外周血單個(gè)核細(xì)胞非編碼RNA作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎標(biāo)志物的研究進(jìn)展*

王彬宇,張 敏,遲偉群 綜述,劉 禹 審校

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院檢驗(yàn)科,黑龍江哈爾濱 150000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性自身免疫性疾病,特征是持續(xù)性的滑膜炎、全身炎癥反應(yīng)和自身抗體的產(chǎn)生。炎癥反應(yīng)和免疫紊亂是RA發(fā)病的重要原因,但RA確切的發(fā)病機(jī)制和病因尚未完全闡明[1]。早期診斷和治療RA可提高臨床療效,預(yù)防關(guān)節(jié)的不可逆損傷。然而當(dāng)前對(duì)于RA的診斷往往在疾病后期,且存在靈敏度和特異度不足的問題。目前,RA的常用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)包括紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(ACPA)等,而它們對(duì)于RA的診斷效果并不理想。RF的靈敏度僅為49%～56%[2];ACPA的特異度可達(dá)95%,但靈敏度只有67%[3];ESR、CRP則缺乏特異性。因此,探尋新的RA生物標(biāo)志物對(duì)于該病的早期診斷和治療至關(guān)重要。

目前,僅1.5%～2.0%的人類基因組編碼蛋白質(zhì),而75%～90%的DNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生非編碼RNA[4]。非編碼RNA不通過編碼蛋白質(zhì)影響機(jī)體狀態(tài),但其本身可參與RNA的轉(zhuǎn)錄修飾、細(xì)胞通路的信號(hào)調(diào)節(jié)等。作為RA病理機(jī)制中不可或缺的一部分,非編碼RNA與RA的起病、發(fā)展、治療、預(yù)后等密切相關(guān),成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。本文通過分析近年來外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)非編碼RNA作為RA生物標(biāo)志物的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展,進(jìn)而探討診斷RA的更多潛在標(biāo)志物。

1 非編碼RNA與RA

非編碼RNA由tRNA、rRNA以及兩組調(diào)節(jié)性RNA[小非編碼RNA和長(zhǎng)非編碼RNA(lncRNA)]組成。小非編碼RNA是一組長(zhǎng)度小于200 nt的轉(zhuǎn)錄物,主要是微小RNA(miRNA)、小干擾RNA、與piwi蛋白相作用RNA(piRNA),還包括小核仁RNA和其他短RNA[5]。miRNA可以通過RNA干擾途徑誘導(dǎo)mRNA降解、翻譯或抑制,其表達(dá)失調(diào)可能與固有免疫、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖等異常改變有關(guān)[6]。長(zhǎng)度超過200 nt且缺乏蛋白質(zhì)編碼潛力的RNA轉(zhuǎn)錄物被稱為lncRNA,它們具有多樣化的功能,如調(diào)節(jié)DNA合成,轉(zhuǎn)錄、翻譯RNA和保護(hù)基因組免受病毒DNA的傷害[7]。一些非編碼RNA是RA的特異性標(biāo)志物,主要包括miRNA、lncRNA和環(huán)狀RNA(circRNA)。miRNA作為非編碼RNA是研究中的熱門領(lǐng)域,已經(jīng)完全展現(xiàn)出其與RA病理特性的相關(guān)性,特別是miR-155、miR-221、miR-222等[8-9];有研究也證實(shí)了腫瘤壞死因子-α和異質(zhì)核糖核蛋白L抗體相關(guān)免疫調(diào)節(jié)長(zhǎng)非編碼RNA(THRIL)和lncRNA H19等與RA疾病進(jìn)展相關(guān)[10-11];而circRNA相關(guān)研究中,被研究得最廣泛的是ciRS-7[12]。

2 PBMC在RA中的作用

PBMC主要包括淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞。淋巴細(xì)胞包含T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等。單核細(xì)胞進(jìn)入外周組織后會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞,巨噬細(xì)胞非特異性地吞噬并消化外來病原體、自身衰老細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞。對(duì)于自身無法處理的病原體,巨噬細(xì)胞將其作為抗原呈遞給T淋巴細(xì)胞,T淋巴細(xì)胞再選擇性地分化為調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞或殺傷性T細(xì)胞,刺激B淋巴細(xì)胞分化、分泌抗體或直接殺傷病原體。PBMC相互協(xié)作構(gòu)成機(jī)體免疫系統(tǒng)中重要組成部分。RA作為一種自身免疫性疾病,其病理機(jī)制與體液免疫、細(xì)胞免疫密切相關(guān)。KANE等[13]發(fā)現(xiàn),PBMC上非整合層黏蛋白受體下調(diào)脂多糖誘導(dǎo)腫瘤壞死因子(TNF)-α的產(chǎn)生,該層黏蛋白被認(rèn)為在RA的發(fā)病過程中起了關(guān)鍵作用;GOLINSKI等[14]進(jìn)行的RA組與健康組的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),RA組中T、B淋巴細(xì)胞上的Ras蛋白特異鳥苷酸核苷酸釋放因子(RasGRP)1被抑制,導(dǎo)致自身反應(yīng)性CD4+T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生從而提高B淋巴細(xì)胞活性,而RasGRP3表達(dá)上升提高了B淋巴細(xì)胞對(duì)T淋巴細(xì)胞的敏感性。這兩種機(jī)制共同作用或許導(dǎo)致了RA的發(fā)生。此外,調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞與RA的病理機(jī)制也有相關(guān)性[15]。PBMC在RA的發(fā)生、發(fā)展和治療中都有重要作用,因而在RA生物標(biāo)志物的分析中具有廣闊前景;同時(shí),非編碼RNA廣泛參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控,具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、對(duì)機(jī)體狀況反應(yīng)迅速等優(yōu)勢(shì),因此,研究PBMC非編碼RNA有望為臨床提供更具說服力與應(yīng)用價(jià)值的生物標(biāo)志物。

3 PBMC非編碼RNA作為RA生物標(biāo)志物

近年來,以非編碼RNA作為生物標(biāo)志物的研究有很多,但多數(shù)是針對(duì)血清或組織非編碼RNA的研究,而PBMC非編碼RNA的研究對(duì)于自身免疫性疾病——RA有特殊意義。例如:miR-155、miR-146a等可調(diào)節(jié)輔助性T淋巴細(xì)胞的分化與功能,影響炎性因子釋放[16];miR-155介導(dǎo)B淋巴細(xì)胞的成熟和抗體分泌;miR-548a-3p、miR-6089等作用于Toll樣受體影響PBMC的功能[17]。它們都參與了RA的病理過程。近年來有研究發(fā)現(xiàn),miRNA在RA患者PBMC中的表達(dá)水平可以反映滑膜組織炎癥及損傷情況,對(duì)于某些沒有條件或不接受有創(chuàng)手術(shù)提取滑膜組織的患者,研究者可以提取PBMC進(jìn)行替代[18]。

3.1PBMC中的miRNA與RA 在健康人群中,miR-221、miR-222可以調(diào)節(jié)血管生理功能,如血管生成、血管創(chuàng)面愈合、血管老化、動(dòng)脈粥樣硬化、血管重構(gòu)等。它們均來自一種重要的致癌基因,在動(dòng)脈粥樣硬化、RA等炎性疾病中發(fā)揮著重要作用[19],但其在RA中的具體機(jī)制仍未探知。ABO EIATLA等[8]分析30例RA患者和20例無自身免疫疾病史的健康者PBMC中miR-221和miR-222的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn),RA患者2項(xiàng)指標(biāo)的表達(dá)水平均升高且互為正相關(guān)并隨疾病活動(dòng)度升高而升高,診斷RA的靈敏度分別為70%、80%,特異度分別為75%和70%。因此,下一步對(duì)它們進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)將有助于RA的實(shí)驗(yàn)室診斷。

miR-155被認(rèn)為能調(diào)控固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的分化和激活,調(diào)節(jié)生發(fā)中心T淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài),并可通過負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子PU.1從而促進(jìn)B淋巴細(xì)胞增殖和抗體產(chǎn)生[20]。近期一項(xiàng)對(duì)67例RA患者、55例健康者、54例脊柱關(guān)節(jié)炎及相關(guān)結(jié)締組織病患者的對(duì)照研究結(jié)果顯示,RA患者PBMC中miR-155水平顯著升高,且通過抑制CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白抑制M2型巨噬細(xì)胞分化,導(dǎo)致單核細(xì)胞中TNF表達(dá)上升,促進(jìn)RA疾病進(jìn)展[9]。

作為miRNA中龐大的分支,有研究已證實(shí)miR-29家族在骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、心腎疾病以及免疫疾病群體中的差異表達(dá)及其作用機(jī)制[21]。近期REN等[22]發(fā)現(xiàn),miR-29b在RA患者單核細(xì)胞中表達(dá)上升,差異倍數(shù)(FC)為2,通過抑制HMG盒蛋白1表達(dá)而抑制單核細(xì)胞凋亡,致使TNF-α分泌增加,進(jìn)一步刺激miR-29b轉(zhuǎn)錄。這一正反饋網(wǎng)絡(luò)為研究RA的疾病發(fā)展機(jī)制又提供了一條思路。

miR-128-3p在各種組織、原代小鼠細(xì)胞、病理小鼠和人類血液標(biāo)本中表達(dá),影響血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移、分化和收縮能力,受應(yīng)激后表觀遺傳修飾的調(diào)控,證實(shí)其在疾病背景下的調(diào)節(jié)可用于治療目的[23]。XIA等[24]檢測(cè)發(fā)現(xiàn),RA患者PBMC中miR-128-3p的表達(dá)水平上升(FC為4),經(jīng)由TNF誘導(dǎo)蛋白3,激活T淋巴細(xì)胞和核因子(NF)-κB通路,增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。miR-128-3p可成為研究RA炎癥控制和治療的又一靶點(diǎn)。

靶向于視黃酸受體α的miR-146b在RA患者單核細(xì)胞中呈高表達(dá)(FC為2),且與視黃酸受體α基因表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.45),同時(shí)其轉(zhuǎn)錄過程中的水平在RA患者滑膜組織(FC為7.9)及滑膜液(FC為205)中顯著上升[25]。對(duì)miR-146b的深入研究可能預(yù)測(cè)RA對(duì)患者關(guān)節(jié)滑膜的損傷情況。

此前,miR-34a被證實(shí)通過與lncRNA及各種通路的相互作用,影響腫瘤增殖[26]、肝腎纖維化[27-28]等。KUROWSKA-STOLARSKA等[29]分析miR-34a在RA患者和健康人群PBMC中的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn),其在CD1c+樹突細(xì)胞中表達(dá)水平上升(FC為5),通過作用于酪氨酸蛋白激酶受體提高樹突細(xì)胞的活性,促進(jìn)關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)展。

PBMC中miRNA的表達(dá)水平變化有助于RA的早期診療及病情判斷。miR-221、miR-222、miR-155和miR-146b在RA的診斷中已展現(xiàn)出強(qiáng)大的潛力,而對(duì)miR-29b、miR-128-3p、miR-34a等的研究也不容忽視,PBMC中miRNA的表達(dá)水平與RA的發(fā)病機(jī)制有著緊密聯(lián)系,進(jìn)行更深一步的探究有助于開發(fā)新的RA生物標(biāo)志物。

3.2PBMC中的lncRNA與RA MOHARAMOGHLI等[30]發(fā)現(xiàn),相較于健康人群,RA患者T淋巴細(xì)胞中生長(zhǎng)抑制特異性基因(GAS)5水平上升了3.31倍,加工核糖核酸內(nèi)切酶的線粒體RNA組分(RMRP)水平上升了2.43倍,THRIL水平上升了2.14倍。GAS5作為糖皮質(zhì)激素受體的阻遏物,與受體的DNA結(jié)合域結(jié)合,并阻止其與DNA的相互作用[31],而糖皮質(zhì)激素是治療炎性疾病最有效的藥物,GAS5的過表達(dá)可能導(dǎo)致包括RA在內(nèi)的一些疾病對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療抵抗。這提示在免疫細(xì)胞中觀察到的GAS5水平增加有抑制糖皮質(zhì)激素的作用,從而促進(jìn)包括RA在內(nèi)的自身免疫性疾病的發(fā)展。RMRP作為輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)17中維甲酸相關(guān)孤核受體γt轉(zhuǎn)錄因子組裝和活性調(diào)節(jié)不可或缺的調(diào)控因素可有效促進(jìn)Th17引起的炎癥反應(yīng),且RMRP水平與RA的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。THRIL與異質(zhì)核核糖核蛋白L形成RNA-蛋白復(fù)合物,可調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)中TNF-α的表達(dá),而TNF-α的表達(dá)與RA的病情進(jìn)展密切相關(guān)。隨后的受試者工作特征(ROC)曲線分析也顯示GAS5[曲線下面積(AUC)=0.75]、RMRP(AUC=0.70)和THRIL(AUC=0.70)具有診斷RA的潛力。

lncRNA γ干擾素編碼基因反義RNA1(IFNG-AS1)作為γ-干擾素轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因子,有研究發(fā)現(xiàn),其在RA患者PBMC中呈高表達(dá)(FC為3),且與ESR(r=0.382 1)、CRP(r=0.475 1)、RF(r=0.511 8)、T淋巴細(xì)胞表達(dá)的T盒子轉(zhuǎn)錄因子(T-bet,r=0.692 3)水平呈正相關(guān),敲除T-bet后IFNG-AS1水平呈明顯下降趨勢(shì)。這證明IFNG-AS1的轉(zhuǎn)錄依賴于Th1中T-bet的激活,進(jìn)一步構(gòu)建的ROC曲線分析證明了其診斷的有效性(AUC=0.815,靈敏度為53.33%,特異度為96.77%)[32]。

MESSEMAKER等[33]發(fā)現(xiàn),C5T1 lncRNA在RA的PBMC中高表達(dá),且在特異性免疫刺激下其表達(dá)水平進(jìn)一步升高;同時(shí),敲除C5T1 lncRNA會(huì)導(dǎo)致補(bǔ)體C5 mRNA水平下降,進(jìn)而促進(jìn)RA疾病進(jìn)展。這展現(xiàn)了C5T1 lncRNA未來有作為RA診斷標(biāo)志物的潛力。

ZHANG等[34]檢測(cè)65例RA患者和54例健康對(duì)照者PBMC中l(wèi)nc0640和lnc5150發(fā)現(xiàn),RA患者PBMC中l(wèi)nc0640表達(dá)水平上升,而lnc5150表達(dá)水平下降,且這二者都與CRP水平相關(guān),同時(shí)lnc5150表達(dá)水平與ESR相關(guān),lnc0640和lnc5150可能通過絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路參與RA的病理過程。lnc0640和lnc5150表達(dá)水平與RA患者幾種臨床指征顯著相關(guān),提示這些lncRNA可能被用作新的RA診斷標(biāo)志物。

作為一種長(zhǎng)鏈非編碼RNA,lncRNA的檢測(cè)相較于miRNA和circRNA更簡(jiǎn)便、易行,在標(biāo)本儲(chǔ)存、運(yùn)輸過程中也更少降解,若能將其推廣到臨床應(yīng)用,將會(huì)對(duì)RA早期診斷和治療有極大幫助,但其在實(shí)驗(yàn)中也有低保守性、結(jié)構(gòu)功能冗雜等缺陷,尚待未來進(jìn)一步完善。

3.3PBMC中的circRNA與RA ciRS-7是一種內(nèi)源性circRNA,具有封閉的環(huán)狀結(jié)構(gòu),可以作為miRNA海綿,在調(diào)控RNA轉(zhuǎn)錄、下游基因表達(dá)和蛋白質(zhì)生成中起著至關(guān)重要的作用。此外,ciRS-7作為一種致癌基因,在各種類型的癌癥中通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制miR-7促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[35]。TANG等[12]發(fā)現(xiàn),在RA患者PBMC中ciRS-7表達(dá)水平上升(FC為5),增強(qiáng)的ciRS-7表達(dá)抑制了miR-7的功能,緩解了miR-7對(duì)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制作用,而人磷脂酰肌醇三羥基激酶/mTOR信號(hào)通路激活能導(dǎo)致RA患者滑膜成纖維細(xì)胞異常增殖,促進(jìn)RA的病情進(jìn)展;同時(shí)研究者評(píng)估了ciRS-7作為RA診斷標(biāo)志物的有效性(AUC=0.766,靈敏度為77.8%,特異度為78.6%)。

circPTPN22被認(rèn)為是一種新型的RA診斷生物標(biāo)志物,并可能通過“海綿”作用參與RA的起病。JIANG等[36]驗(yàn)證circPTPN22在42例RA患者、44例健康者和45例系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者中的表達(dá)發(fā)現(xiàn),與健康者相比,circPTPN22在RA和SLE患者中表達(dá)水平均升高。ROC曲線分析提示,circPTPN22對(duì)區(qū)分RA患者、健康者及SLE患者具有鑒別診斷價(jià)值。此外,circPTPN22在RA PBMC中的水平與ACPA、RF、CRP等多種因素相關(guān)。隨后篩選了4個(gè)假定的miRNA(hsa-miR-3074-5p、hsa-miR-373-3p、hsa-miR-766-3p和hsa-miR-34c-5p),使用circPTPN22對(duì)其進(jìn)行海綿吸附,結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,其在RA患者PBMC中的表達(dá)水平上調(diào)。

近年來微陣列表達(dá)譜在circRNA中的應(yīng)用十分廣泛。LU等[37]通過微陣列篩選出149個(gè)表達(dá)水平上調(diào)和250個(gè)表達(dá)水平下降的circRNA,進(jìn)一步行PCR篩選出差異表達(dá)上升最顯著的circRNA_101328(FC為-4),其診斷RA的靈敏度和特異度分別為95.2%、95.0%,基因本體數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn),其機(jī)制可能與MAPK信號(hào)通路有關(guān)。

CHEN等[38]通過微陣列篩選出162個(gè)差異表達(dá)circRNA,挑選出其中一個(gè)來自X染色體的hsa_circ_0140271進(jìn)行RA組(47例)與健康組(47例)的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),其在女性RA患者PBMC中出現(xiàn)高表達(dá)(FC為2),而男性RA患者與健康者無異,構(gòu)建ROC曲線發(fā)現(xiàn),其對(duì)于RA與其他疾病的鑒別診斷更有意義(RA-健康組AUC=0.704,RA-強(qiáng)直性脊柱炎組AUC=0.922,RA-骨性關(guān)節(jié)炎組AUC=0.868),且其表達(dá)水平與炎性細(xì)胞因子水平相關(guān)。進(jìn)一步分析顯示,hsa_circ_0140271可能通過調(diào)節(jié)脂肪酸代謝影響RA疾病進(jìn)展。WEN等[39]通過實(shí)驗(yàn)檢出hsa_circ_0001200、hsa_circ_0001566、hsa_circ_0003972和hsa_circ_0008360在RA組中高表達(dá)(FC分別為4、3、4、-8),且均與RA疾病活動(dòng)度指標(biāo)具有相關(guān)性,進(jìn)一步生物信息學(xué)分析提示它們可能參與凋亡、自噬、免疫、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等,而這些機(jī)制都與RA發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系。

關(guān)于circRNA在調(diào)節(jié)自身免疫和炎癥中的下游信號(hào)通路目前還知之甚少,未來需要進(jìn)一步探討。相較于研究較為熱門及成熟的miRNA,通過靶向circRNA研究RA的診斷和治療具有更廣闊的前景。

4 小 結(jié)

非編碼RNA已成為許多科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),其在調(diào)節(jié)炎癥和自身免疫中的作用受到廣泛關(guān)注。而PBMC在自身免疫疾病中的作用也不容忽視:Th17/Treg細(xì)胞比例失衡導(dǎo)致機(jī)體炎性環(huán)境的產(chǎn)生,促炎的T淋巴細(xì)胞分泌更多炎性細(xì)胞因子,失控的B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生大量自身抗體。同時(shí)PBMC因其內(nèi)含的豐富而多樣的生物標(biāo)志物及較為便捷的提取方法已被作為標(biāo)志物及機(jī)制探究實(shí)驗(yàn)中的重要研究對(duì)象。

目前,血清RF或ACPA陽性并不足以診斷RA。許多健康者RF和ACPA呈陽性,而它們?cè)诓糠諶A患者血清中呈陰性。此外,許多臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎的患者,其實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)卻不符合RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)提出的RA分類標(biāo)準(zhǔn)給出了7條建議,符合4條及以上者可診斷為RA,其靈敏度為39.1%,特異度為92.4%;2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟提出的RA分類標(biāo)準(zhǔn),將原標(biāo)準(zhǔn)改為了4條評(píng)分項(xiàng)目,累計(jì)評(píng)分≥6分可診斷為RA,其靈敏度為72.3%,特異度為83.2%[40]。在1987年的7條建議中,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)只有1項(xiàng),而在2009年的標(biāo)準(zhǔn)中,增加了ACPA、CRP和ESR這幾個(gè)項(xiàng)目,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在RA分類標(biāo)準(zhǔn)中的占比大大提高,雖然特異度小幅度下降,但靈敏度明顯提升。研究數(shù)據(jù)表明RA患者和健康者PBMC中的非編碼RNA水平存在差異,它們表達(dá)水平的變化不僅可用于RA早期診斷,還對(duì)RA的鑒別診斷、疾病活動(dòng)度及嚴(yán)重程度的評(píng)估也具有重要價(jià)值。希望對(duì)RA新型標(biāo)志物的研究能夠進(jìn)一步改進(jìn)疾病的分類標(biāo)準(zhǔn)。

未來的挑戰(zhàn)將是識(shí)別非編碼RNA調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的機(jī)制,提供更多可能的診斷指標(biāo)。探究非編碼RNA生物化學(xué)、結(jié)構(gòu)及其相互作用,分析執(zhí)行非編碼RNA生物學(xué)功能的特定功能序列和結(jié)構(gòu)域有助于揭示更多非編碼RNA相關(guān)機(jī)制。研究患者與健康者個(gè)體免疫細(xì)胞亞型或損傷組織中差異表達(dá)的非編碼RNA,有助于診斷RA。疾病相關(guān)的功能性非編碼RNA有作為疾病生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的潛力,隨著研究的深入,它們有望作為RA診斷、療效觀察及預(yù)后的有效工具。