術(shù)前腹部脂肪含量對(duì)胃癌根治術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值

趙亞子,翟建,趙田英,王鈺璇

腹部脂肪的功能復(fù)雜多樣,除了與我們熟知的肥胖、代謝綜合征、糖尿病等營(yíng)養(yǎng)代謝性疾病關(guān)系密切之外,也可以通過產(chǎn)生多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、游離脂肪酸(free fat acid,FFA)及激素等從而干預(yù)細(xì)胞的分裂、死亡和愈合等,進(jìn)而影響癌癥的結(jié)局[1,2]。胃癌是我國(guó)第三大常見惡性腫瘤,第二大致死惡性腫瘤,盡管有研究表明,胃癌的發(fā)病率及死亡率在2000-2019年呈下降趨勢(shì),并且圍手術(shù)期的輔助化療及根治術(shù)后的放化療和淋巴結(jié)清掃等治療方法能夠改善可切除胃癌的結(jié)局,但是仍有超過一半的根治性胃癌患者會(huì)發(fā)生術(shù)后局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3-5]。除此之外,治療及后期隨診費(fèi)用對(duì)患者亦造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。目前,已經(jīng)有越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)在胰腺癌、肝癌和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者中,術(shù)前腹部脂肪含量與復(fù)發(fā)率、死亡率及總生存率等密切相關(guān)[7-9]。并且,藍(lán)巧清等[10]學(xué)者還發(fā)現(xiàn)術(shù)前腹部脂肪含量是胃癌術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是,關(guān)于術(shù)前腹部脂肪含量是否對(duì)胃癌患者根治術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移存在影響目前尚不明確。本研究旨在探討腹部脂肪含量對(duì)胃癌根治術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性搜集2015年-2022年在本院就診且符合本研究要求的136例胃癌患者的臨床和影像資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為胃癌;②有完整的上腹部或全腹部術(shù)前及術(shù)后多次隨診CT及MR影像資料;③M分期均由胃腸外科醫(yī)師結(jié)合臨床、病理及影像檢查資料進(jìn)行綜合判斷,明確診斷為無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;④未合并其它惡性腫瘤;⑤術(shù)后發(fā)生胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)為在術(shù)后常規(guī)隨診過程中影像學(xué)檢查顯示體內(nèi)有新增結(jié)節(jié)、占位或骨質(zhì)破壞,并經(jīng)兩位及以上資深影像科醫(yī)師最終診斷為轉(zhuǎn)移瘤;⑥診斷為胃癌術(shù)后未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者隨訪間隔在5年及以上,且多次隨訪時(shí)臨床及影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并有嚴(yán)重的心、肝或腎等臟器的功能障礙;②遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組患者術(shù)后新增結(jié)節(jié)、占位或骨質(zhì)破壞經(jīng)病理檢查證實(shí)為非胃癌轉(zhuǎn)移瘤。

最終納入136例胃癌患者,病理分級(jí)為中～低級(jí)別者122例(89.71%)、高級(jí)別者14例(10.29%)。美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)分期:0期5例(3.68%),Ⅰ期88例(64.70%),Ⅱ期37例(27.21%),Ⅲ期6例(4.41%)。術(shù)前M分期均為M0。術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者47例,包括肝轉(zhuǎn)移22例(46.81%)、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例(23.4%)、腹膜轉(zhuǎn)移8例(17.02%)、骨轉(zhuǎn)移5例(10.64%)和肺轉(zhuǎn)移1例(2.13%);術(shù)后5年及以上未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移者89例。

記錄每例患者的年齡、性別、體重、身高、BMI和體表面積(body surface area,BSA)等一般臨床資料。

2.腹部脂肪測(cè)量

使用加裝美國(guó)Mindways Software公司QCT體模的Philips Brilliance 64排CT機(jī)進(jìn)行掃描全腹部或者上腹部CT掃描。受檢者仰臥于檢查床,雙手抱頭。掃描參數(shù):100～120 kV,200～300 mAs,視野450 mm×500 mm,螺距0.986～1.375,采集矩陣512×512。

將掃描數(shù)據(jù)傳輸至QCT PRO工作站,進(jìn)行腹部脂肪參數(shù)的測(cè)量(圖1)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)L3層面的腹部脂肪及肌內(nèi)脂肪浸潤(rùn)能夠較好地反映全身脂肪的分布情況[11],故本研究中選擇L3層面的CT圖像進(jìn)行測(cè)量,軟件可自動(dòng)計(jì)算得到皮下脂肪含量(subcutaneous fat area,SFA)和腹腔內(nèi)脂肪含量(visceral fat area,VFA),計(jì)算兩者的比值(VFA/SFA);隨后,測(cè)量L3層面椎后肌群的脂肪面積(fat area,FA)和肌肉面積(muscle area,MA),按公式(1)計(jì)算椎后肌群脂肪浸潤(rùn)程度(muscle fat infiltration,MFI):

圖1 胃癌患者術(shù)前CT圖像導(dǎo)入QCT PRO軟件的分析方法。a)在定位像上選擇L3椎體中部水平;b)選擇軟件中的tissue composition功能,軟件自動(dòng)勾畫出腹內(nèi)脂肪與皮下脂肪的分界,即可自動(dòng)分析計(jì)算出VFA及SFA;c)沿多裂肌及豎脊肌邊緣人工勾畫其輪廓線條,確定L3椎后肌群的感興趣區(qū),軟件按照預(yù)設(shè)閾值自動(dòng)區(qū)分肌肉及脂肪進(jìn)而計(jì)算獲得MFI。

(1)

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較;不符合正態(tài)分布的資料采用M(P25,P75)表示,兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn);采用例數(shù)(構(gòu)成比)來描述計(jì)數(shù)資料,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

首先對(duì)可能影響胃癌術(shù)后轉(zhuǎn)移的指標(biāo)進(jìn)行單因素二元邏輯回歸分析,然后對(duì)篩選出的指標(biāo)進(jìn)行多因素二元logistic回歸分析,篩選出預(yù)測(cè)胃癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素,并利用ROC曲線確定各項(xiàng)獨(dú)立影響因素的最佳截?cái)嘀岛驮\斷效能。一致性分析采用Bland-Altman檢驗(yàn):首先,由一名放射科醫(yī)師(A)使用QCT pro軟件采用隨機(jī)的方法對(duì)58例患者的MFI值進(jìn)行測(cè)量,在間隔兩周后由該醫(yī)生再次對(duì)58例患者的MFI值進(jìn)行測(cè)量,對(duì)2次測(cè)量值進(jìn)行觀察者內(nèi)部一致性分析;然后,由另一位放射科醫(yī)師(B)在不了解醫(yī)師A測(cè)量結(jié)果的情況下對(duì)58例患者的MFI值進(jìn)行測(cè)量,將其測(cè)量結(jié)果與醫(yī)師A的第一次測(cè)量數(shù)據(jù),進(jìn)行觀察者之間的一致性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.影像學(xué)表現(xiàn)

胃癌的主要影像表現(xiàn)為胃內(nèi)大小不等的軟組織腫塊,固定于胃壁,其它常見征象:胃壁增厚,可呈凹凸不平或結(jié)節(jié)狀,胃壁柔韌性消失呈僵直硬化改變(圖2a、3a)。本研究47例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中,肝臟轉(zhuǎn)移達(dá)到了22例(圖2b～d、3b～f)。

圖2 患者,男,65歲,術(shù)后病理檢查證實(shí)為胃癌侵及胃壁黏膜下層。a)術(shù)前CT增強(qiáng)圖像,示胃角處胃壁明顯增厚、強(qiáng)化(箭);b)術(shù)后11個(gè)月復(fù)查,CT增強(qiáng)掃描示肝右葉有一新增病灶(箭),影像學(xué)考慮轉(zhuǎn)移;c)術(shù)后3年復(fù)查,CT增強(qiáng)掃描示肝右葉病灶較前增大(箭);d)圖c上方層面,示肝左內(nèi)葉可見另外一個(gè)新增病灶(箭)。 圖3 男,72歲,術(shù)后病理證實(shí)為胃癌且腫瘤侵及胃壁肌層。a)術(shù)前CT增強(qiáng)圖像,示胃竇部胃壁明顯不均勻增厚、強(qiáng)化(箭); b)術(shù)后4個(gè)月復(fù)查,CT增強(qiáng)掃描示肝內(nèi)新增多個(gè)強(qiáng)化結(jié)節(jié)(箭);c)術(shù)后11個(gè)月復(fù)查,MR T2WI示肝內(nèi)多發(fā)異常高信號(hào)灶,較大者位于肝右后葉(箭);d)與圖c同一次隨訪,DWI示呈肝內(nèi)多發(fā)病灶呈明顯高信號(hào);e)同期MR增強(qiáng)掃描示病灶均有明顯強(qiáng)化;f)同期釓塞酸二鈉肝膽特異期增強(qiáng)圖像,示肝內(nèi)多發(fā)病灶均呈低信號(hào)。

2.一般臨床資料的比較

轉(zhuǎn)移組與無轉(zhuǎn)移組一般臨床資料的比較結(jié)果詳兩組間一般資料比較見表1。兩組之間各項(xiàng)臨床資料的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組胃癌患者一般臨床資料的比較

3.兩組胃癌患者腹部脂肪定量參數(shù)值的比較

兩組胃癌患者L3層面腹部脂肪各項(xiàng)定量參數(shù)值的比較結(jié)果見表2。根治術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組的VFA和VFA/SFA值較無轉(zhuǎn)移組大,組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組之間MFI和SFA值的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組胃癌患者L3層面腹部脂肪參數(shù)值的比較

4.單因素及多因素logistic回歸分析

對(duì)VFA、SFA、MFI和VFA/SFA進(jìn)行單因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示L3層面的VFA和VFA/SFA是胃癌根治術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響因素(P<0.05)。將上述2項(xiàng)指標(biāo)納入多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示僅VFA/SFA是胃癌根治術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素(P<0.05),結(jié)果詳見表3。

表3 單因素及多因素logistic回歸分析

5.ROC曲線分析

L3層面VFA/SFA預(yù)測(cè)胃癌根治術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的AUC為0.710(95%CI:0.618～0.803)、臨界值為1.71(圖4),相應(yīng)的敏感度為51.1%、特異度為85.4%、符合率為73.5%(95%CI:0.669～0.801)。

圖4 L3層面VFA/SFA預(yù)測(cè)胃癌根治術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的ROC曲線。 圖5 L3椎后肌群MFI測(cè)量值一致性分析的Bland-Altman圖,中間虛線為偏倚差值均數(shù),兩條實(shí)線為95%CI的上下限。a)觀察者內(nèi)一致性分析;b)觀察者間一致性分析。

6.一致性分析

觀察者內(nèi)及觀察者間一致性分析的Bland-Altman圖顯示大部分?jǐn)?shù)據(jù)位于95%CI內(nèi)(圖5),表明觀察者內(nèi)及觀察者間的測(cè)量值均具有很好的一致性。

討 論

癌癥患者在根治術(shù)后隨診過程中發(fā)生的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、肌少癥和惡液質(zhì)等疾病占公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)的很大一部分。腹部脂肪除了與癌癥引起的惡液質(zhì)、肌少癥等代謝性疾病關(guān)系密切外[12],腹部脂肪與癌癥之間的關(guān)系也已經(jīng)得到了充分的證明[13,14]。脂肪細(xì)胞可通過分泌激素、生長(zhǎng)因子和促炎細(xì)胞因子等參與肥胖個(gè)體的炎癥反應(yīng),這為腺癌的發(fā)生提供了一個(gè)有利的環(huán)境,所有這些激素、生長(zhǎng)因子、促炎細(xì)胞因子等都參與了細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖以及腫瘤血管生成,并且已經(jīng)證實(shí)它們的表達(dá)與腺瘤和腺癌的發(fā)生密切相關(guān),進(jìn)而表明它們參與了多步驟的腺癌的發(fā)生。在脂肪細(xì)胞分泌的激素中,與以腺癌為主要病理類型的結(jié)直腸癌的發(fā)生最相關(guān)的是脂聯(lián)素、瘦素和抵抗素等。這些發(fā)現(xiàn)讓我們不難猜想,具有抗炎和抗癌活性的脂肪因子的減少可能是影響同樣以腺癌為主要病理類型的胃癌的預(yù)后因素,故術(shù)前腹部脂肪含量的改變可能與胃癌的預(yù)后密切相關(guān)?；谏鲜鲈?本研究中對(duì)術(shù)前胃癌患者的腹部脂肪含量進(jìn)行了研究。

皮下脂肪及腹腔內(nèi)脂肪共同構(gòu)成腹部脂肪,但2個(gè)部位的脂肪組織在解剖、功能、成分和脂肪分解活性等方面均存在一定的差異[15]。Mourtzakis等[11]學(xué)者的研究中發(fā)現(xiàn)與全身脂肪含量相關(guān)性最好的是L3層面的腹部脂肪面積,且L3層面的VFA最大,故我們選擇L3層面的VFA、SFA及VFA/SFA作為本研究的主要分析指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組與無轉(zhuǎn)移組之間L3層面SFA值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這可能與皮下脂肪組織的細(xì)胞組成及功能有關(guān)。此部位的脂肪組織主要由大量的脂肪細(xì)胞及少量的神經(jīng)、血管等結(jié)締組織組成。脂肪細(xì)胞主要分為大脂肪細(xì)胞及小脂肪細(xì)胞,小脂肪細(xì)胞主要存在于皮下脂肪組織中,相較于在腹腔內(nèi)脂肪組織中含量豐富的大脂肪細(xì)胞,小脂肪細(xì)胞對(duì)FFA和甘油三酯(triglycerides,TG)具有更高的親和力,所以在正常飲食狀態(tài)下,即非能量攝入過剩,皮下脂肪會(huì)優(yōu)先作為能量攝入的緩沖區(qū)[15],所以在機(jī)體正常的能量攝入過程中,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組的患者中皮下脂肪都能起到足夠的緩沖作用,這可能是轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組皮下脂肪含量類似的原因。

本研究結(jié)果顯示,相較于未轉(zhuǎn)移組,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組L3層面的VFA值更大,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),這可能與兩組患者的腹腔內(nèi)脂肪的內(nèi)分泌功能及解剖位置特點(diǎn)存在差異有關(guān),如我們較為熟悉的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),VEGF能夠促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生循環(huán)內(nèi)皮前體細(xì)胞,這種細(xì)胞參與了腫瘤新生血管的形成[16]。VEGF主要由大網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞生成,而在解剖上,大網(wǎng)膜脂肪占腹腔內(nèi)脂肪的大部分。除此之外,脂聯(lián)素和胰島素樣生長(zhǎng)因子等也在癌癥患者的結(jié)局中承擔(dān)著重要的角色[1,2]。而這些細(xì)胞因子等的增加可能是導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組L3層面VFA增加的重要因素。同時(shí),在進(jìn)行單因素和多因素logisitic回歸分析后,發(fā)現(xiàn)L3層面的VFA對(duì)胃癌根治術(shù)后的結(jié)局有一定的影響,但卻并不是獨(dú)立影響因素。首先,相較于皮下脂肪組織,腹腔內(nèi)脂肪組織與代謝綜合征、心血管風(fēng)險(xiǎn)等影響癌癥患者結(jié)局的疾病關(guān)系更加密切,此點(diǎn)已經(jīng)基本達(dá)成共識(shí)。其次,腹腔內(nèi)脂肪在分泌功能上明顯較皮下脂肪活躍,而且,由于解剖位置的原因,腹腔內(nèi)脂肪分泌FFA及各種脂肪因子等可直接通過門靜脈引流而觸發(fā)機(jī)體的免疫機(jī)制[15]。這可能是腹腔內(nèi)脂肪含量能夠成為胃癌患者根治術(shù)后隨診過程中發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響因素的原因之一;但是,腹腔內(nèi)脂肪含量受多種因素的影響,如身高、體重、生活狀態(tài)、年齡等,甚至于壓力過大也會(huì)導(dǎo)致腹內(nèi)脂肪含量增加[17],這可能是它不能夠成為獨(dú)立影響因素的原因。

進(jìn)而我們研究了腹部脂肪的相對(duì)含量,即VFS與SFA的比值,此指標(biāo)可避免腹部脂肪含量受個(gè)體狀態(tài)不同的影響。本研究結(jié)果顯示,L3層面VFA/SFA是預(yù)測(cè)胃癌根治術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素;且ROC曲線分析獲得其截?cái)嘀禐?.71。高VFA/SFA值對(duì)于預(yù)測(cè)胃癌根治術(shù)后患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有著較高的應(yīng)用價(jià)值。Pahk等[18]學(xué)者利用PET-CT技術(shù)測(cè)量了131例結(jié)直腸癌結(jié)患者術(shù)前腹部脂肪含量,評(píng)估該指標(biāo)在預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌區(qū)域淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中的效能,通過logistic回歸分析得出VFA/SFA值是與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)的唯一因素;進(jìn)而他們利用ROC曲線分析得出VFA/SFA的最佳截?cái)嘀禐?.88,敏感度為84.6%,特異度為78.8%。而本研究中得到的敏感度低于Pahk等學(xué)者的研究結(jié)果,原因可能是因?yàn)樵鰪?qiáng)CT與PET-CT在診斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性方面存在差異,但是PET-CT檢查費(fèi)用昂貴、輻射劑量高,通常不推薦作為常規(guī)隨診方法。此外,Pahk等[19]學(xué)者又采用了類似的方法研究了161例子宮內(nèi)膜癌患者,發(fā)現(xiàn)腹內(nèi)脂肪/皮下脂肪值與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立相關(guān)。

在本研究中,我們選取L3層面的MFI作為研究對(duì)象。L3層面MFI是反映骨骼肌力量及行動(dòng)能力的指標(biāo)[20],左玉強(qiáng)等[21]回顧性分析了284例老年體檢患者,利用ROC曲線分析MFI預(yù)測(cè)老年肌少癥,發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)對(duì)于癌癥患者晚期常見的提示不良預(yù)后的代謝性疾病——肌少癥具有良好的預(yù)測(cè)效能;但是與本研究中的不同之處在于,該研究中的對(duì)象為體檢患者,而本研究中為胃癌根治術(shù)后患者;而且,該研究中受試者的年齡為(68.32±11.67)歲,男、女性別比為136/148,均與本研究中相差較大,這些都可能是導(dǎo)致該研究中轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組MFI值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因。李新彤等[22]分析了865例21～83歲的健康志愿者,其中男347例、年齡(44.0±12.6)歲,女518例、年齡(45.3±13.6)歲,再以10歲為間距進(jìn)行年齡分組,發(fā)現(xiàn)MFI與受試者的年齡及性別均有關(guān)。

本研究存在一定的局限性:①本研究中男性患者明顯多于女性患者,可能存在一定的偏倚;②遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組較未轉(zhuǎn)移組的人數(shù)偏多,也可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚;③遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組的診斷為影像醫(yī)師作出,而非經(jīng)病理證實(shí);④患者術(shù)后接受放化療等治療,而由于個(gè)體對(duì)常規(guī)化療的反應(yīng)不同,預(yù)后也不同。

綜上所述,術(shù)前L3層面VFA/SFA的監(jiān)測(cè)對(duì)于胃癌患者根治術(shù)后隨診過程中發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。