基于多序列MRI影像組學(xué)評(píng)分及臨床參數(shù)預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌微血管浸潤(rùn)的nomogram模型研究

劉小芳,汪清華,楊洪安,肖瓊,廖建,高陽(yáng),譚永明

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌,其發(fā)病率有逐年增加的趨勢(shì)[1,2]。目前手術(shù)治療是其主要治療方法[3]。然而HCC患者的5年總體生存率只有18%,術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然是HCC患者預(yù)后差的主要原因[2,4,5]。

HCC微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)的定義為在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)肝臟微血管內(nèi)有癌細(xì)胞巢[6]。大量研究表明,MVI是HCC復(fù)發(fā)和患者總體生存率低的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7-9]?；贖CC患者的術(shù)前MVI狀態(tài)選擇適合的治療方案是降低HCC復(fù)發(fā)的有效方法,擴(kuò)大切除范圍以及輔助治療或靶向治療可以通過(guò)根除微小癌灶的轉(zhuǎn)移來(lái)顯著提高M(jìn)VI陽(yáng)性患者的生存率[10-11]。因此,術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)MVI狀態(tài)對(duì)手術(shù)決策和選用其它輔助治療策略以改善患者預(yù)后具有重要的臨床意義。然而,腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性導(dǎo)致術(shù)前活檢對(duì)于MVI的診斷并不可靠,準(zhǔn)確評(píng)估目前只能依賴于術(shù)后樣本的組織病理學(xué)檢查[9,12]。近年來(lái),許多研究試圖從臨床資料及影像學(xué)表現(xiàn)中探尋術(shù)前預(yù)測(cè)MVI狀態(tài)的生物標(biāo)記物,研究的臨床指標(biāo)如腫瘤大小、數(shù)量和甲胎蛋白等,但這些參數(shù)的預(yù)測(cè)效果欠佳,影像學(xué)特征如不規(guī)則邊緣、瘤周增強(qiáng)等相對(duì)優(yōu)于臨床參數(shù)的預(yù)測(cè)效果,但整體效果亦欠佳[12-15]。

放射組學(xué)(Radiomics)可定量提取圖像的特征信息并應(yīng)用于臨床決策支持系統(tǒng),能提高疾病鑒別診斷能力和預(yù)后預(yù)測(cè)的效能[16-17]。放射組學(xué)已在惡性腫瘤亞型分類及預(yù)后預(yù)測(cè)中取得了較好的效果[18-20]。已有研究者將放射組學(xué)應(yīng)用于HCC患者M(jìn)VI狀態(tài)的預(yù)測(cè),如劉暢等[21]采用CT增強(qiáng)放射組學(xué)特征、臨床參數(shù)結(jié)合影像學(xué)常規(guī)征象的方法來(lái)構(gòu)建MVI預(yù)測(cè)模型,預(yù)測(cè)效能一般,但CT圖像序列少、提供的信息相對(duì)單一。Chong等[22]基于Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI進(jìn)行放射組學(xué)特征的提取和建模,但其構(gòu)建模型時(shí)使用的算法單一,降低了模型的適用范圍。我們的假設(shè)是,基于Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI及臨床參數(shù)建立的多種機(jī)器學(xué)習(xí)模型應(yīng)該能夠更加全面地對(duì)肝癌患者的MVI狀態(tài)進(jìn)行預(yù)測(cè)?；诖?本研究通過(guò)建立并驗(yàn)證包含Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的多參數(shù)、多序列影像組學(xué)機(jī)器學(xué)習(xí)模型,旨在探討影像組學(xué)結(jié)合人工智能技術(shù)在預(yù)測(cè)HCC患者術(shù)前MVI狀態(tài)方面的臨床應(yīng)用價(jià)值。

材料與方法

1.研究對(duì)象

本項(xiàng)回顧性研究得到了本院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn),系回顧性研究,免除了需簽署書(shū)面知情同意書(shū)的要求。

將2020年3月-2021年9月在本院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的130例HCC患者納入此項(xiàng)研究。其中,男112例,女18例,平均年齡(53.96±10.02)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前行Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查,影像資料完善;②術(shù)前影像學(xué)檢查顯示患者無(wú)明確的肝內(nèi)血管侵犯、膽管或血管內(nèi)癌栓形成及肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移灶等表現(xiàn);③無(wú)其它肝臟疾病(肝切除術(shù)、肝臟移植、放化療、射頻消融、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、射頻消融術(shù)和免疫抑制治療等)治療史;④有完整的術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查及術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果。研究對(duì)象篩選及分組流程如圖1所示。

圖1 研究對(duì)象流程圖。

2.MRI掃描方法

使用Siemens Magnetom Trio Tim System 3.0T磁共振掃描儀,掃描序列主要包括橫軸面FS-T2WI、DWI(b=0和800 s/mm2)和三維容積T1WI序列四期DCE-MRI,各序列具體掃描參數(shù)詳見(jiàn)表1。增強(qiáng)掃描使用的對(duì)比劑為釓氧酸二鈉,劑量0.025 mmol/kg,動(dòng)脈期(arterial phase,AP)、門(mén)脈期(Portal venous phase,PVP)、平衡期(transitional phase,TP)和肝膽期(hepatobiliaryphase,HBP)的延遲時(shí)間分別為20～30 s、60～70 s、180 s和20 min。

表1 主要MRI序列的掃描參數(shù)

3.實(shí)驗(yàn)室檢查及組織病理學(xué)檢查

本研究采集的術(shù)前常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、血清總膽紅素(serum total bilirubin,TB)、結(jié)合膽紅素(conjugated bilirubin,CB)、血清白蛋白(se-rum albumin,ALB)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyltransferase,γ-GLU)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、谷胱甘肽還原酶(glutathione reductase,GR)、甲胎蛋白(serum alpha-fetoprotein,AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原(carbohydrate antigen,CA)12-5、CA19-9、凝血酶原時(shí)間prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)和纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)。

所有患者在MRI掃描及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查后的兩周內(nèi)行肝臟腫瘤切除術(shù),所有標(biāo)本采用7點(diǎn)基線采集法進(jìn)行采集[9]。由一位病理科醫(yī)師對(duì)標(biāo)本特征進(jìn)行評(píng)估,并由另一位資深病理科醫(yī)師進(jìn)行審核,評(píng)估特征包括腫瘤大小、數(shù)目和分化程度、MVI有無(wú)及等級(jí)、肝纖維化分級(jí)。MVI陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)為高倍顯微鏡下發(fā)現(xiàn)微血管內(nèi)有癌細(xì)胞巢,其中每個(gè)高倍顯微鏡視野下在1～5個(gè)血管內(nèi)看到癌栓或癌巢,定義為M1期,6個(gè)及以上血管內(nèi)可見(jiàn)癌栓或癌巢為M2期。

4.常規(guī)影像學(xué)評(píng)估

由兩位放射科醫(yī)師在各序列MRI圖像上對(duì)HCC的常規(guī)影像學(xué)特征進(jìn)行評(píng)估,意見(jiàn)不一致時(shí)由第三位放射科醫(yī)師加入討論,最終達(dá)成一致意見(jiàn)。評(píng)估的特征主要包括腫瘤最大直徑、腫瘤邊緣是否光滑、是否存在假包膜、動(dòng)脈期是否有瘤周增強(qiáng)、腫瘤的生長(zhǎng)模式、瘤內(nèi)有無(wú)壞死、出血和靜脈侵犯征象(radiological signs of venous invasion,RVI)。

借鑒Banerjee等[23]基于CT特征構(gòu)建的預(yù)測(cè)MVI的RVI簡(jiǎn)易模型,我們定義基于MRI特征的RVI必須滿足以下條件才可被判定為陽(yáng)性:①靜脈期腫瘤內(nèi)部可見(jiàn)持續(xù)強(qiáng)化的血管影;②可觀察到部分或完全包圍腫瘤的瘤周低信號(hào)帶;③在沒(méi)有②中描述的情況時(shí),腫瘤與鄰近肝實(shí)質(zhì)之間有局灶性明顯強(qiáng)化差異。

5.影像組學(xué)分析

將所有患者按照7︰3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集(n=91)和測(cè)試集(n=39)。放射組學(xué)工作流程如圖2所示,主要包括圖像預(yù)處理、腫瘤分割、特征提取和篩選、模型的構(gòu)建和評(píng)價(jià)等步驟。除腫瘤分割外,所有放射組學(xué)分析均使用python3.7.1軟件(https://www.python.org)來(lái)完成。

圖2 影像組學(xué)分析流程圖。

首先,對(duì)7個(gè)序列(T2WI、DWI、ADC、AP、PVP、TP和HBP)的腫瘤原始圖像進(jìn)行重采樣、灰度值標(biāo)準(zhǔn)化以及灰度離散化,使所有同序列的圖像轉(zhuǎn)化為層數(shù)和分辨率相同的標(biāo)準(zhǔn)化圖像格式,且灰度值在μ±SD范圍內(nèi)(其中μ為容積ROI內(nèi)的平均灰度值,SD為灰度值的標(biāo)準(zhǔn)差)。

隨后,采用3D-slicer 4.11軟件(https://www.slicer.org)對(duì)腫瘤進(jìn)行分割。具體方法為分別在每個(gè)MRI序列的橫軸面圖像上,沿腫瘤的邊界逐層勾畫(huà)ROI,軟件即可重建出腫瘤的容積感興趣區(qū)(volume ROI,VOI)。腫瘤的分割由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師獨(dú)立完成,他們對(duì)患者除腫瘤位置外的臨床病理信息均不知情。

特征提取使用python3.7.1中的pyradiomics軟件包(http://www.radiomics.io/pyradiomics.html),從訓(xùn)練集中每個(gè)序列圖像上每個(gè)病灶的VOI中共提取107個(gè)影像組學(xué)特征,包括腫瘤形狀、大小、紋理等類型的特征,每個(gè)特征的具體介紹見(jiàn)于官網(wǎng)https://pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/index.html。信度評(píng)價(jià)采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)。選擇觀察者內(nèi)和觀察者間ICC值均大于0.9(表明穩(wěn)定性良好)的組學(xué)特征進(jìn)行后續(xù)研究。首先,對(duì)每個(gè)序列提取的各項(xiàng)特征值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化,標(biāo)準(zhǔn)化公式為:

(1)

其中 是某特征n的值, 是所有特征的平均值。然后,采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)所有組學(xué)特征在MVI+組與MVI-組之間的差異進(jìn)行分析,篩選出在兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的組學(xué)特征;最后,使用最小絕對(duì)收縮和選擇算法(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)進(jìn)一步對(duì)組學(xué)特征進(jìn)行篩選(圖3),獲得每個(gè)序列的最優(yōu)組學(xué)特征。

6.預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建、驗(yàn)證和效能分析

在訓(xùn)練集中,基于7個(gè)序列的最優(yōu)影像組學(xué)特征,使用核函數(shù)為linear的支持向量機(jī)(support vector machine,SVM)方法進(jìn)行各序列影像組學(xué)建模,采用五折交叉驗(yàn)證合并網(wǎng)格搜索技術(shù)對(duì)模型的參數(shù)“gamma”和“C”進(jìn)行優(yōu)化,選出在訓(xùn)練集中表現(xiàn)最佳的參數(shù)組合,并在測(cè)試集中使用AUC、敏感度和特異度等指標(biāo)驗(yàn)證每個(gè)序列組學(xué)模型的預(yù)測(cè)效能。為了綜合每個(gè)序列的優(yōu)秀特征,我們將所有從單序列中提取出的用于建模的最佳特征集合后再次采用LASSO進(jìn)行特征篩選,然后采用上述的SVM建模方法建立多序列聯(lián)合模型。用于構(gòu)建各模型的最終特征見(jiàn)表1。為了定量分析HCC患者發(fā)生MVI的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),SVM模型的輸出結(jié)果被轉(zhuǎn)換為概率分?jǐn)?shù),定義為R評(píng)分,其取值范圍為0～1。

最終的綜合模型為多類型變量共同構(gòu)建的模型,包括基于組學(xué)模型的R評(píng)分以及上述步驟中篩選出的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和常規(guī)影像學(xué)特征,模型構(gòu)建方法包括隨機(jī)森林(RF)、支持向量機(jī)(rbf-SVM)、邏輯回歸(LR)和XGBoost四種,建模過(guò)程中與計(jì)算R評(píng)分時(shí)相同,在訓(xùn)練集中使用五折交叉驗(yàn)證及網(wǎng)格搜索進(jìn)行參數(shù)調(diào)優(yōu)并挑選出表現(xiàn)最佳的模型,然后在測(cè)試集中對(duì)模型的效能進(jìn)行評(píng)估,評(píng)估方法包括ROC曲線和模型校準(zhǔn)曲線。

7.統(tǒng)計(jì)分析

分別采用python4.1.2、R4.1.2和IBM SPSS Statistics 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和常規(guī)影像學(xué)特征的比較和篩選在SPSS 23.0軟件中完成,若特征/指標(biāo)為連續(xù)性變量且呈正態(tài)分布時(shí)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),若呈非正態(tài)分布時(shí)則采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn),若特征/指標(biāo)為非連續(xù)性變量時(shí)采用卡方檢驗(yàn)或費(fèi)希爾精確檢驗(yàn),當(dāng)變量的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)時(shí)做為建模特征。組學(xué)分析前,通過(guò)R4.1.2軟件(https://www.r-project.org/)中的irr程序包計(jì)算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)來(lái)判斷特征/指標(biāo)的測(cè)量值的可重復(fù)性,僅保留觀察者間 ICC 值大于0.75的影像組學(xué)特征進(jìn)行后續(xù)的分析和處理。后續(xù)建模及模型評(píng)估在python4.1.2軟件中完成,包括模型的效能評(píng)估主要通過(guò)在訓(xùn)練集和測(cè)試集中進(jìn)行ROC曲線分析并計(jì)算AUC來(lái)量化,并在測(cè)試集中進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證;此外,還采用校準(zhǔn)曲線來(lái)分析模型的準(zhǔn)確性,計(jì)算每個(gè)模型的布爾分?jǐn)?shù)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床資料及影像學(xué)特征的比較

130例HCC患者均接受了HCC病灶切除術(shù),經(jīng)病理檢查診斷為MVI陽(yáng)性者共64例。MVI陽(yáng)性組和陰性組的基本臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的差異性分析結(jié)果詳見(jiàn)表2。其中,MVI-組的腫瘤細(xì)胞分化程度明顯好于MVI+組,且MVI-組的AFP水平顯著低于MVI+組,而年齡、性別及肝功能指標(biāo)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 MVI陽(yáng)性組和陰性組基本臨床資料的比較

兩組患者常規(guī)影像學(xué)特征的單因素分析結(jié)果見(jiàn)表3。結(jié)果表明,MVI+組的最大直徑>5 cm、肝外生長(zhǎng)模式、瘤內(nèi)出血、動(dòng)脈期瘤周增強(qiáng)和RVI等征象的出現(xiàn)率顯著高于MVI-組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);但兩組之間在結(jié)節(jié)數(shù)量、瘤周是否光滑、瘤內(nèi)壞死及是否存在假包膜等征象方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。故將AFP、最大直徑、肝外生長(zhǎng)模式、瘤內(nèi)出血、動(dòng)脈期瘤周增強(qiáng)和RVI納入后續(xù)建模。

表3 MVI+組與MVI-組表觀影像學(xué)特征的比較

2.單個(gè)和多序列影像組學(xué)模型的預(yù)測(cè)效能

基于MRI各序列的影像組學(xué)模型在訓(xùn)練集和測(cè)試集中術(shù)前預(yù)測(cè)MVI的效能指標(biāo)值詳見(jiàn)表4。根據(jù)在訓(xùn)練集和測(cè)試集中的表現(xiàn),我們發(fā)現(xiàn)單個(gè)和多序列影像組學(xué)模型中,多序列聯(lián)合組學(xué)模型(MS)的各項(xiàng)效能指標(biāo)(包括靈敏度、特異度及AUC)均遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他單序列組學(xué)模型,故將每個(gè)患者的基于多序列聯(lián)合組學(xué)模型計(jì)算出的預(yù)測(cè)概率值作為概率得分(Radscore),并將Radscore用于后續(xù)綜合模型的構(gòu)建。

表4 各序列影像組學(xué)模型在訓(xùn)練集和測(cè)試集中對(duì)MVI的預(yù)測(cè)效能

3.綜合模型的預(yù)測(cè)效能

基于上述各步驟的研究結(jié)果,最終將R評(píng)分、AFP、腫瘤最大直徑、腫瘤生長(zhǎng)模式以及RVI作為預(yù)測(cè)因子,分別采用4種機(jī)器學(xué)習(xí)算法(RF、rbf-SVM、LR及XGB)構(gòu)建綜合模型,共構(gòu)建了4個(gè)綜合模型;作為對(duì)照,本研究中還構(gòu)建了一個(gè)AFP模型和一個(gè)常規(guī)影像學(xué)模型(SVM線性核)。6個(gè)模型預(yù)測(cè)MVI的效能指標(biāo)至詳見(jiàn)表5。各模型在訓(xùn)練集中均表現(xiàn)優(yōu)異(圖4);在測(cè)試集中,rbf-SVM綜合模型的AUC最高(0.939,95%CI:0.973～1.000),RF模型的敏感度最高(AUC:0.968,95%CI:0.920～1.000),四個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型的特異度相近。校準(zhǔn)曲線評(píng)估表明,4個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型在預(yù)測(cè)與觀察到的MVI之間均具有良好的一致性(圖5),其中以RF模型的預(yù)測(cè)曲線與實(shí)際曲線擬合最好(Brier分?jǐn)?shù)=0.040)。

表5 各模型預(yù)測(cè)MVI陽(yáng)性的效能

圖3 通過(guò)LASSO回歸算法進(jìn)行放射組學(xué)特征的篩選。a)多項(xiàng)式偏差與對(duì)數(shù)(λ)的比值。紅點(diǎn)表示給定λ的每個(gè)模型的平均偏差值,垂直線是使用最小準(zhǔn)則在最優(yōu)值處繪制;b)影像組學(xué)特征的LASSO系數(shù)圖,每條彩色線代表每個(gè)特征的系數(shù)隨λ變化的曲線,其中12個(gè)特征在λ=0.03556時(shí)具有非零系數(shù)。 圖4 不同模型預(yù)測(cè)MVI的ROC曲線。a)訓(xùn)練集;b)測(cè)試集。 圖5 不同模型在測(cè)試集中的校準(zhǔn)曲線及Brier分?jǐn)?shù)。各模型的校準(zhǔn)曲線與完美校準(zhǔn)曲線(即45°對(duì)角線)均較為貼合,從Brier分?jǐn)?shù)來(lái)看,隨機(jī)森林模型得分最少,說(shuō)明其概率預(yù)測(cè)更準(zhǔn)確。

討 論

本研究基于Gd-EOB-DTPA MRI及大量臨床數(shù)據(jù),建立了多種用于預(yù)測(cè)HCC患者術(shù)前MVI狀態(tài)的影像組學(xué)模型,統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示,AFP>400 ng/mL、最大直徑>5 cm、肝外生長(zhǎng)模式、瘤內(nèi)出血、動(dòng)脈期瘤周增強(qiáng)、RVI及R評(píng)分較高是MVI+的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其中R評(píng)分的影響權(quán)重最大,構(gòu)建R評(píng)分的特征來(lái)自于T2WI、DWI、ADC、AP、PVP、TP、HBP七個(gè)序列的圖像。我們基于不同的算法,將這些獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建了RF、LR、SVM和XGB四個(gè)多因素綜合模型,與單因素模型相比,每個(gè)綜合模型均表現(xiàn)出優(yōu)異的預(yù)測(cè)效能,其中以SVM模型的AUC最高。

大量研究結(jié)果表明影像組學(xué)技術(shù)是多種疾病診斷及分類的重要技術(shù),但其是否能夠真正運(yùn)用于臨床仍需要大量的實(shí)驗(yàn)論證[18,21,24]。以往的MVI影像組學(xué)分析中多基于CT及超聲的增強(qiáng)圖像來(lái)進(jìn)行特征的提取[21,25,26],而本研究中是基于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)等多序列MRI圖像。根據(jù)National Comprehensive Cancer Network(NCCN)和American Association for the Study of Liver Diseases(AASLD)發(fā)布的最新診療指南,DCE-MRI診斷HCC的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性均高于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT及超聲造影[27,28]。此外,MRI技術(shù)還具有多序列、多種數(shù)據(jù)后處理方法的優(yōu)勢(shì),可以反映腫瘤的解剖和功能信息,理論上而言,可以提供較CT更多的信息。

我們對(duì)每個(gè)序列構(gòu)建了一個(gè)單獨(dú)的線性SVM影像組學(xué)模型,然后采有相同方法結(jié)合各個(gè)序列的最佳組學(xué)特征構(gòu)建了多序列聯(lián)合模型,統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示,多序列模型的預(yù)測(cè)效果明顯優(yōu)于任一單序列模型,這與焦琳琳等[21]的研究結(jié)果一致。

在疾病的診斷及預(yù)后評(píng)估中,概率估計(jì)通常結(jié)合從個(gè)體中觀察或測(cè)量到的多個(gè)預(yù)測(cè)因子的信息,來(lái)自單個(gè)預(yù)測(cè)器的信息往往不足以提供可靠的診斷或預(yù)后評(píng)估[29,30]。所以為了給予模型足夠全面的預(yù)測(cè)信息,我們搜集了HCC患者的術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)AFP為MVI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,但其單獨(dú)的預(yù)測(cè)效能不佳,這與即往Lee等[7]的研究結(jié)果基本一致。另外,癌細(xì)胞的分化等級(jí)與MVI狀態(tài)明顯相關(guān),可能是由于分化程度低的癌細(xì)胞侵襲性相對(duì)大,容易侵入微小血管,從而導(dǎo)致MVI。與之前的研究結(jié)果[21,22]不同的是,本研究中發(fā)現(xiàn)年齡及AST并非MVI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。筆者認(rèn)為目前的研究中上述結(jié)果的不一致可能與人群特征或成像和測(cè)量方法的差異有關(guān)。除此之外,我們還發(fā)現(xiàn)腫瘤最大直徑>5 cm、肝外生長(zhǎng)模式、瘤內(nèi)出血、動(dòng)脈期瘤周增強(qiáng)和RVI也是MVI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,這與Ni[31]等的研究結(jié)果是一致的。本研究中定義的RVI是根據(jù)Banerjee等[23]研究中基于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT構(gòu)建的預(yù)測(cè)MVI的簡(jiǎn)易R(shí)VI模型而來(lái),但其預(yù)測(cè)效果不及他們的模型(符合率0.886,敏感度0.761,特異度0.938),其原因可能是相對(duì)于MRI而言,動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT更適合用來(lái)判斷RVI,具體原因需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)分析和論證。

在以往的MVI放射組學(xué)研究中,在構(gòu)建多因素模型時(shí)往往僅采用一種或兩種算法,如Xu等[21]使用多元邏輯回歸模型,Chong等[22]使用邏輯回歸和隨機(jī)森林模型,Jiang等[25]使用了一個(gè)XGBoost模型和一個(gè)深度學(xué)習(xí)算法中的三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法。Ni等[31]研究發(fā)現(xiàn),不同的降維方式和建模方法對(duì)放射組學(xué)模型的效能有較大的影響,故本研究中采用了隨機(jī)森林、支持向量機(jī)、多元邏輯回歸以及XGBoost四種機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建綜合模型,旨在從中選出最適合預(yù)測(cè)MVI的模型。結(jié)果表明四種多因素綜合模型的MVI預(yù)測(cè)能力均高于任何一種單因素模型,且不同的模型的在不同的效能特性上各有優(yōu)勢(shì)。RF模型的敏感度最高,有利于減少對(duì)MVI+患者的漏診率,而其Brier分?jǐn)?shù)最低,表明在判斷患者的MVI狀態(tài)時(shí)較其它模型的可信度更高;SVM模型的AUC最高,表明其預(yù)測(cè)的綜合能力強(qiáng);在特異性上,所有模型的表現(xiàn)幾乎一致。多種模型的組合使用使得臨床醫(yī)師在判斷HCC患者的MVI狀態(tài)時(shí)能夠取長(zhǎng)補(bǔ)短、綜合分析,從而實(shí)現(xiàn)更加精準(zhǔn)的臨床決策。

本研究存在幾點(diǎn)局限性:首先 ,本研究中的數(shù)據(jù)來(lái)自同一中心,因此需在后續(xù)研究中加入其它醫(yī)療中心的圖像資料,以更好地驗(yàn)證并提高模型的可靠性和普適性;其次,本研究為回顧性研究,研究對(duì)象可能存在潛在的選擇性偏倚[32];第三,本研究中并未如Segal等[33]的研究中那樣,將放射組學(xué)與基因組學(xué)結(jié)合起來(lái)分析,這可能是進(jìn)一步研究的方向;最后,由于各種條件的限制,患者的隨訪資料沒(méi)能搜集完整,故本研究中并未能將患者的實(shí)際預(yù)后納入分析,只停留在了MVI的診斷階段。

綜上所述,我們?cè)贖CC患者的術(shù)前多模態(tài)MRI及各種臨床指標(biāo)的基礎(chǔ)上構(gòu)建預(yù)測(cè)模型,用于預(yù)測(cè)HCC患者的MVI狀態(tài),結(jié)果表明每種模型具有良好的準(zhǔn)確性和較高的預(yù)測(cè)價(jià)值,通過(guò)聯(lián)合臨床指標(biāo)、常規(guī)MRI征象及組學(xué)特征構(gòu)建的多參數(shù)機(jī)器學(xué)習(xí)模型模型,可以幫助臨床醫(yī)師制訂個(gè)體化的治療方案。