早發(fā)冠心病發(fā)病機(jī)制相關(guān)基因多態(tài)性研究進(jìn)展

雷悅云 邵磊 高傳玉 張優(yōu),3

(1.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科,河南 鄭州 450000; 2.鄭州大學(xué)華中阜外醫(yī)院心內(nèi)科 阜外華中心血管病醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院心臟中心 河南省冠心病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河南 鄭州 450000; 3.河南省心血管流行病學(xué)研究中心,河南 鄭州 450000)

冠心病是指經(jīng)冠狀動脈造影明確至少一支主要冠狀動脈(左主干、左前降支、左回旋支或右冠狀動脈)狹窄≥50%,臨床表現(xiàn)為隱匿型冠心病、穩(wěn)定性冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高心肌梗死及ST段抬高心肌梗死的一類嚴(yán)重危害人類生命健康的疾病?！吨袊难芙】蹬c疾病報(bào)告2020概要》[1]推算中國冠心病患者約1 139萬,約3%的冠心病發(fā)生在40歲以下的患者中[2],根據(jù)美國膽固醇教育計(jì)劃成人治療組第三次報(bào)告(National Cholesterol Education Programs Adult Treatment Panel Ⅲ,NCEP-ATPⅢ)規(guī)定,一般將發(fā)病年齡男性≤55歲,女性≤65歲的冠心病患者稱為早發(fā)冠心病(premature coronary artery disease,PCAD)患者。PCAD多伴有家族史,遺傳因素的影響更為重要[3]。隨著基因檢測技術(shù)的進(jìn)步,人們試圖從基因多態(tài)性的角度揭示PCAD的發(fā)生,目前對PCAD致病基因的尋找大多集中在內(nèi)皮損傷、炎性反應(yīng)、脂質(zhì)代謝異常、血栓形成等主要發(fā)病機(jī)制?，F(xiàn)基于國內(nèi)外研究進(jìn)展,擬從上述主要發(fā)病機(jī)制的角度對不同類型的基因多態(tài)性與PCAD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系進(jìn)行論述。

1 基因多態(tài)性與PCAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究

1.1 內(nèi)皮損傷相關(guān)基因多態(tài)性

血管內(nèi)皮細(xì)胞能控制液體的通過和細(xì)胞從管腔向血管壁的遷移,分泌調(diào)節(jié)血管舒縮張力的因子、黏附分子等,維持正常血壓和血液層流,內(nèi)皮功能的損傷是動脈粥樣硬化發(fā)生的始動關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

1.1.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)能調(diào)節(jié)血管的收縮與舒張、平滑肌細(xì)胞的遷移等。Abd El-Aziz等[4]在埃及人群中發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)、血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)以及血管緊張素原(angiotensinogen,AGT)基因多態(tài)性與PCAD有關(guān)。其中ACE rs4646994有三種基因型(DD、II和ID),由內(nèi)含子16的278堿基插入(等位基因I)或缺失(等位基因D)產(chǎn)生,而D等位基因與血漿、細(xì)胞、組織內(nèi)ACE的水平升高有關(guān),有可能導(dǎo)致動脈高血壓和血管舒張功能障礙,是埃及人群PCAD易感性增加的危險(xiǎn)因素之一。AT1R能介導(dǎo)血管收縮,是血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)在成人體內(nèi)細(xì)胞中發(fā)揮作用的主要受體,AT1R rs5186的CC基因型可能增加個(gè)體患PCAD的風(fēng)險(xiǎn)。AGT rs699 M235T的T等位基因是PCAD的風(fēng)險(xiǎn)基因。不同種族、民族和地域的人群可能有不同的發(fā)現(xiàn),該結(jié)論還需進(jìn)一步的探討以及更多的確切機(jī)制研究。

Azova等[5]在俄羅斯人群中發(fā)現(xiàn)腎素(renin,REN)rs2368564的A等位基因和AGT rs699的T等位基因是穩(wěn)定性冠心病患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素,AGT rs4762雜合子是保護(hù)因素,AT2R rs1403543的A等位基因是65歲以下人群再狹窄發(fā)生的危險(xiǎn)因素,REN rs41317140與醛固酮合成酶基因CYP11B2 rs1799998的雜合子是晚期再狹窄(支架放入超過12個(gè)月)的危險(xiǎn)因素。

1.1.2 NO相關(guān)基因

NO通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthas,eNOS)合成釋放,是血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮抗氧化、抗炎、抗凝和血管舒張功能的重要保護(hù)因子。

Zhu等[6]對eNOS基因多態(tài)性和PCAD的關(guān)系進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析,發(fā)現(xiàn)eNOS G894T多態(tài)性是PCAD的危險(xiǎn)因素,尤其與早發(fā)心肌梗死(premature myocardial infarction,PMI)關(guān)系密切。Zigra等[7]在希臘人群中檢測了eNOS基因T786C和G894T多態(tài)性與PMI的關(guān)系,表明T786C和G894T都是PMI的危險(xiǎn)因素。但未有研究闡明eNOS基因多態(tài)性影響PCAD發(fā)生的確切病理生理機(jī)制。

Erdmann等[8]在一個(gè)PCAD家系中發(fā)現(xiàn),GUCY1A3和CCT7的突變都增加了心肌梗死(myocardial infarction,MI)的風(fēng)險(xiǎn),其中GUCY1A3基因編碼可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylyl cyclase,sGC)α1亞基,CCT基因編碼CCTη,CCTη是無尾復(fù)合體多肽1環(huán)復(fù)合物的成員,具有穩(wěn)定sGC的功能。而GUCY1A3和CCT7的突變都嚴(yán)重降低了sGC α1亞基蛋白的含量,削弱了sGC的活性,導(dǎo)致NO信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙,增加了MI的風(fēng)險(xiǎn),二者之間的聯(lián)系可能是因?yàn)榧铀倭搜ǖ男纬?但這一猜測還需進(jìn)一步研究。

1.1.3 血管內(nèi)皮黏附分子有關(guān)基因

E選擇素是一種經(jīng)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、脂多糖、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子激活后表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞表面的膜糖蛋白,在介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附中發(fā)揮著重要作用。Shan等[9]在中國漢族PCAD患者群中發(fā)現(xiàn)E選擇素多態(tài)性rs3917406 T等位基因頻率顯著高于健康人群,且經(jīng)過多因素logistic回歸分析顯示T等位基因數(shù)量與PCAD發(fā)病正相關(guān),即T等位基因越多,發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高,在rs3917406 TT、CT和CC三種基因型中,TT基因型的患病風(fēng)險(xiǎn)較高,T等位基因可能是獨(dú)立危險(xiǎn)因素,該結(jié)論還需在更多的人群中進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.1.4 同型半胱氨酸相關(guān)

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)可通過增加氧化應(yīng)激、增加NO降解導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,高水平的血漿Hcy是35歲以下人群發(fā)生急性冠脈綜合征的獨(dú)立預(yù)測因子,且與35歲以下急性冠脈綜合征患者的冠狀動脈狹窄嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[10]。亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)是Hcy代謝的關(guān)鍵酶,MTHFR可使5,10-亞甲基四氫葉酸還原為5-甲基四氫葉酸,而5-甲基四氫葉酸是Hcy再甲基化的甲基供體,從而影響Hcy水平。一項(xiàng)薈萃分析[11]發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T突變增加PCAD的患病風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 炎癥相關(guān)基因多態(tài)性

在動脈粥樣硬化病變形成的各個(gè)階段,某些炎性細(xì)胞因子發(fā)揮著重要的作用,這使其成為評估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。

主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)基因調(diào)節(jié)先天性和獲得性免疫以及慢性感染,與動脈粥樣硬化的啟動和發(fā)展有關(guān)。Davies等[12]在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)MHC rs3869109與PCAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。Xie等[13]也證實(shí)了rs3869109單核苷酸多態(tài)性增加了中國東南方漢族人群PCAD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),且rs3869109基因型與PCAD的冠狀動脈病變支數(shù)有顯著相關(guān)性,G等位基因可能是PCAD的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因素。

IL-10作為一種抗炎細(xì)胞因子,在動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展中具有保護(hù)作用。研究[14]發(fā)現(xiàn),在墨西哥人群中IL-10-1082A/G(rs1800896)G等位基因與PCAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。

IL-23是由IL-23A基因編碼的α亞基p19和IL-12B基因編碼的β亞基p40兩個(gè)亞基組成的異二聚體細(xì)胞因子。IL-23主要由巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞在Toll樣受體激活后產(chǎn)生,它能促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化,并且在致炎Th17群體的發(fā)展中起關(guān)鍵作用[15]。Vázquez-Vázquez等[16]在墨西哥人群中開展的一項(xiàng)病例對照研究表明,IL-23A rs2066808多態(tài)性增加了PCAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),且IL-23A rs2066808能使PCAD患者患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。另外,Vázquez-Vázquez等[17]也發(fā)現(xiàn)IL-12B rs1363670基因多態(tài)性與PCAD低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),但并未表明具體調(diào)控機(jī)制以及是否與IL-12B基因表達(dá)水平有關(guān)。

干擾素調(diào)節(jié)因子5(interferon regulatory factor 5,IRF5)在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá),調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生(IL-6、IL-12、IL-23和腫瘤壞死因子-α),參與M1巨噬細(xì)胞的活化,而M1巨噬細(xì)胞可能參與動脈粥樣硬化的發(fā)展,影響動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定[18]。Posadas-Sánchez等[19]在墨西哥人群中發(fā)現(xiàn)IRF5的5種單倍型與PCAD的發(fā)生相關(guān),攜帶H1 TGCGTCT和H4 TCTGCCT這2種單倍型的個(gè)體發(fā)生PCAD的風(fēng)險(xiǎn)增加,而攜帶H5 TCCGTCT、H7 CGCTTTT、H8 TCCGCCT這3種單倍型的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)降低。

1.3 脂質(zhì)代謝相關(guān)基因多態(tài)性

脂質(zhì)代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素,主要表現(xiàn)為血漿總膽固醇、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白水平的升高和高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)水平的降低,脂質(zhì)代謝相關(guān)基因與PCAD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

載脂蛋白(apolipoprotein,Apo)A5調(diào)節(jié)TG和高密度脂蛋白代謝,Wang等[20]在高加索人群中研究發(fā)現(xiàn),ApoA5 rs3135506 (p.S19W)與HDL和TG水平顯著正相關(guān),增加了PCAD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。You等[21]探究了ApoA5 rs662799(-1131T/C)、rs651821(-3A/G)和rs2075291(G185C)與中國吉林地區(qū)冠心病發(fā)生和血漿TG水平的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)rs662799的C等位基因和rs651821的G等位基因與冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān),且其對冠心病的影響是由TG水平升高介導(dǎo)的。

ApoE通過影響膽固醇外流和膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)等參與血脂代謝,ApoE基因包括3種等位基因E2、E3和E4,其多態(tài)性及基因突變可改變ApoE的分子空間結(jié)構(gòu),影響血脂代謝,從而影響PCAD的發(fā)生[22]。Zhao等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析表明ApoE2等位基因可能是亞洲人群發(fā)生PCAD的危險(xiǎn)因素,但其對于高加索人群可能有保護(hù)作用。

ApoC4主要與極低密度脂蛋白有關(guān),在TG代謝中起重要作用,與動脈粥樣硬化斑塊形成密切相關(guān)。Xu等[24]研究發(fā)現(xiàn)ApoC4基因rs1132899位點(diǎn)的C等位基因和CC基因型與中國漢族人群PCAD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),且這種風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)在男性中更為顯著。

CD36是一種B類清道夫受體蛋白,CD36促進(jìn)長鏈游離脂肪酸向心肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn),CD36缺乏將導(dǎo)致心肌長鏈脂肪酸攝取缺陷、高脂血癥和胰島素抵抗。有研究[25]表明,CD36基因的4個(gè)單核苷酸多態(tài)性rs1049673、rs7755、rs3211956和rs3173798與中國北方漢族人群極端血脂譜顯著相關(guān),與PCAD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),這或許能成為治療PCAD血脂異常的一個(gè)新靶點(diǎn)。

1.4 凝血與纖溶系統(tǒng)相關(guān)基因多態(tài)性

凝血酶激活的纖溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor,TAFI)可被凝血酶、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白、纖溶酶或凝血酶-凝血酶調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物活化為TAFIa,后者通過去除部分降解的纖維蛋白中的賴氨酸來阻止組織型纖溶酶原激活物和纖溶酶原結(jié)合,溶解纖維蛋白,發(fā)揮抗纖溶活性[26]。Rattanawan等[27]發(fā)現(xiàn)TAFI 505 G/A和TAFI +1583 T/A的A等位基因與穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動脈狹窄程度增加有關(guān),推測這可能是由于等位基因的改變增加了血漿中TAFI水平,導(dǎo)致纖溶能力低下,促進(jìn)了動脈粥樣硬化的進(jìn)展,但這項(xiàng)研究缺乏對TAFI水平的檢測,并未對該猜想進(jìn)行驗(yàn)證。

凝血酶原又稱凝血因子Ⅱ(factor Ⅱ,FⅡ),是凝血酶的前體,凝血酶是凝血瀑布級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵酶,通過激活血小板和產(chǎn)生纖維蛋白發(fā)揮促凝作用。Li等[28]對FⅡ G20210A(rs1799963)與PMI的關(guān)系進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)G20210A(rs1799963)多態(tài)性與較高的凝血酶原循環(huán)水平相關(guān),從而增加發(fā)生MI的風(fēng)險(xiǎn),該風(fēng)險(xiǎn)在55歲以下的高加索人群中顯著,在55歲以上人群和非高加索人群中不明顯。由于不同的研究所選擇的人種和受試者年齡分布的不同,該結(jié)論存在爭議,需在更大規(guī)模的人群中論證。

1.5 其他

1.5.1 人心肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2A突變

Xu等[29]在一個(gè)常染色體顯性遺傳中國漢族PCAD家系中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的人心肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2A(myocyte enhancer factor 2A,MEF2A)突變,即MEF2A基因第11例外顯子6堿基“CAGCCG”缺失,缺失存在于該家系中的PCAD/PMI患者,提示這一突變在PCAD/PMI的發(fā)病中起重要作用,但尚未在散發(fā)性的PCAD患者中檢測到該突變的存在,關(guān)于這一突變是否僅限于常染色體顯性遺傳PCAD家系,是否與散發(fā)性的PCAD有關(guān),需更多大規(guī)模人群研究。

1.5.2 骨保護(hù)素基因

骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)屬于一種腫瘤壞死因子,可在人體血管內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)和釋放,被認(rèn)為是PCAD的一種血清學(xué)標(biāo)志物。一項(xiàng)研究[30]發(fā)現(xiàn),OPG rs2073618可能是墨西哥人群患PCAD的易感因素,并在人群中發(fā)現(xiàn)了兩種與PCAD相關(guān)的單倍型,危險(xiǎn)性CACT單倍型和保護(hù)性GACC單倍型,但在女性和男性中分別進(jìn)行分析時(shí),CACT單倍型僅在男性中與PCAD顯著相關(guān)。

1.5.3 核因子-κB家族基因多態(tài)性

核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)是一類普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子簇,參與了大多數(shù)生物學(xué)過程,在心血管疾病中起著重要作用。Coto等[31]在高加索人群中發(fā)現(xiàn)NF-κBIZ的一個(gè)內(nèi)含子rs3217713等位基因缺失與PCAD顯著相關(guān),而NF-κB1基因rs28362491與PCAD無明顯關(guān)系,但這一結(jié)果存在爭議。之后的一項(xiàng)薈萃分析[32]探討了NF-κB1基因rs28362491與冠心病的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)rs28362491位點(diǎn)D等位基因突變可能增加患冠心病風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于NF-κB家族基因多態(tài)性與PCAD的關(guān)系還需在更多不同人群中進(jìn)行驗(yàn)證。

1.5.4 葡萄糖依賴性促胰島素樣分泌多肽基因多態(tài)性

葡萄糖依賴性促胰島素樣分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP),在調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝中起重要作用,并保護(hù)血管免受動脈粥樣硬化。有研究[33]表明,GIP基因多態(tài)性rs2291725、rs8078510是中國漢族人群2型糖尿病患者患PCAD的危險(xiǎn)因素。

1.5.5 維生素D相關(guān)基因多態(tài)性

有研究[34]指出維生素D缺乏可能與心血管疾病有關(guān),在伊朗西部人群中,維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)基因的rs1544410多態(tài)性和維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein,VDBP)基因的rs7041多態(tài)性可能是發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)因素。

2 展望

冠心病仍是危害人類生命健康的一大疾病,而PCAD由于對社會影響更大更應(yīng)引起廣泛重視。隨著基因檢測技術(shù)的進(jìn)步,基因多態(tài)性為揭示PCAD的發(fā)生和發(fā)展提供了一個(gè)新角度,目前關(guān)于PCAD相關(guān)基因多態(tài)性的研究主要集中在內(nèi)皮損傷、炎性反應(yīng)、脂質(zhì)代謝異常和血栓形成等方面,但缺乏分子生物學(xué)層面的機(jī)制研究,并且目前研究仍存在種族、地域局限性以及樣本量小的問題,不能完全表示其真實(shí)相關(guān)性,需更多大規(guī)模、多中心研究去客觀地反映基因多態(tài)性對PCAD影響的真實(shí)性,這將為開展對PCAD易感人群的篩查、預(yù)防及靶向治療提供指導(dǎo)。