美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)《HIV感染者惡性腫瘤臨床實(shí)踐指南》(2023年第1版)非小細(xì)胞肺癌部分解讀

李蕾蕾 高靜韜 王琳 宋言崢

近20年來(lái),隨著對(duì)人類免疫缺陷病毒(HIV)感染人群治療水平的持續(xù)提高,艾滋病(AIDS)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低,患者免疫功能得以改善,生存率得到提高。隨著人群老齡化的發(fā)展,以及其他致瘤病毒感染和更高的致癌因素暴露(如煙草、酒精)導(dǎo)致HIV感染者(people living with HIV,PLWH)中非AIDS相關(guān)腫瘤的發(fā)病率升高,同時(shí)相較于普通人群,HIV感染及AIDS發(fā)病人群罹患常見腫瘤的發(fā)病率更高。

2022年12月,美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)發(fā)布了2023年第1版《HIV感染者惡性腫瘤臨床實(shí)踐指南》(簡(jiǎn)稱《指南》),《指南》中同樣建議大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌的PLWH應(yīng)接受與HIV陰性個(gè)體相同的治療措施,同時(shí)結(jié)合最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對(duì)PLWH惡性腫瘤臨床實(shí)踐做出更新[1]。筆者深入剖析《指南》中非小細(xì)胞肺癌部分的內(nèi)容,結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)專家意見,對(duì)PLWH非小細(xì)胞肺癌的臨床診療做出總結(jié),旨在提高國(guó)內(nèi)PLWH非小細(xì)胞肺癌的診治水平。

一、PLWH人群非小細(xì)胞肺癌流行特點(diǎn)

相較于HIV陰性人群,PLWH罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2～5倍,且肺癌約占PLWH合并腫瘤的11%[2-3]。由于PLWH罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加,肺癌篩查在該人群的早期發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮重要作用?！吨改稀方ㄗh使用低劑量CT開展PLWH人群的肺癌篩查。美國(guó)國(guó)家肺部篩查試驗(yàn)(national lung screening trial,NLST)表明,對(duì)高危吸煙的PLWH進(jìn)行年度低劑量螺旋胸部CT篩查有利于降低PLWH肺癌的特異性病亡率[4-5]。然而,需要注意的是,相較于普通人群,PLWH人群發(fā)生肺癌的年齡較低。是否對(duì)《指南》進(jìn)行修訂,目前正在開展相關(guān)研究。

二、影像學(xué)原則

由于PLWH非惡性腫瘤發(fā)生率增加,這類腫瘤病灶的影像學(xué)表現(xiàn)很容易與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移灶或復(fù)發(fā)灶混淆,導(dǎo)致通過(guò)影像學(xué)對(duì)罹患非小細(xì)胞肺癌的PLWH進(jìn)行診斷、分期及進(jìn)展監(jiān)測(cè)更為復(fù)雜。18F-FDG PET/CT顯示的淋巴結(jié)病變可能為惡性腫瘤,也可能是由于機(jī)會(huì)性感染,抑或是HIV感染直接導(dǎo)致的[6-7]。肺部病灶可能是惡性腫瘤,也可能是由機(jī)會(huì)性感染、藥物反應(yīng)或免疫激活導(dǎo)致的,對(duì)于可能發(fā)生良性結(jié)節(jié)的PLHW,應(yīng)在活檢前考慮給予治療。如果懷疑PLWH出現(xiàn)肺卡波西肉瘤,鑒于這類患者發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)較高,對(duì)這類患者開展肺部活檢要做好相應(yīng)預(yù)防及處理措施。由于PLWH易并發(fā)肺部機(jī)會(huì)性感染,包括結(jié)核分枝桿菌(MTB)或巨細(xì)胞病毒(CMV)感染,以及卡氏肺孢子菌肺炎(PCP),《指南》指出,PLWH中肺活檢應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌、真菌和分枝桿菌的培養(yǎng)和染色[8]。腦部病灶可能是惡性腫瘤,也可能是由機(jī)會(huì)性感染、血管并發(fā)癥或腦積水導(dǎo)致的,應(yīng)對(duì)罹患非小細(xì)胞肺癌合并進(jìn)展期HIV相關(guān)免疫抑制的PLWH開展腦部病灶篩查,以排除如弓形蟲病或其他諸如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)等惡性腫瘤。機(jī)會(huì)性感染及HIV相關(guān)的淋巴結(jié)腫大在HIV高病毒載量及CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)低的PLWH中更常見。如果PLWH的影像學(xué)結(jié)果顯示淋巴結(jié)病變或脾、肺、腦、骨骼、肝臟或消化道的多器官病灶,尤其是患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)低并且發(fā)生全身性癥狀的情況下,從臨床角度建議對(duì)PLWH患者進(jìn)行傳染病篩查與鑒別診斷。病因?qū)W不明的病灶應(yīng)行組織活檢以明確是否發(fā)生癌變,以及確認(rèn)組織學(xué)性質(zhì)。

三、抗腫瘤治療期間HIV管理原則

對(duì)于患有非小細(xì)胞肺癌的PLWH,抗HIV治療應(yīng)由HIV醫(yī)師與腫瘤學(xué)團(tuán)隊(duì)合作啟動(dòng)和維持。如果患者已經(jīng)開始抗病毒治療(antiretroviral therapy,ART),為防止增加免疫功能受損、機(jī)會(huì)性感染及死亡的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)在抗腫瘤治療期間避免ART中斷。對(duì)于尚未開始進(jìn)行ART的患者,應(yīng)該在抗腫瘤治療開始前7 d或更長(zhǎng)時(shí)間開始ART,或者在抗腫瘤治療開始后足夠長(zhǎng)的時(shí)間開始ART,以便盡可能區(qū)分出現(xiàn)的不良反應(yīng)來(lái)源于抗腫瘤藥物或抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物[9]。同時(shí),持續(xù)的ART還可能增加抗腫瘤治療的耐受性和對(duì)抗腫瘤藥物的反應(yīng)性,提高抗腫瘤治療療效,進(jìn)而提高生存率[10-11]。ART方案可以根據(jù)藥物相互作用或重疊毒性進(jìn)行修改。

實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、HIV載量和CD4+T細(xì)胞監(jiān)測(cè)通常也應(yīng)定期在患有非小細(xì)胞肺癌的PLWH中進(jìn)行。使用化療和放療可能會(huì)降低ART的有效性或?qū)е铝馨图?xì)胞減少,需要更頻繁地檢測(cè)病毒載量和CD4+T細(xì)胞[12]。最近的一項(xiàng)研究表明,與手術(shù)或其他治療相比,化療和放療與PLWH初始CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著降低有關(guān)[13]。其他數(shù)據(jù)還表明,某些化療方案會(huì)導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)下降,并增加機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)。在放療或化療相關(guān)淋巴細(xì)胞減少的情況下,與CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)相比,HIV載量監(jiān)測(cè)能更準(zhǔn)確地反映HIV的控制情況[14]。在放療、化療之前和期間監(jiān)測(cè)CD4+T細(xì)胞的抑制程度,與機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。相比HIV陰性人群,化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥在PLWH人群中發(fā)生率更高,更容易發(fā)生感染相關(guān)并發(fā)癥,并且低CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)可能會(huì)增加發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)[15]?！吨改稀方ㄗh,患有非小細(xì)胞肺癌的PLWH應(yīng)評(píng)估其HIV狀況和治療可能引起的感染風(fēng)險(xiǎn),必要時(shí)需接受預(yù)防性用藥[16]。

四、手術(shù)原則

根治性外科手術(shù)切除(解剖性肺切除和縱隔淋巴結(jié)清掃或采樣)同樣是PLWH早期非小細(xì)胞肺癌首選的治療方式。在PLWH中對(duì)常見惡性腫瘤外科手術(shù)治療是安全有效的[17-22]。目前尚不明確HIV感染狀態(tài)對(duì)疾病預(yù)后的影響,上海市公共衛(wèi)生臨床中心收治的33例PLWH非小細(xì)胞肺癌單臂回顧性分析表明,HIV載量、查爾森合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index,CCI)和CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)與術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)[23],但仍然需要更新的研究數(shù)據(jù)。然而,隨著ART的發(fā)展,接受非小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療的患者具有更好的健康狀況。《指南》建議PLWH應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療流程,不應(yīng)僅將HIV感染狀態(tài)作為非小細(xì)胞肺癌患者手術(shù)治療決策的標(biāo)準(zhǔn),除正常檢查和隨訪外,PLWH手術(shù)患者無(wú)需增加額外的術(shù)前或術(shù)后實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)?！吨改稀分赋?PLWH的一般健康狀況(如器官功能情況、營(yíng)養(yǎng)狀況)相較于CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)或HIV載量,是反映其術(shù)后轉(zhuǎn)歸更為可靠的指標(biāo)。關(guān)于CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)低與術(shù)后轉(zhuǎn)歸不佳相關(guān)的證據(jù)報(bào)道差異較大,筆者認(rèn)為HIV感染狀態(tài)仍然可能是非小細(xì)胞肺癌患者重要的預(yù)后影響因素,上海市公共衛(wèi)生臨床中心PLWH非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后模型顯示,年齡、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、手術(shù)方法和病理分期是預(yù)后預(yù)測(cè)的重要因素[24]。目前沒有證據(jù)顯示降低HIV載量與術(shù)后轉(zhuǎn)歸有明確的因果關(guān)系。

五、系統(tǒng)性治療及藥物間相互作用處理原則

《指南》建議,在條件允許的情況下,在治療開始前,腫瘤?？?、HIV?？漆t(yī)師,以及腫瘤、HIV?？扑帋煈?yīng)共同審查抗腫瘤治療方案、輔助用藥及ART方案,就可能發(fā)生的藥物間相互作用,以及可能疊加的不良反應(yīng)進(jìn)行判斷,治療全程需要腫瘤專科和HIV?？漆t(yī)師共同管理患者。在PLWH中,抗腫瘤藥物和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物之間存在藥物相互作用[25]。藥物相互作用取決于多種因素,包括清除途徑,以及對(duì)所涉及的兩種藥物的細(xì)胞色素P450(CYP450)和其他藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或藥物代謝酶的影響[26-27]。最被關(guān)注的藥物相互作用是含有藥物增效劑(即利托那韋、考比司他)的HIV治療方案。這些藥物強(qiáng)烈抑制細(xì)胞色素P4503A4酶(CYP3A4),增加蛋白酶抑制劑(如阿扎那韋、地瑞那韋、沙奎那韋)的暴露量,從而提高ART藥物的有效性[28]。另一種可以在抗腫瘤藥物治療中引起藥物相互作用的是非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,它會(huì)誘導(dǎo)CYP3A4。這類藥物可能會(huì)降低由CYP3A4代謝的抗腫瘤藥物的暴露和功效。一項(xiàng)臨床前小鼠研究表明,CYP3A4誘導(dǎo)劑降低了厄洛替尼的暴露量[29]。

如果存在發(fā)生潛在藥物間相互作用或疊加不良反應(yīng)的可能性,處理措施優(yōu)先順序如下:(1)換用發(fā)生藥物間相互作用可能性較低的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療方案;(2)選擇發(fā)生藥物間相互作用可能性較低的抗腫瘤治療方案;(3)暫時(shí)中斷ART(只有在咨詢過(guò)HIV?？漆t(yī)師的意見后才能暫時(shí)中斷ART),但僅在以下情況適用:①以上提及的前兩種處理方案都不可行,且亟需治療惡性腫瘤,并且抗腫瘤化療療程短;②以上提及的前兩種處理方案都不可行,且惡性腫瘤預(yù)后不佳,抗腫瘤治療僅是緩解癥狀。

包含整合酶抑制劑且不含藥物增效劑的ART方案受到青睞,因?yàn)榘l(fā)生藥物相互作用的可能性較低。小樣本量病例研究表明,在抗腫瘤藥物應(yīng)用期間,基于整合酶抑制劑的ART優(yōu)于其他ART方案[30-31]。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑具有相當(dāng)?shù)目共《竟π?且均優(yōu)于蛋白酶抑制劑的抗病毒活性,但在化療期間整合酶抑制劑的耐受性更好。優(yōu)選的(即與抗腫瘤藥物相互作用小的方案)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可安全地同系統(tǒng)性抗腫瘤治療同時(shí)進(jìn)行。對(duì)于目前因所用ART方案影響機(jī)體代謝或物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn),或與系統(tǒng)性抗腫瘤治療發(fā)生不良反應(yīng)疊加的患者,隨著越來(lái)越多新型抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的問世,有效、可替代的ART方案更加可及。

不斷更新的數(shù)據(jù)表明,免疫檢查點(diǎn)抑制劑在PLWH中通常是安全有效的[32],但同時(shí)《指南》指出,在Kaposi肉瘤相關(guān)皰疹病毒(KSHV)感染的人群中使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑,KSHV相關(guān)的炎癥綜合征如多中心型Castleman病(MCD)或KSHV相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子綜合征(KICS)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。如果KSHV為陽(yáng)性,應(yīng)更頻繁地監(jiān)測(cè)KICS的相關(guān)癥狀和體征,出現(xiàn)不明原因發(fā)熱,應(yīng)結(jié)合C反應(yīng)蛋白、KSHV血清病毒載量、血清蛋白電泳(SPEP)、白細(xì)胞介素(IL)-6及IL-10考慮MCD和KICS,KICS的診斷需對(duì)淋巴結(jié)病變進(jìn)行切除活檢以排除MCD。同時(shí)考慮到PLWH中結(jié)核病的再激活,在接受抗分枝桿菌治療的患者中,應(yīng)謹(jǐn)慎使用抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡受體-配體1(PD-L1)治療。

六、放療原則

較早的研究表明,PLWH的輻射相關(guān)毒性增加,特別是在晚期免疫抑制患者中[33-35]。更新的數(shù)據(jù)表明,對(duì)某些PLWH惡性腫瘤(如肛門癌)進(jìn)行放射治療是有效的,且耐受性良好。然而,在非小細(xì)胞肺癌方面,PLWH特有的放射治療的安全性和有效性數(shù)據(jù)是有限的[36]。目前,《指南》建議,當(dāng)PLWH 中非小細(xì)胞肺癌患者需要放射治療時(shí),應(yīng)特別注意使用合適的三維適形技術(shù)、調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)及正常組織劑量限制,如調(diào)強(qiáng)放射治療或立體定向放射治療應(yīng)限制黏膜、皮膚和骨髓的劑量。同時(shí)還指出,在PLWH中同步放化療時(shí)需要格外小心,并進(jìn)行監(jiān)測(cè)。此外,應(yīng)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持、疼痛控制和其他支持措施,以盡量減少該人群的放射治療中斷。

七、總結(jié)和展望

《指南》為PLWH人群常見惡性腫瘤臨床診治提供了指導(dǎo),不同類型的惡性腫瘤的臨床診治建議根據(jù)NCCN發(fā)布的HIV陰性人群相關(guān)指南進(jìn)行參考,PLWH合并非小細(xì)胞肺癌同樣建議參考《指南》進(jìn)行診療?！吨改稀分蟹切〖?xì)胞肺癌部分更新主要體現(xiàn)在KSHV感染的非小細(xì)胞肺癌人群免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用會(huì)增加MCD或KICS風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)容,同時(shí)也補(bǔ)充了治療過(guò)程中的不明原因發(fā)熱可能提示存在MCD和KICS。

對(duì)比HIV陰性人群,PLWH合并非小細(xì)胞肺癌臨床研究相對(duì)缺乏,對(duì)于一些問題需要進(jìn)一步思考研究,如PLWH中肺癌篩查人群的選擇,肺部結(jié)節(jié)管理流程的制定,外科手術(shù)預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影響因素存在的爭(zhēng)議,以及一些已廣泛用于HIV陰性人群的靶向藥物、免疫藥物在PLWH人群應(yīng)用的臨床研究數(shù)據(jù)的更新。PLWH合并非小細(xì)胞肺癌治療有效性和安全性不斷提高,對(duì)于目前尚存爭(zhēng)議的診療方案,期待更多高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)更新指導(dǎo)PLWH非小細(xì)胞肺癌的臨床實(shí)踐。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)李蕾蕾:文章撰寫和修改;高靜韜:指導(dǎo)性支持和審閱;王琳:內(nèi)容校對(duì)和審閱;宋言崢:對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批閱性審閱