可見(jiàn)光催化在藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的應(yīng)用*

王 建，吳萬(wàn)霞

(成都大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 610106)

藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)是藥學(xué)相關(guān)專(zhuān)業(yè)的重要課程，其內(nèi)容集中于有機(jī)化學(xué)反應(yīng)在具體藥物分子合成中的實(shí)驗(yàn)操作教學(xué)，主要介紹具有代表性的藥物合成實(shí)驗(yàn)以及必需掌握的藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)一般知識(shí)、基本操作和實(shí)驗(yàn)技術(shù)、常用溶劑的純化及毒性等內(nèi)容[1]。該課程的教學(xué)目標(biāo)是通過(guò)實(shí)驗(yàn)加深理解藥物化學(xué)的基本理論和基本知識(shí)，掌握合成藥物的基本原理和基本方法，掌握對(duì)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造與修飾的基本方法，進(jìn)一步鞏固有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)的操作技術(shù)及有關(guān)理論知識(shí)，培養(yǎng)學(xué)生理論聯(lián)系實(shí)際的作風(fēng)，實(shí)事求是，嚴(yán)格認(rèn)真的科學(xué)態(tài)度與良好的工作習(xí)慣。

可見(jiàn)光具有成本低、易獲得和環(huán)境友好等綠色化學(xué)的特點(diǎn)，可見(jiàn)光催化是目前有機(jī)合成研究領(lǐng)域中增長(zhǎng)最快的方向之一。在19世紀(jì)初，可見(jiàn)光催化就受到了化學(xué)家的關(guān)注，但是直到最近幾年，可見(jiàn)光催化在有機(jī)合成領(lǐng)域才有了較大的發(fā)展，成為一個(gè)熱門(mén)的研究方向，發(fā)展出了許許多多實(shí)用的合成方法，為藥物活性分子的構(gòu)建提供了切實(shí)可行的有機(jī)合成手段[2]。有機(jī)合成是藥物合成反應(yīng)的重要基礎(chǔ)，因而可見(jiàn)光催化能夠在藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)揮重要作用。我們根據(jù)前期教學(xué)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，將從化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)類(lèi)型、反應(yīng)條件、反應(yīng)機(jī)理、光催化劑、反應(yīng)裝置五個(gè)方面，討論在藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中引入可見(jiàn)光催化的具體措施和建議。

1 反應(yīng)類(lèi)型

在藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，涉及的有機(jī)反應(yīng)類(lèi)型豐富多樣，包括還原反應(yīng)、氧化反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、親電取代反應(yīng)、縮合反應(yīng)、水解反應(yīng)等。目前，研究報(bào)道的可見(jiàn)光催化的反應(yīng)類(lèi)型較多，但在實(shí)際應(yīng)用中能夠真正發(fā)揮關(guān)鍵作用的還較少，對(duì)于經(jīng)典反應(yīng)的反應(yīng)條件進(jìn)行合理化改造是具有重要應(yīng)用價(jià)值的一個(gè)研究方向。例如，利用過(guò)渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建芳胺的C-N鍵，鈀催化的Buchwald-Hartwig偶聯(lián)是極其重要且常見(jiàn)的方法，而此方法往往需要精心設(shè)計(jì)的配體才能使反應(yīng)高效地進(jìn)行。而在2016年，Stephen L. Buchwald 和 David W. C.MacMillan聯(lián)合報(bào)道了可見(jiàn)光協(xié)同簡(jiǎn)單鎳鹽催化劑，能夠在無(wú)配體條件下，高效地催化芳鹵和各種氮源偶聯(lián)構(gòu)建芳胺[3]。文中展示了應(yīng)用此方法對(duì)復(fù)雜藥物分子修飾的良好反應(yīng)效果。在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，教師可選取適當(dāng)?shù)乃幬锓肿幼鞣磻?yīng)底物，通過(guò)對(duì)比底物在此可見(jiàn)光催化體系和傳統(tǒng)鈀催化的體系中的反應(yīng)效果與反應(yīng)條件，深化學(xué)生對(duì)可見(jiàn)光催化的理解。例如在藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中有《苯佐卡因的合成》這一實(shí)驗(yàn)，苯佐卡因的化學(xué)名是對(duì)氨基苯甲酸乙酯，它是一種用于表面麻醉的局麻藥。苯佐卡因的合成路線比較簡(jiǎn)單，從對(duì)硝基苯甲酸出發(fā)，只需兩步便得到產(chǎn)物，涉及脂化反應(yīng)和還原反應(yīng)兩種反應(yīng)類(lèi)型，實(shí)驗(yàn)教學(xué)中有較充足思考和討論時(shí)間。苯佐卡因恰好是一種芳胺，可充當(dāng)?shù)磥?lái)進(jìn)行Buchwald-Hartwig偶聯(lián)和可見(jiàn)光催化C-N偶聯(lián)反應(yīng)對(duì)比實(shí)驗(yàn)。教師可帶領(lǐng)學(xué)生比較兩個(gè)反應(yīng)條件的反應(yīng)效果，同時(shí)比較此偶聯(lián)反應(yīng)和前面兩反應(yīng)類(lèi)型的異同，讓學(xué)生從對(duì)比實(shí)驗(yàn)中體會(huì)藥物合成反應(yīng)的類(lèi)型分類(lèi)方法與依據(jù)。

在可見(jiàn)光催化體系中，環(huán)加成反應(yīng)是另外一類(lèi)較有代表性的反應(yīng)類(lèi)型。Tehshik P. Yoon課題組在此反應(yīng)類(lèi)型做了大量研究工作，其中有一些用于構(gòu)建藥物分子的應(yīng)用舉例，例如一種藥用灌木成分Heitziamide A的制備，利用此可見(jiàn)光催化的離子型Diels-Alder反應(yīng)能夠成功得到產(chǎn)物，而傳統(tǒng)的熱驅(qū)動(dòng)的Diels-Alder反應(yīng)得到是目標(biāo)產(chǎn)物的位置異構(gòu)體。在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，教師可選簡(jiǎn)單的雙烯和親雙烯底物，對(duì)比Diels-Alder反應(yīng)在可見(jiàn)光催化體系和傳統(tǒng)加熱體系中的反應(yīng)效果與反應(yīng)條件，討論各自?xún)?yōu)缺點(diǎn)，深化學(xué)生對(duì)可見(jiàn)光催化的理解。

2 反應(yīng)條件

在藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，大部分反應(yīng)需要加熱回流，或者是利用強(qiáng)酸強(qiáng)堿等較劇烈的反應(yīng)條件。這樣的反應(yīng)條件對(duì)于帶敏感基團(tuán)的反應(yīng)底物不能適用，而可見(jiàn)光催化的反應(yīng)通常在室溫下進(jìn)行，且無(wú)強(qiáng)酸強(qiáng)堿，能夠在藥物合成中容忍更多官能團(tuán)。

脫保護(hù)基是藥物合成中常用的反應(yīng)步驟，而可見(jiàn)光催化脫保護(hù)策略是與傳統(tǒng)的熱或酸堿型脫保護(hù)策略正交，是理想的脫保護(hù)策略。例如，多糖合成中羥基的保護(hù)常用芐基作永久性保護(hù)基團(tuán)，得到的芐基醚十分穩(wěn)定，能夠用于各種不同的反應(yīng)條件，但脫去的時(shí)候需要苛刻或危險(xiǎn)的反應(yīng)條件。相反，在報(bào)道的多個(gè)可見(jiàn)光催化脫芐基體系中，反應(yīng)條件十分溫和，可適用于多糖合成中不同階段的脫芐基步驟，為芐基保護(hù)基的應(yīng)用提供更多潛力。例如云南大學(xué)自然資源藥物化學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室夏成峰課題組開(kāi)發(fā)的可見(jiàn)光催化脫芐基方法，只需通過(guò)藍(lán)光照射，在室溫條件下，光催化劑催化多種芐基保護(hù)的官能團(tuán)實(shí)現(xiàn)了芐基的高效脫除[4]。在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，教師可選取合適的藥物分子進(jìn)行芐基保護(hù)，再讓學(xué)生檢索文獻(xiàn)，查詢(xún)脫去芐基的多種方法，同時(shí)要求學(xué)生給出不同方法的反應(yīng)條件，分析不同條件的操作難度與放大應(yīng)用可行性。最后選取可見(jiàn)光催化脫芐基的反應(yīng)條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，分析可見(jiàn)光催化的體系的優(yōu)缺點(diǎn)及改進(jìn)方法。

二苯甲醇是一種重要的有機(jī)中間體，主要用于苯海拉明(抗組胺藥)、茶苯海明(抗組胺藥，乘暈寧)、賽克利嗪(抗組胺藥)、二苯拉林(抗組胺藥)、苯甲托品(抗膽堿藥)、莫達(dá)非尼(抗抑郁藥)、桂利嗪(血管擴(kuò)張藥)、阿屈非尼(中樞神經(jīng)興奮藥)等藥物的合成。在藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，《二苯甲醇的制備》實(shí)驗(yàn)常常作為第一次實(shí)驗(yàn)課程。實(shí)驗(yàn)是通過(guò)還原二苯甲酮得到二苯甲醇，其反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，但需用到硼氫化鈉，而硼氫化鈉屬于易制爆危險(xiǎn)化學(xué)品，學(xué)生使用存在較大安全隱患。因此，教師可利用光催化劑和三級(jí)烷基胺的組合來(lái)還原二苯甲酮，此可見(jiàn)光催化體系的反應(yīng)條件溫和，無(wú)安全隱患。此實(shí)驗(yàn)會(huì)得到大量二苯甲醇，教師可設(shè)計(jì)將二苯甲醇的羥基用芐基保護(hù)，讓不同小組的學(xué)生選取不同的脫芐基方法，然后所有同學(xué)共同再用可見(jiàn)光催化脫芐基的反應(yīng)條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，同時(shí)對(duì)比芐基脫去的選擇性和反應(yīng)產(chǎn)率，分析反應(yīng)條件和反應(yīng)產(chǎn)率、反應(yīng)選擇性的關(guān)系。經(jīng)過(guò)上述分析我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于《二苯甲醇的制備》實(shí)驗(yàn)，其中有兩個(gè)階段可引入可見(jiàn)光催化體系進(jìn)行教學(xué)，兩個(gè)部分都能夠呈現(xiàn)出可見(jiàn)光催化體系在反應(yīng)條件上的優(yōu)越性，一定會(huì)讓同學(xué)對(duì)可見(jiàn)光催化在藥物合成反應(yīng)中的應(yīng)用產(chǎn)生深刻的啟發(fā)。

3 反應(yīng)機(jī)理

反應(yīng)機(jī)理是深入理解藥物合成實(shí)驗(yàn)每一項(xiàng)具體操作的理論基礎(chǔ)，因此從機(jī)理分析的角度引入可見(jiàn)光催化策略是更具有理論價(jià)值的。在藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，大部分反應(yīng)都是經(jīng)歷雙電子轉(zhuǎn)移機(jī)理，而可見(jiàn)光催化較多的是單電子轉(zhuǎn)移機(jī)理。機(jī)理的不同，導(dǎo)致反應(yīng)引發(fā)方式不同，不同的引發(fā)方式很直觀地呈現(xiàn)在教學(xué)實(shí)驗(yàn)中，會(huì)誘導(dǎo)學(xué)生主動(dòng)思考可光催化在藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的意義。

在傳統(tǒng)的藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)案例中，常用加熱的方式引發(fā)反應(yīng)，反應(yīng)機(jī)理的探討多基于理論分析，難于用簡(jiǎn)易的方式直觀地驗(yàn)證反應(yīng)機(jī)理。而對(duì)于可見(jiàn)光催化有機(jī)反應(yīng)，反應(yīng)是需要光引發(fā)或者光維持，可以引入光 on-off實(shí)驗(yàn)、熒光淬滅實(shí)驗(yàn)、紫外吸收光譜的測(cè)定、自由基捕獲實(shí)驗(yàn)、反應(yīng)物氧化還原電勢(shì)的測(cè)定等簡(jiǎn)單實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證反應(yīng)機(jī)理，同時(shí)增加教學(xué)的趣味性。以光 on-off實(shí)驗(yàn)為例，通過(guò)控制光的開(kāi)關(guān)，設(shè)計(jì)多組對(duì)照實(shí)驗(yàn)，通過(guò)反應(yīng)產(chǎn)率的對(duì)比，分析反應(yīng)的可能機(jī)理，區(qū)分鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和非鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，聯(lián)系藥物合成中類(lèi)似的非光催化反應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中引入如此直觀的機(jī)理研究實(shí)驗(yàn)，將極大提升學(xué)生對(duì)藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)的興趣，同時(shí)也能增強(qiáng)同學(xué)從機(jī)理層面聯(lián)系可見(jiàn)光催化與藥物合成反應(yīng)的能力。例如，在《苯佐卡因的合成》實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)用鐵粉和醋酸還原硝基的時(shí)候，教師可以從此反應(yīng)的機(jī)理入手引入可見(jiàn)光催化。此反應(yīng)機(jī)理是鐵原子給出單電子到硝基，一步一步直到完全還原硝基得到氨基。此過(guò)程與可見(jiàn)光催化的單電子轉(zhuǎn)移機(jī)理相似，只是單電子給體不同。在可見(jiàn)光催化的反應(yīng)中，單電子給體常常是激發(fā)態(tài)的光催化劑，而此反應(yīng)的單電子給體是鐵粉。教師可在此處讓學(xué)生檢索可見(jiàn)光催化還原硝基的反應(yīng)條件，并比較兩種還原反應(yīng)機(jī)理的相似和不同之處，最后要求學(xué)生設(shè)計(jì)機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，分別驗(yàn)證兩種還原反應(yīng)的機(jī)理。

4 光催化劑

催化劑一般是指一種在化學(xué)反應(yīng)里能提高化學(xué)反應(yīng)速率而不改變化學(xué)平衡，且本身的質(zhì)量和化學(xué)性質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)前后都沒(méi)有發(fā)生改變的物質(zhì)。在藥物合成反應(yīng)中，催化劑應(yīng)用十分普遍，包括酸堿催化、金屬催化劑、小分子催化劑、大分子催化劑。各類(lèi)型催化劑的價(jià)格、對(duì)底物官能團(tuán)的容忍性、能催化的反應(yīng)類(lèi)型、自身穩(wěn)定性都不同。在可見(jiàn)光催化反應(yīng)有機(jī)反應(yīng)體系中，有少量無(wú)需光催化劑也可進(jìn)行的反應(yīng)，但大多體系仍需要光催化劑引發(fā)或者維持反應(yīng)的進(jìn)行?？梢?jiàn)光催化有機(jī)反應(yīng)的快速發(fā)展得益于大量新型均相光催化劑被開(kāi)發(fā)，特別是種類(lèi)豐富、結(jié)構(gòu)易修飾的有機(jī)光催化劑[5]。有機(jī)光催化劑種類(lèi)繁多，都具有良好的紫外-可見(jiàn)光吸收，主要包括金屬聯(lián)吡啶、金屬卟啉、金屬酞菁、苝二酰亞胺等。此外，多氰基苯、二苯甲酮和醌類(lèi)、吖啶鎓類(lèi)也是最近研究較多的無(wú)金屬有機(jī)光催化劑。有機(jī)光催化劑能夠在溫和的反應(yīng)條件下吸收光能達(dá)到激發(fā)態(tài)，進(jìn)而進(jìn)行能量轉(zhuǎn)移或電子轉(zhuǎn)移形成反應(yīng)活性中間體，引發(fā)或維持反應(yīng)的循環(huán)。

有機(jī)光催化劑通常具有良好的官能團(tuán)容忍性，且穩(wěn)定性都很好。有機(jī)光催化劑與金屬催化劑或小分子催化劑的協(xié)同催化是最近可見(jiàn)光催化領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，協(xié)同催化策略使其能催化的反應(yīng)類(lèi)型被充分拓展，其中最具代表性的就是金屬鎳催化劑、氫原子轉(zhuǎn)移試劑、和氮雜卡賓分別和有機(jī)光催化劑組成的協(xié)同催化體系。另一方面，盡管目前大多數(shù)金屬有機(jī)光催化劑較昂貴，但是其合成難度低，且多樣的無(wú)金屬光催化劑不斷涌現(xiàn)，隨著可見(jiàn)光催化有機(jī)反應(yīng)的普及，各種可見(jiàn)光催化劑的價(jià)格必定會(huì)越來(lái)越低。在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，教師可讓同學(xué)對(duì)已報(bào)道的有機(jī)光催化劑結(jié)構(gòu)進(jìn)行改動(dòng)，設(shè)計(jì)同一系列的新型有機(jī)光催化劑結(jié)構(gòu)，按通用的合成路線，嘗試制備同學(xué)各自專(zhuān)屬的新型有機(jī)光催化劑，在不同結(jié)構(gòu)間對(duì)比評(píng)價(jià)催化劑的性質(zhì)，總結(jié)得到同一類(lèi)型有機(jī)光催化劑的構(gòu)效關(guān)系。

5 反應(yīng)裝置

傳統(tǒng)的藥物合成反應(yīng)裝置主要由加熱設(shè)備和攪拌裝置構(gòu)成，而可見(jiàn)光催化反應(yīng)的裝置較為特殊，施加和控制光照需要特有設(shè)備，且較為關(guān)鍵。在實(shí)驗(yàn)室層面，各種類(lèi)型的集成式光反應(yīng)器很多，而對(duì)于實(shí)驗(yàn)教學(xué)可選取普通的攪拌裝置、散熱裝置和光源組合的方式，以便于演示和講解。在大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用中，光催化反應(yīng)器較成熟，但大多集中于非均相光催化反應(yīng)和光催化發(fā)酵系統(tǒng)。對(duì)于可見(jiàn)光催化的各類(lèi)型有機(jī)反應(yīng)，連續(xù)流反應(yīng)裝置是較熱的研究方向[6]。

在傳統(tǒng)的藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)案例中，除了加熱回流裝置外，根據(jù)實(shí)驗(yàn)的需求，可能還會(huì)用到恒壓滴液漏斗，尾氣吸收裝置等，可讓學(xué)生學(xué)會(huì)使用不同反應(yīng)裝置?？梢?jiàn)光催化反應(yīng)的裝置通常有光源和散熱裝置，當(dāng)需要外加恒壓滴液漏斗或尾氣吸收裝置的時(shí)候，需要合理協(xié)調(diào)各個(gè)設(shè)備，確保反應(yīng)安全可靠得進(jìn)行，保證教學(xué)安全為第一原則。

6 結(jié) 語(yǔ)

可見(jiàn)光催化有機(jī)反應(yīng)具有綠色化學(xué)的特點(diǎn)，必將是藥物合成反應(yīng)中的重要組成部分。在藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中引入可見(jiàn)光催化可充分調(diào)動(dòng)學(xué)生學(xué)習(xí)積極性，而且有利于學(xué)生提高融合實(shí)際應(yīng)用和科技前沿的創(chuàng)新意識(shí)。