局部血流動力學對頸動脈粥樣硬化的影響及其在臨床中應用的研究進展

安思龍，趙建農(nóng)，劉朝暉

（海南醫(yī)學院，海南醫(yī)學院附屬海南醫(yī)院，海南 ?？?570311）

缺血性腦疾病是目前我國醫(yī)療衛(wèi)生體系面臨的重大醫(yī)療課題，頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis，CAS）引起頸動脈管腔內(nèi)狹窄，而CAS 斑塊破裂、脫落，導致遠端腦動脈栓塞從而引發(fā)缺血性腦血管事件，CAS 也因此成為缺血性腦血管疾病發(fā)生的主要因素之一［1］。所以，明確頸動脈脈粥樣硬化疾病的成因、發(fā)展及頸動脈粥樣斑塊的破裂的主要影響因素，對缺血性的腦血管疾病防治工作的進行具有重要意義。

動脈粥樣硬化斑塊是主要發(fā)生在中大動脈內(nèi)膜下層的一種由過量脂質(zhì)沉積的慢性炎癥性病變。動脈粥樣斑塊形成有機械力學，炎癥和理化因素這3 種主要機制。且有諸多的臨床因素與其密切相關如：高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等［2］。這提示動脈粥樣硬化是一種影響整個機體的系統(tǒng)性疾病。但是大量的解剖與臨床案例發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化斑塊在動脈中出現(xiàn)的病灶位置不是隨機的，而是大多發(fā)生于大中動脈的彎曲和分叉處等這些血液流動比較復雜的特定區(qū)域［3］。如研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈粥樣硬化斑塊大約90%好發(fā)于由頸總動脈發(fā)出的頸內(nèi)、外動脈分叉處［4］。由此人們便提出假設，動脈粥樣硬化的這種病灶位置選擇性與局部流體力學的特性密切相關。已有相關研究表明，血流動力學因素在動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展中占有重要的作用［5］。因此，對頸動脈粥樣斑塊的局部血流動力學特點的分析、評價，明確它們之間的相互影響，可以為預防和治療頸動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和進展提供理論依據(jù)。

1 局部血流動力學

1.1 局部血流動力學概述

血流動力學最初是以血液在血管內(nèi)流動，兩者之間產(chǎn)生相互作用，對其在身體中的影響進行探討。后來以動脈粥樣硬化局部血流動力學的研究始于上世紀六十年代，由Texon 首次提出，他認為血管彎曲處存在低壓區(qū)域，對動脈內(nèi)膜造成拉扯，這會導致動脈粥樣硬化的形成［6］。后來的研究證明，頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生在一些特定部位，而這些部位存在著壁面剪切力（wall shear stress，WSS）異常的特征。Fry 在1968 年提出高壁面剪切力假說，認為血流產(chǎn)生成的高壁面剪切力損傷血管壁內(nèi)膜，從而引起血小板的聚集，導致動脈粥樣硬化的發(fā)生，并且認為引起血管壁內(nèi)膜損傷的壁面剪切力應該達到40 Pa/cm2，然而后來研究者測得的人生理條件下的動脈WSS 數(shù)值均在10 Pa/cm2以下，因此該假說并未得到研究者的支持。隨后1969 年英國的Caro 教授等［7］發(fā)現(xiàn)動脈血管內(nèi)壁切應力較低的區(qū)域內(nèi)有脂質(zhì)條紋和初期斑塊產(chǎn)生，并于1978年提出低壁面剪切力假說，認為動脈內(nèi)膜表面低壁面剪切力會引起血小板和脂質(zhì)的沉積。后來的大多數(shù)研究與該假說相符，隨后研究者在頸動脈斑塊的局部血流動力學研究中，多圍繞WSS 展開，除此之外在研究過程中又有新的力學因素在疾病發(fā)展的不同階段被發(fā)現(xiàn)，本文將在下文進行敘述。

1.2 頸動脈粥樣硬化斑塊的局部血流動力學相關參數(shù)

頸動脈粥樣硬化斑塊的局部血流動力學研究涉及過多的相關參數(shù)，筆者根據(jù)相關文獻及血流動力學流固耦合的研究方法，將這些參數(shù)主要總結(jié)并劃分為兩類：血流相關力學參數(shù)及血管幾何相關參數(shù)。下面筆者將會對這兩類主要參數(shù)進行闡述。

1.2.1 頸動脈粥樣硬化斑塊的局部血流動力學血流相關力學參數(shù) 目前的研究普遍認為，WSS 是一個具有重要意義的血流相關力學參數(shù)，對動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和發(fā)展等多方面起到重要作用。WSS 是血流與管壁內(nèi)皮細胞層產(chǎn)生直接作用的摩擦應力，與血流的方向一致，并于血管的長軸平行。許多對局部血流動力學的研究還引入了另一個重要的參數(shù)——震蕩剪切指數(shù)（oscillatory shear index，OSI），OSI 的計算公式如下：

OSI 被用來反映單個心動周期內(nèi)WSS 的方向變化程度，該值的范圍一般在0～0.5，OSI 值越接近于0，則代表血管內(nèi)的血流更趨于穩(wěn)定，反之，則代表血流處于高度震蕩的狀態(tài)。

時間平均壁面剪切力（time-averaged WSS，TAWSS）指一段時間內(nèi)壁面剪切力的積分均值，在對粥樣硬化斑塊的研究中則是對一個心動周期內(nèi)的各個時間點的壁面剪切力進行進行積分運算得到TAWSS。其計算公式為：

通過對TAWSS 的運算可以分析單個心動周期內(nèi)的平均壁面剪切力在血管壁上的分布特征。

在獲得WSS 和OSI 數(shù)值的基礎上，一些研究進而提出了相對滯留時間（relative residence time，RRT）。其計算公式為：

RRT 描述了血液中一個單位的粒子在一個心動周期內(nèi)與內(nèi)皮細胞接觸或接近的停留時間，該參數(shù)可用于研究低密度脂蛋白的分布在動脈粥樣硬化發(fā)生中的作用。

WSS 在血管內(nèi)的作用表達還具有多向性的特征，由于在量化該特性時可以選取不同的參考方向，所以近幾年有兩個用于闡述該特性的參數(shù)被提出。Peiffer 等［8］基于TAWSS 方向提出了橫向WSS，即指垂直于平均流動方向WSS 分量的時間平均值。另外一個是由Morbiducci 等［9］提出的軸向WSS，闡述了在一個心動周期內(nèi)平行于血流方向的WSS 分量的時間平均值。這兩個方向的表達參數(shù)在血流方向保持一致時能夠產(chǎn)生相同效果，但是在血流出現(xiàn)分離、湍流、震蕩等復雜的情況下，會表現(xiàn)出不同的值［10］。Gallo 等［10］研究后發(fā)現(xiàn)，在有頸動脈斑塊形成的血管中，不僅存在高橫向WSS 區(qū)域，還存在低WSS 和高OSI 區(qū)域，且這些區(qū)域并不重合，這意味著這些闡述WSS 多向性的參數(shù)可以表達出血管內(nèi)不同的血流紊亂狀態(tài)，但該參數(shù)對于頸動脈粥樣硬化的影響還有待進一步研究。

1.2.2 頸動脈粥樣硬化斑塊的局部血流動力學血管幾何相關參數(shù) 頸動脈粥樣斑塊形成的位置特異性使人們發(fā)現(xiàn)血管的幾何形態(tài)會影響血管內(nèi)局部血流狀態(tài)的改變，所以研究者在研究局部血流動力學血流相關力學參數(shù)的同時，對血管幾何相關參數(shù)的研究也具有重要意義，而這就要求人們要掌握血管幾何形態(tài)方面的細節(jié)。最近十幾年，影像學技術的發(fā)展使得人們可以將血管幾何特征進行量化，隨后研究者們也發(fā)現(xiàn)這些幾何相關參數(shù)與血流相關參數(shù)存在著一定的相關性。Lee 等［11］測量并且定義了一些血管幾何相關參數(shù)如：平面度、分叉彎曲度和頸內(nèi)動脈以及頸外動脈面積總和占頸總動脈面積的比值，并且將頸動脈內(nèi)的紊流量化為暴露在低于客觀定義閾值的低振蕩剪切的血管內(nèi)皮表面面積，研究顯示，血管內(nèi)低且震蕩的WSS 紊流區(qū)域面積與面積比和分叉彎曲度之間存在顯著關系。Domanin 等［12］提出了頸動脈竇與頸總動脈的面積比和半徑比、頸總動脈分叉的三維和平面曲折度這4個血管幾何參數(shù)，前兩個參數(shù)用于表示頸動脈竇術前術后的相對擴大程度，研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈竇的擴大程度與血管內(nèi)低WSS 區(qū)域的面積相關。Azar等［13］通過利用數(shù)值模擬的方法回顧性分析了50 條狹窄程度在67.4%到99.1%的病變頸動脈，提出了斑塊近端和遠端的管腔凹度、彎曲度、平均面積斜率等多項血管幾何相關參數(shù)，并將這些參數(shù)分別建立了與TAWSS、OSI 和RRT 等血流相關力學參數(shù)的相關性，研究發(fā)現(xiàn)，TAWSS 隨狹窄程度、平均面積斜率增大而升高。從以上幾項研究中可以看到，通過血流動力學分析，病變頸動脈的血流相關力學參數(shù)可以與血管幾何相關參數(shù)建立相關性及預測模型，從而對臨床手術決策進行指導。

2 局部血流動力學對頸動脈粥樣硬化斑塊的影響

2.1 局部血流動力學對頸動脈粥樣硬化斑塊產(chǎn)生的影響

在頸總動脈分叉處存在頸動脈竇這一處膨大的橢圓形血管結(jié)構，該區(qū)域獨特血管幾何形態(tài)使血流在此處形成流動分離以及湍流，從而導致低WSS及震蕩WSS 在此形成［14］，而以往的研究發(fā)現(xiàn)低WSS 及高OSI 是頸動脈粥樣硬化形成的一個重要因素［15］。在分子層面上，低WSS 可以使內(nèi)皮細胞內(nèi)血管黏附分子A（junctional adhesion molecules-A，JAM-A）、細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule -1，VCAM-1）和血小板衍生生長因子-A（platelet derived growth factor-A，PDGF-A）等促頸動脈粥樣硬化基因上調(diào)［16］，同時，使血管保護因子如一氧化氮等的表達受到抑制［17］，單核細胞便由此在動脈硬化早期通過黏附分子遷入內(nèi)膜吞噬脂質(zhì)，同時也增強血小板、白細胞等在內(nèi)皮表面的黏附，加劇機體對脂質(zhì)沉積的免疫反應。另一方面，血管內(nèi)皮細胞的形態(tài)和排列對低WSS 及高OSI 存在高敏感性，在血液流速較快，WSS 呈較高且均一的區(qū)域，血管內(nèi)皮細胞為梭形并排列緊密，而在低WSS及高OSI 分布的區(qū)域，內(nèi)皮細胞為圓形結(jié)構，細胞間的縫隙增大，血管通透性增加，低密度脂蛋白等物質(zhì)便于滲入動脈管壁，造成脂質(zhì)沉積形成粥樣硬化斑塊［18］，由此可知，內(nèi)皮細胞能夠隨著WSS 數(shù)值與方向的的變化而做出相應調(diào)整。在大體模型研究方面，Millon 等［19］對3 頭家豬進行長達8 個月的高脂飼料喂養(yǎng)，并在家豬左頸內(nèi)動脈行內(nèi)膜破壞性手術誘導產(chǎn)生頸動脈粥樣硬化斑塊，隨后分別在術后4、6、8 個月對家豬頸動脈斑塊進行MRA 掃描以及做病理組織切片，通過數(shù)值模擬建立頸內(nèi)動脈模型并進行血流動力學分析，發(fā)現(xiàn)在頸內(nèi)動脈WSS 較低的區(qū)域，存在較強的炎癥反應與內(nèi)膜增厚現(xiàn)象。Wang 等［20］建造了頸動脈正常和存在斑塊的體外模型，并將后者人為祛除斑塊，通過對比發(fā)現(xiàn)，祛除斑塊的頸動脈模型中分叉處存在高OSI 和高RRT 區(qū)域，并推斷高OSI 及高RRT 促進動脈粥樣硬化斑塊的形成。

2.2 局部血流動力學對頸動脈粥樣硬化斑塊進展的影響

低WSS 和高OSI 誘發(fā)CAS 斑塊形成，而斑塊在管腔內(nèi)突出改變血管內(nèi)的幾何構造，形成新的局面，從而引起血管內(nèi)局部血流動力學的進一步改變。在斑塊的生長范圍上，WSS 在斑塊頂部所至管壁的狹窄處增高，但在血流下游的遠心端形成低WSS 和高OSI 區(qū)域，血管內(nèi)皮處于低WSS 和高OSI 區(qū)域下，刺激新生斑塊形成［21］。同時，新生斑塊下游又形成同樣的區(qū)域，這種影響逐漸導致串聯(lián)型斑塊在管腔內(nèi)的產(chǎn)生。Wang 等［22］對1 例單側(cè)頸動脈串聯(lián)斑塊形成的病例，利用流固耦合的方法結(jié)合數(shù)值模擬，對串聯(lián)斑塊的周圍進行了局部血流動力學分析，發(fā)現(xiàn)了斑塊下游及兩個斑塊中間低WSS 和高OSI 區(qū)域的存在，并推測兩個串聯(lián)的斑塊會隨之向該區(qū)域進展并逐漸形成一個較大的斑塊。

2.3 局部血流動力學對頸動脈粥樣硬化斑塊破裂的影響

目前，僅僅針對于斑塊狹窄程度的測量已不能單純用來評估斑塊的易損性和危險性，斑塊的局部血流動力學特性、成分和形態(tài)也在其中相互作用、相互影響著斑塊的易損性。在組織病理學上，易損斑塊的特征表現(xiàn)為大量的炎性細胞浸潤，斑塊內(nèi)出血、斑塊內(nèi)新生血管、較薄的纖維帽（厚度＜65 μm）以及較大脂質(zhì)/壞死核心（大于斑塊總體積的40%）。隨著斑塊的進展，血流動力學特點發(fā)生改變，管腔狹窄處的血流速度和WSS 不斷升高。Lee等［23］利用CTA 結(jié)合CFD 對66 個已破裂斑塊進行了局部動力學分析，發(fā)現(xiàn)已破裂斑塊的上游WSS 明顯高于對照組，還有多項研究表明，斑塊破裂處的WSS 值異常升高［24］，而該處多位于斑塊肩部。此外，一般認為斑塊內(nèi)出血會增加斑塊的破裂的風險，在含有內(nèi)出血斑塊的局部血流動力學研究中，Dai 等［25］基于MRI 影像圖像和CFD，對斑塊狹窄程度與斑塊內(nèi)出血（intraplaque hemorrhage，IPH）的相關性進行了研究，發(fā)現(xiàn)當狹窄程度小于70% 時，WSS 與IPH 體積呈正相關，IPH 組的WSS 的平均值高于非IPH 組。而另外從分子生物學的角度講，高WSS 可能是通過誘發(fā)內(nèi)皮細胞的分子機制來使斑塊內(nèi)易損成分形成，如狹窄區(qū)域WSS 高于正常范圍，將會抑制血管平滑肌細胞蛋白合成，使血小板源性生長因子減少，促使細胞凋亡，最終增加斑塊易損性［26］。

從局部血流動力學上講，斑塊破裂的本質(zhì)就是斑塊所受應力達到了其結(jié)構本身的應力極限，血流對斑塊產(chǎn)生的應力超過了斑塊纖維帽所能承載的應力，纖維帽即發(fā)生斷裂，斑塊破裂。因此，在斑塊的破裂局部血流動力學因素中，除了WSS 之外，斑塊結(jié)構應力（plaque structural stress，PSS）也在其中發(fā)揮著重要作用，當PSS 高于纖維帽承受極限時，即可發(fā)生斑塊破裂。PSS 是血壓導致血管管壁發(fā)生舒縮時，管壁及斑塊內(nèi)部產(chǎn)生的周向應力，在一定程度上，反映了斑塊受到應力時所能發(fā)生最大的彈性及形變能力，除血壓外，PSS 的大小還受斑塊內(nèi)結(jié)構和成分影響。Gao 等［27］根據(jù)3 個病人的MRI圖像，重建出了處于破裂前狀態(tài)的斑塊模型，并對模型通過流固耦合應力分析發(fā)現(xiàn)，斑塊破裂處的PSS 大大高于別處。且在這些斑塊模型中均發(fā)現(xiàn)了應力集中現(xiàn)象，并且隨著纖維帽變厚，局部應力集中區(qū)從斑塊中心向轉(zhuǎn)到肩部。這與以往研究發(fā)現(xiàn)斑塊破裂處多位于于斑塊肩部相符。另外，斑塊微鈣化（microcalcification，μCalcs）會對斑塊PSS 產(chǎn)生影響，LI 等［28］對3 例頸動脈硬化患者的動脈斑塊進行應力分布觀察發(fā)現(xiàn)，局限在斑塊薄纖維帽的鈣沉積的斑塊比無鈣沉積的斑塊PSS 增加47.5%。進一步來說，表面的“點狀”μCalcs 會導致斑塊破裂的風險增加［29，30］，而μCalcs 是通過應力集中的方式來影響斑塊破裂的發(fā)生，Maldonado 等［31］對92 例產(chǎn)生斑塊的動脈通過高分辨率微型計算機斷層掃描發(fā)現(xiàn)其內(nèi)的脂質(zhì)核心存在大量μCalcs，但這些μCalcs 不會增加斑塊破裂的風險。此外，在9 例斑塊的纖維帽中也觀察到了μCalcs，進行應力分析后發(fā)現(xiàn)：μCalcs 位于纖維帽時會造成應力集中的發(fā)生從而使纖維帽PSS 明顯增大，且當μCalcs 間隔較為緊密時，PSS 會成5 倍增長，這大大增加了斑塊破裂的風險。

3 頸動脈粥樣硬化斑塊的局部血流動力學研究在臨床治療上的應用

對于中重度頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床治療，除了藥物治療外，頸動脈內(nèi)膜剝脫術（carotid endarterectomy，CEA）和支架植入術（carotid artery stenting，CAS）已經(jīng)在臨床上廣泛地開展，且取得較好的療效。CEA 和CAS 術后頸動脈血管的幾何形態(tài)發(fā)生改變，血流動力學情況也會隨之改變，目前CAS和CEA 的有效性主要是通過影像學檢查中管腔變化的測量或隨訪評估中腦血管事件的減少來判斷的，為了更好地了解血運重建后再狹窄的機制，研究和監(jiān)測干預后局部血流動力學的改變也是至關重要。Dai 等［32］通過磁共振血管造影（MRA）和CFD 研究CEA 術后局部血流動力學特征。研究表明，與CEA 前相比，CEA 后斑塊狹窄處血流速度、WS、WSSmean、WSSG 分WSSmax別下降了87.24%±13.38%、86.86%±14.97%、57.32%±56.71% 和69.74%±37.03%，而WSSmin基本不變。CEA 后ICA/ CCA 流速比顯著升高。研究還發(fā)現(xiàn)，CEA 后血流條件正向重構，以接近正常動脈的條件。Domanin 等［12］研究探討了血流動力學障礙和術后頸動脈幾何特征對CEA 后長期頸動脈再狹窄的預測潛力，并認為頸動脈修復應避免頸動脈球部直徑的增寬，這與通過血流障礙產(chǎn)生的再狹窄有關。除此之外，在有關CAS 術后頸動脈局部血流動力學的研究中，Chiu 等［33］利用計算流體動力學（Computational fluid dynamics，CFD）研究發(fā)現(xiàn)支架植入到血管內(nèi)會改變其內(nèi)部OSI 及WSS 的分布，影響動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和發(fā)展。Chiastra 等［34］利用光學相干造影（optical coherence tomography，OCT）將病人的冠狀動脈分叉處建成模型，隨后進行了CFD 分析，量化植入不同種類的支架帶來的不同局部血流動力學影響，進而為預防支架植入術后再狹窄的發(fā)生提供理論依據(jù)。García 等［35］構建出了一條理想化的血管分叉段有限元模型，分別對支架在血管內(nèi)不同放置位置造成的血流動力學參數(shù)的改變進行數(shù)值模擬，并利用粒子成像測速技術對結(jié)果進行實驗驗證。Fan 等［36］基于MRI 圖像構建了兩種斑塊（脂質(zhì)斑塊和鈣化斑塊）的患者特異性頸動脈模型，從應力分布的角度對3 種不同長度的支架植入方案進行了數(shù)值比較，由此發(fā)現(xiàn)較短的支架更容易引起支架遠端的血流動力學變化，而這種變化不利于患者CAS 術后的預后。因此，以上研究表明，通過對CEA 和CAS 等患者頸動脈術后局部血流動力學的研究，可以對患者術前手術方式的選擇提供依據(jù)，指導術中手術操作細節(jié)，并且對于術后再狹窄等相關并發(fā)癥的發(fā)生進行預測和規(guī)避。

4 頸動脈粥樣硬化斑塊的局部血流動力學研究存在的局限性和展望

綜上所述，局部血流動力學因素在頸動脈硬化斑塊發(fā)生、進展及破裂中均起到了重要作用。目前國內(nèi)外關于頸動脈粥樣硬化斑塊局部血流動力學的這一醫(yī)工交叉類研究仍處于基礎階段，多是在基于影像學圖像的基礎上采用計算機數(shù)值模擬或建造體外模型的形式而進行的血流動力學分析，該類研究所創(chuàng)造的理想模型將帶有彈性性能的血管視作剛性管道，將含有細胞和各種生物分子的血液視為較為簡單的牛頓流體，未能與在體頸動脈真實情況相一致。其次，因為影像學技術成像分辨率的限制，在對頸動脈斑塊及局部頸動脈幾何結(jié)構、形態(tài)、表面特征的提取上仍需要進一步完善和細致。此外，由于數(shù)值模擬分析和體外模型建立技術耗時耗費，具有一定的技術要求，不足以在日常臨床中普及和常態(tài)化，多數(shù)研究的樣本選取量較少。雖然目前的力學參數(shù)研究結(jié)果仍然具備規(guī)律性分布，但以上不足之處可能會造成與真實情況存在一定的偏差。

今后，對于頸動脈粥樣硬化斑塊的局部血流動力學，需要進一步提升影像學技術細節(jié)分辨率以及構造出能夠綜合考慮流固耦合、血管管壁彈性、血液非牛頓特性和心動周期的模型，研究者可以將頸動脈斑塊的局部力學參數(shù)與斑塊內(nèi)成分、結(jié)構定量的進行相關性預測、對照分析，建立多參數(shù)個體化模型，為病情評估、斑塊破裂預測提供更全面的因素，也為預先處理易損斑塊、術中個體化精細化操作提供可靠的依據(jù)。

所有作者聲明不存在利益沖突關系。

［本文編輯］宋睿璞 雷 燕 朱金月