基于FAERS的地舒單抗安全警戒信號挖掘與評價(jià)*

辛莉 馮煥村 姜琳瑞 許銳佳 張群

(1.南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部,廣東 廣州 510630;2.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院藥學(xué)部,廣東 廣州 510120;3.廣州新華學(xué)院藥學(xué)院,廣東 廣州 510000)

地舒單抗是一種全人源單克隆抗體(IgG2類),以高度的特異性和親和力與核因子-κB受體活化因子配體[Receptor activator of nuclear factor-κB(NF-κB)ligand,RANKL]結(jié)合,抑制RANKL與其受體核因子-κB受體活化因子(Receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)兩者之間的結(jié)合,以此來抑制破骨細(xì)胞的成熟、功能和存活[1]。地舒單抗于2010年5月首次在歐盟上市[2],在國外已經(jīng)使用超過10年。相關(guān)臨床研究顯示,地舒單抗可提高骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度,降低多種骨折的發(fā)生概率[3]。2020年7月1日地舒單抗在中國正式商業(yè)化上市[4],作為我國首個(gè)RANKL抑制劑,被用于骨巨細(xì)胞瘤、骨轉(zhuǎn)移[5]和骨質(zhì)疏松癥的治療。

隨著地舒單抗的廣泛應(yīng)用,其上市后的安全監(jiān)測及評價(jià)對指導(dǎo)臨床有非常重要的作用。自發(fā)呈報(bào)是目前進(jìn)行安全性監(jiān)測最主要的方法,是發(fā)現(xiàn)藥物上市后潛在不良事件的重要來源[6-7]。美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(U.S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System, FAERS)由于具有能提供長達(dá)20年的大量真實(shí)世界信息、數(shù)據(jù)安全可靠、更新速度快等特點(diǎn),可用于挖掘藥物上市后潛在的不良事件[8-10]。鑒于國內(nèi)地舒單抗相關(guān)不良反應(yīng)事件(Adverse events,ADEs)的分析鮮少,本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫挖掘安全信號[11-12],分析評估地舒單抗?jié)撛诓涣际录目赡苄盘?為今后地舒單抗在臨床的使用提供一定參考依據(jù),并為藥物安全性評價(jià)提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究所用數(shù)據(jù)來源于FAERS數(shù)據(jù)庫。FAERS的ADE數(shù)據(jù)按季度進(jìn)行更新,數(shù)據(jù)基于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)(Spontaneous reporting system,SRS),即由報(bào)告者(患者本人或是醫(yī)務(wù)人員等)自發(fā)提交的不良反應(yīng)事件信息,包括患者身體情況、使用的藥品、報(bào)告出處、提交時(shí)間和國家等信息。所有不良反應(yīng)事件數(shù)據(jù)均是采用了國際醫(yī)學(xué)用語詞典(Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities,MedDRA)的首選語(preferred terms,PT)編碼[8,11,13]。

1.2 數(shù)據(jù)處理 本論文采用Open Vigil 2.1提取FAERS數(shù)據(jù)庫中2010年5月—2021年9月的不良事件報(bào)告[14-16]。通過以地舒單抗的通用名“Denosumab”為檢索詞進(jìn)行檢索,剔除患者信息不全或是患者身份重復(fù)的報(bào)告,得到地舒單抗的報(bào)告數(shù)。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘方法 本論文采用比值失衡測量法挖掘安全信號,為當(dāng)今最常使用的不良反應(yīng)事件信號挖掘方法,分為頻數(shù)法和貝葉斯法兩種[17-21]。頻數(shù)法主要包含報(bào)告比值比法(ROR法)和比例報(bào)告比值比法(PRR法),其中ROR比PRR更加科學(xué)、更具說服力[22];貝葉斯法則主要包含貝葉斯判別置信度遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(BCPNN法)和伽瑪泊松分布縮減法(GPS法)。為減少僅使用一種算法給結(jié)果帶來的偏差,本論文使用ROR法和BCPNN法對ADE信號進(jìn)行檢測。當(dāng)ADE信號同時(shí)滿足ROR法和BCPNN法的信號生成條件時(shí),則將其列為可疑信號。ROR法和BCPNN法的具體計(jì)算公式和信號滿足條件見表1,其中公式中a,b,c,d 的指代見表2。ROR值與IC值大小表示地舒單抗與對應(yīng)信號間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度,數(shù)值越大則關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)?；诒戎凳Ш鉁y量法,對說明書中未提及的高風(fēng)險(xiǎn)信號置信區(qū)間作進(jìn)一步比較,如置信區(qū)間越小的說明該信號與該藥物的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)[8,22-23]。

表1 2種信息檢測方法的檢測指標(biāo)和計(jì)算公式

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過工具BioPortal對不良事件信號挖掘結(jié)果按照系統(tǒng)器官分類(system organ class,SOC)進(jìn)行整理,分析整理數(shù)據(jù)采用Excel 2019。

2 結(jié)果

2.1 ADE報(bào)告的基本信息 收集到2010年1月—2021年9月的安全警戒信號共有5147個(gè),患者共270503例,具體情況見表3。在270503例患者的報(bào)告中,女性所占比例(72.60%)高于男性(20.10%),年齡主要集中在≥75歲(25.70%);占報(bào)告數(shù)據(jù)前5位的國家分別是美國、日本、加拿大、德國、英國,其中美國報(bào)告數(shù)占報(bào)告總數(shù)的65.2%;ADE報(bào)告數(shù)最多的年份是2018年(60176例)、2017年(55786例)、2016年(31386例)和2019年(27721例),見表3。

2.2 ADE信號分析結(jié)果 地舒單抗ADE上報(bào)數(shù)排序前15的安全警戒信號情況見圖1,涉及各類損傷、中毒和手術(shù)并發(fā)癥、肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、胃腸道疾病、皮膚和皮下組織疾病、外科和醫(yī)療程序和代謝和營養(yǎng)疾病,共7個(gè)系統(tǒng)器官分類(System organ class,SOC)。上報(bào)數(shù)最多的不良事件是超說明書用藥(29.45%),其次是死亡(14.02%)、下顎骨骨質(zhì)疏松癥(5.41%)和關(guān)節(jié)痛(3.10%)等,見圖1。統(tǒng)計(jì)270503份 ADE報(bào)告,經(jīng)ROR和BCPNN 2 種方法共檢測出450個(gè)ADE信號,剔除重復(fù)無關(guān)信號,經(jīng)過整理后得到313個(gè)ADE信號,具體見信號篩選流程圖2。利用BioPortal工具(https://bioportal.bioontology.org/)查詢各ADE信號對照的MedDRA進(jìn)行SOC,共涉及26個(gè)SOC。根據(jù)國際醫(yī)學(xué)用語詞典(MedDRA),將地舒單抗PT分為26個(gè)SOC,見表4。按照報(bào)告數(shù)排序,排名前五的是各類損傷、中毒和手術(shù)并發(fā)癥(33916例)、肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病(28373例)、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)(15143例)、胃腸道疾病(4748例)、代謝和營養(yǎng)疾病(3215例)。其中,信號數(shù)前3位的SOC為重點(diǎn)SOC,包括肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病(101個(gè))、醫(yī)學(xué)檢查(40個(gè))和胃腸道疾病(37個(gè)),在肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病的信號數(shù)最多,與說明書記錄相符。通過合并ROR與BCPNN兩法所得數(shù)據(jù)前100的安全警戒信號得重點(diǎn)安全警戒信號數(shù)據(jù)表,共80個(gè)重合信號。超說明書用藥(32274例)為地舒單抗不良事件產(chǎn)生的最主要危險(xiǎn)因素,發(fā)現(xiàn)異常高風(fēng)險(xiǎn)信號種植體周圍炎(ROR=405.01,IC=2.65),但報(bào)告數(shù)僅6例。另,除說明書中提到的常見各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病、頜骨壞死及牙科疾病外,發(fā)現(xiàn)為高風(fēng)險(xiǎn)且說明書未提及的PT,包括顳下頜關(guān)節(jié)綜合征(ROR=9.83,IC=3.03),下頜膿腫(ROR=23.24,IC=3.88),血液甲狀旁腺激素增加(ROR=22.47,IC=4.01),雌激素缺乏癥(ROR=80.57,IC=4.60)。見表5。

圖1 地舒單抗常見的不良事件及其發(fā)生率

圖2 信號篩選流程圖

2.3 高風(fēng)險(xiǎn)PT的置信區(qū)間 計(jì)算2010年—2021年高風(fēng)險(xiǎn)信號中顳下頜關(guān)節(jié)綜合征、下頜膿腫、血液甲狀旁腺激素增加和雌激素缺乏癥的置信區(qū)間,結(jié)果見表6。發(fā)現(xiàn)從雌激素缺乏癥到血液甲狀旁腺激素增加到下頜膿腫再到顳下頜關(guān)節(jié)綜合征,置信區(qū)間范圍逐漸變小,藥物與ADE之間的關(guān)聯(lián)性逐漸增強(qiáng),推測顳下關(guān)節(jié)綜合征較有可能發(fā)展成為新的不良反應(yīng)。

表6 地舒單抗高風(fēng)險(xiǎn)PT的置信區(qū)間

3 討論

由于血液PTH和鈣水平需要處于正常范圍內(nèi)才能接受下一劑地舒單抗,因此持續(xù)升高的血清PTH可能需要額外的檢查來排除病理原因。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),年齡的增長與使用地舒單抗的患者PTH升高有關(guān),在無任何病理學(xué)的情況下,在降低骨折風(fēng)險(xiǎn)時(shí)繼續(xù)使用地舒單抗可能是安全的,但可能需要進(jìn)一步研究來證實(shí)[25]。也有研究[26]直接指出地舒單抗與注射后最初幾個(gè)月甲狀旁腺激素水平的代償性增加有關(guān),特別是在慢性腎臟疾病的情況下。本研究發(fā)現(xiàn)血清甲狀旁腺激素(PTH)增加的強(qiáng)信號,報(bào)告數(shù)284例。

顳下頜關(guān)節(jié)綜合癥是一種影響顳下頜關(guān)節(jié)和咀嚼肌的疾病,典型特征包括顳下頜疼痛、關(guān)節(jié)音及下頜運(yùn)動障礙,可伴有頭暈、耳鳴等癥狀。信號置信區(qū)間結(jié)果顯示顳下頜關(guān)節(jié)綜合癥與地舒單抗的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng),報(bào)告數(shù)達(dá)118例,但目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道使用地舒單抗期間出現(xiàn)顳下頜關(guān)節(jié)綜合癥相關(guān)的不良反應(yīng),缺少直接的臨床證據(jù)支持,但值得進(jìn)一步研究及關(guān)注。在使用地舒單抗治療期間如發(fā)生類似癥狀,應(yīng)注意是否為顳下頜關(guān)節(jié)綜合癥,及時(shí)安慰和教育患者行軟性飲食,注意下巴休息,熱敷和拉伸疼痛部位,必要時(shí)使用非甾體類抗炎藥進(jìn)行干預(yù)[27]。

近年來,針對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者在化療的基礎(chǔ)上加用地舒單抗,雖然化療有效,但有可能因頜骨壞死發(fā)病,最終導(dǎo)致下頜膿腫而死亡[28]。地舒單抗說明書中提示,接受治療的患者存在罕見的頜骨壞死報(bào)告,應(yīng)評估風(fēng)險(xiǎn),本研究同樣發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)頜骨壞死信號,且為強(qiáng)信號值,之相關(guān)的下頜膿腫報(bào)告數(shù)達(dá)86例。雖下頜膿腫的機(jī)制和治療細(xì)節(jié)尚不明確,但也提示了使用該藥治療時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測患者用藥后反應(yīng)。

有研究指出,雌激素缺乏初期,骨細(xì)胞機(jī)械環(huán)境和微環(huán)境均發(fā)生改變,細(xì)胞普遍存在凋亡現(xiàn)象,并發(fā)生高礦化。在缺乏雌激素的情況下,骨細(xì)胞的機(jī)械力應(yīng)答反應(yīng)受損,加劇破骨細(xì)胞的旁分泌調(diào)節(jié)。近期有研究表明,雌激素缺乏期間骨細(xì)胞的變化可能在骨質(zhì)疏松癥的病因?qū)W中起到關(guān)鍵作用[29]。而針對本研究發(fā)現(xiàn)的高風(fēng)險(xiǎn)信號雌激素缺乏癥,報(bào)告數(shù)68例,提示地舒單抗治療期間可能導(dǎo)致雌激素水平下降。FDA說明書提及地舒單抗適用于治療具有骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的婦女,而絕經(jīng)后女性卵巢功能衰退,體內(nèi)雌激素水平急劇下降,考慮使用該藥物可能造成的雌激素影響,將增加骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)。因此,在使用地舒單抗治療絕經(jīng)后患者骨質(zhì)疏松癥時(shí)應(yīng)注意檢測雌激素水平,以確定骨細(xì)胞靶向治療抑制再吸收和繼發(fā)礦化的有效性。

本研究結(jié)果顯示種植體周圍炎出現(xiàn)超強(qiáng)信號值。一項(xiàng)探究抗吸收藥物的嚴(yán)重并發(fā)癥的研究發(fā)現(xiàn),使用地舒單抗治療伴有骨轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤或多發(fā)性骨髓瘤時(shí)會導(dǎo)致如深部齲齒、頜囊腫和種植體周圍炎等眾多牙科疾病[30]。但本研究中種植體周圍炎事件報(bào)告例數(shù)僅6例,對該新信號與地舒單抗間的關(guān)聯(lián)性有待進(jìn)一步研究論證。

隨著地舒單抗的快速開發(fā)和藥品說明書更新的滯后等問題,出現(xiàn)較多超說明書使用案例。有報(bào)告顯示地舒單抗用于治療盆腔纖維結(jié)構(gòu)不良等不適合外科手術(shù)且尚無有效或推薦的藥物治療的罕見疾病[31]。另有研究表明地舒單抗是青少年佩吉特病,纖維異型增生,Hajdu Cheney綜合征和Langerhans細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥的潛在治療選擇,因?yàn)镽ANKL / RANK/osteoprotegerin的不平衡與這幾種罕見的代謝性骨病的發(fā)病機(jī)制有關(guān),地舒單抗也已在特定患者中超說明書使用[32]。Dürr等[33]對地舒單抗在動脈瘤性骨囊腫中超說明書使用情況進(jìn)行案例報(bào)告,指出停止治療后容易出現(xiàn)反彈引起的嚴(yán)重高鈣血癥,存在相當(dāng)大的用藥風(fēng)險(xiǎn)。臨床上超說明用藥往往僅基于疾病的發(fā)病機(jī)制和相關(guān)藥物的作用機(jī)制或潛在藥理效應(yīng),缺乏充分的臨床試驗(yàn)證據(jù),而容易造成不良事件的發(fā)生。根據(jù)本研究顯示,超說明書使用是導(dǎo)致地舒單抗不良事件發(fā)生的重大危險(xiǎn)因素,規(guī)范說明書用藥至關(guān)重要。各國對普遍存在的超說明書現(xiàn)象實(shí)施的相關(guān)政策和立法不一[34]。為此,我國也于2022年3月施行的新醫(yī)師法中首次將超說明書用藥寫入法條,明確在特殊情況下醫(yī)師可以采用有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超藥品說明書用法,進(jìn)一步規(guī)范臨床用藥行為。

FAERS 數(shù)據(jù)庫以自發(fā)報(bào)告的形式收集不良事件報(bào)告,可能存在上報(bào)人員身份差異、漏報(bào)、缺乏患者基本信息和基礎(chǔ)用藥人口數(shù)據(jù)等,從而無法得知不良事件報(bào)告的確切發(fā)生率[17,35];同時(shí),本研究檢測結(jié)果僅顯示了地舒單抗與信號間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性,不一定是因果關(guān)系,加之本研究未考慮患者本身的疾病或聯(lián)合用藥等其他因素對ADE信號檢測結(jié)果的影響,有待研究改進(jìn)。

本研究通過對地舒單抗上市后的不良事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,利用ROR和BCPNN兩種方法共檢測出80個(gè)重點(diǎn)安全警戒信號,包含50個(gè)說明書未提及的新信號,不僅驗(yàn)證了說明書中提及的不良反應(yīng)和藥物警戒中提示的外耳道骨壞死事件,同時(shí)挖掘了包括血清甲狀旁腺激素增加在內(nèi)的6個(gè)值得關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)信號。

4 結(jié)論

本研究基于FAERS真實(shí)世界信息,運(yùn)用2種數(shù)據(jù)挖掘方法與置信區(qū)間評價(jià)相結(jié)合,盡可能減少偏倚,客觀地分析了地舒單抗與不良事件的聯(lián)系。從挖掘出的安全警戒信號顯示,地舒單抗超說明書用藥情況嚴(yán)峻,安全合理用藥工作迫在眉睫,發(fā)現(xiàn)的高風(fēng)險(xiǎn)信號顯示用藥期間需關(guān)注患者是否出現(xiàn)顳下頜關(guān)節(jié)綜合征、下頜膿腫、雌激素缺乏癥、血液甲狀旁腺激素增加等不良事件,早發(fā)現(xiàn)早干預(yù),以期降低臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。