含量明顯高于正常人，而顳下回是大腦參與認(rèn)知功能與語言功能的區(qū)域，與AD 的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系[29]。各種炎癥模型的研究表明，MANF 通過減少ER 應(yīng)激相關(guān)蛋白和負(fù)調(diào)節(jié)NF-κB 途徑[30]來預(yù)防炎癥反應(yīng)。在β-淀粉樣蛋白過表達(dá)的細(xì)胞模型中，MANF 的表達(dá)增加[31]；重組MANF 蛋白處理或MANF 過表達(dá)可以通過抑制β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路的激活，促進(jìn)細(xì)胞的生存。此外，與對照組相比，AD 前期患者M(jìn)ANF 陽性神經(jīng)元數(shù)量顯著增加，因此，MANF 也是早期AD 的潛在診斷指標(biāo)。

2.1.3 其他神經(jīng)退行性疾病

17 型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)是一種常染色體顯性遺傳的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其致病基因編碼TATA 結(jié)合蛋白（TATA binding protein，TBP），TBP 基因編碼區(qū)的CAG 重復(fù)序列的擴(kuò)展突變可引起蛋白多聚谷氨酰胺鏈的延長，進(jìn)而致病，通常年齡較大的SCA17 小鼠出現(xiàn)更早的神經(jīng)癥狀和更嚴(yán)重的浦肯野細(xì)胞變性[32]。楊等在小鼠中通過插入基因誘導(dǎo)表達(dá)TBP，建立了17 型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)模型，結(jié)果MANF 的表達(dá)明顯減少；而過表達(dá)MANF 增加了TBP105Q 細(xì)胞神經(jīng)突的數(shù)目、改善了細(xì)胞的存活，且可能通過PKC 信號通路改善浦肯野細(xì)胞變性[33]。

MANF 在人視網(wǎng)膜和視神經(jīng)中表達(dá)，它在體外和體內(nèi)保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞免受缺氧和凋亡損傷[34]。還發(fā)現(xiàn)黑腹果蠅（DmMANF）中的MANF在蒼蠅視覺系統(tǒng)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，敲除MANF 導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞退化[35]。青光眼是一種視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（Retinal ganglion cell，RGC）及其軸突的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。神經(jīng)保護(hù)的目的是保護(hù)青光眼視神經(jīng)病變受損的神經(jīng)元。Ko JA 等人用共培養(yǎng)系統(tǒng)研究了上丘分泌的MANF 對RGC 存活的影響，結(jié)果提示MANF 可能是RGC 神經(jīng)保護(hù)的重要關(guān)鍵因子[36]，預(yù)示MANF 是視網(wǎng)膜疾病的潛在靶標(biāo)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元喪失和神經(jīng)退行性變是胎兒酒精系譜障礙最具破壞性的特征之一。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是許多神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志和潛在機(jī)制，包括乙醇誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病。Wang 等人通過對孕晚期MANF 敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，MANF 缺乏會加劇乙醇誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可消除該影響，提示MANF 能通過改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激改善乙醇誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡[37]。

2.2 缺血性腦卒中

缺血性腦卒中（Ischemic stroke，IS）是指因腦部血液循環(huán)障礙、缺血、缺氧所致的局限性腦組織缺血性壞死或軟化。IS 的病理生理機(jī)制涉及多個(gè)方面，包括缺血后的能量代謝變化；缺血后細(xì)胞膜的異常去極化導(dǎo)致大量Ca2+內(nèi)流，引起神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸、多巴胺、γ-氨基丁酸、乙酰膽堿及天冬氨酸等的異常釋放；氧自由基生成；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及細(xì)胞凋亡。這些過程導(dǎo)致缺血區(qū)域神經(jīng)元變性，引起行為和認(rèn)知功能障礙。

MANF 在IS 早期呈時(shí)間依賴性上調(diào)[38]。在大鼠前腦缺血10 min 模型中，海馬體神經(jīng)元MANF mRNA 水平2 在缺血后4 h 短暫增加，并且在缺血后1 w 恢復(fù)到基線。在大鼠短暫的大腦中動脈閉塞（Middle cerebral artery occlusion，MCAo）后2-48 h 內(nèi)，神經(jīng)元MANF 表達(dá)升高，梗死周圍區(qū)域最為突出。同時(shí)在該模型中，IS 導(dǎo)致腺病毒介導(dǎo)的MANF 蛋白從核周細(xì)胞質(zhì)重新分布到細(xì)胞表面[39]?？偟膩碚f，IS 增加了MANF在動物模型中的表達(dá)。然而，對IS 模型MANF 表達(dá)的研究主要集中在急性期，未來仍需對動物模型恢復(fù)期、后遺癥期和死后樣本中MANF 的表達(dá)情況進(jìn)行深入研究。

在IS 前后幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，外源性MANF 通過病毒載體或重組蛋白注射到大腦后，具有神經(jīng)保護(hù)作用[39]。Belayev 等人發(fā)現(xiàn)，在瞬時(shí)MCAo 后使用二十二碳六烯酸通過增加內(nèi)源性MANF 蛋白表達(dá)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[40]。小鼠IS 后3 d，通過小滲透泵持續(xù)28 d 腦室內(nèi)MANF 給藥，可促進(jìn)小鼠神經(jīng)功能恢復(fù)，增加長期神經(jīng)元存活，減少遲發(fā)性腦萎縮和膠質(zhì)疤痕形成[41]。這些結(jié)果均表明MANF 在IS 中對神經(jīng)元細(xì)胞死亡和組織損傷有保護(hù)作用。

MANF 通過調(diào)節(jié)未折疊蛋白反應(yīng)相關(guān)基因、激活A(yù)kt/MDM2/P53 通路等方式抑制缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡[42,43]。此外，基質(zhì)金屬鈦通過降解緊密連接蛋白破壞血腦屏障的完整性，MANF 可通過增加基質(zhì)金屬肽酶9 的活性來減少血腦屏障的損傷[44]。在老年小鼠中，MANF 通過TLR4/MyD88/NF-κB 通路抑制炎癥，恢復(fù)缺血性卒中/再灌注后的血腦屏障完整性[45]。MANF 部分通過增加血管內(nèi)皮生長因子的活性，促進(jìn)血管生成、增加局部腦血流量從而促進(jìn)腦缺血損傷后的神經(jīng)行為恢復(fù)[46]。此外，內(nèi)源性MANF 通過促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞的分化和遷移及增加腦卒中皮層中神經(jīng)母細(xì)胞的招募，保護(hù)了神經(jīng)干細(xì)胞免受氧-葡萄糖剝奪誘導(dǎo)的損傷[47]。

Yan 等人統(tǒng)計(jì)了50 例急性缺血性卒中患者、56 例短暫性腦缺血發(fā)作患者和48 例對照組血清MANF 的水平，結(jié)果表明MANF 水平與神經(jīng)保護(hù)、卒中嚴(yán)重程度、炎癥和卒中復(fù)發(fā)相關(guān)[48]。將MANF 修飾的骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞注射入大腦，可以抑制細(xì)胞凋亡和焦亡相關(guān)分子來改善腦梗死后的缺血性損傷，這提示了一種新的缺血性腦卒中的細(xì)胞治療策略[49]。

2.3 其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病

MANF 在機(jī)械損傷的模型中具有一定的抗凋亡和抗炎作用，例如減少小鼠擠壓損傷模型中的脊髓神經(jīng)元細(xì)胞凋亡并改善創(chuàng)傷性脊髓損傷[15]。此外，MANF 在大鼠及人腦挫裂傷周圍組織樣本中明顯上調(diào)，且注射重組人MANF 可以減輕大鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型的神經(jīng)炎癥，有良好的神經(jīng)保護(hù)作用[50]。嚴(yán)重的周圍神經(jīng)損傷通常會導(dǎo)致永久性功能殘疾。然而，由于缺乏對有效分子靶點(diǎn)的了解，目前缺少用于神經(jīng)修復(fù)的治療藥物。Bautista 等人通過對大鼠的體外再生的背根神經(jīng)節(jié)進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，證明了MANF 是成人神經(jīng)再生的潛在治療靶點(diǎn)[51]。

術(shù)后譫妄（Postoperative delirium，POD）是老年患者術(shù)后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，是一種非特定實(shí)質(zhì)器官腦部綜合征，其發(fā)病機(jī)制之一就是高強(qiáng)度的炎癥反應(yīng)[52]。近期研究發(fā)現(xiàn)，人類和小鼠的內(nèi)源性MANF 均呈年齡依賴性降低，POD 患者術(shù)前血清MANF 水平低于非POD 患者，術(shù)后血清MANF 的升高低于非POD 患者，這提示相對較低的MANF 水平可能與老年人POD 的發(fā)生有關(guān)。臨床前期研究發(fā)現(xiàn)，人重組MANF 抑制了小鼠手術(shù)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，對小鼠POD 樣行為改變具有保護(hù)作用[53]。多發(fā)性硬化（Multiple sclerosis，MS）是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性、炎性脫髓鞘為主要病變特點(diǎn)的自身免疫性疾病。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）是國際上普遍認(rèn)可的研究MS 的理想動物模型，是研究MS 病理過程、發(fā)病機(jī)制的重要途徑[54]。研究發(fā)現(xiàn)，在地塞米松治療的EAE 小鼠脊髓白質(zhì)髓鞘區(qū)MANF 表達(dá)增加，靜脈注射rhMANF 可改善EAE 小鼠早期的臨床體征和運(yùn)動行為，這提示MANF 可能是潛在的MS 治療候選藥物[55]。

外周血清MANF 表達(dá)水平與抑郁癥有關(guān)。首發(fā)抑郁癥患者血清MANF 水平表達(dá)降低，而復(fù)發(fā)抑郁癥患者較前者升高，表明抗抑郁治療會改變血清MANF 水平。血清MANF 表達(dá)可能是一個(gè)潛在的診斷首發(fā)抑郁癥的生物標(biāo)志物。此外，MANF 表達(dá)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與抑郁癥相關(guān)。海馬MANF 過表達(dá)可以改善小鼠抑郁樣行為，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)；相反，海馬MANF 沉默會增加小鼠對應(yīng)激的易感性并誘導(dǎo)產(chǎn)生抑郁樣行為，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及炎癥反應(yīng)發(fā)生。鋰是治療雙相情感障礙的藥，其作用機(jī)制之一為促進(jìn)AP-1轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的MANF 基因表達(dá)增加來維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)[56]。這預(yù)示，MANF 可能是抑郁癥及雙相情感障礙等精神疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

3 結(jié)語

MANF 與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系密切，具有抑制細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、保護(hù)和恢復(fù)多巴胺神經(jīng)元功能、提高細(xì)胞存活、促進(jìn)組織再生及抑制神經(jīng)組織炎癥反應(yīng)的作用。通過深入探究MANF 的作用機(jī)制，可以為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的綜合治療提供新的方向。