氘代抗心血管病藥物的合成研究進(jìn)展

陳賢勇, 周 順, 金 鑫, 葛真真,, 周鳴強(qiáng),, 趙建強(qiáng), 陳永正*, 袁偉成*

(1. 遵義醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院 貴州省生物催化與手性藥物合成重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,貴州 遵義 563000; 2. 中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)有限公司,四川 成都 610041; 3. 成都麗凱手性技術(shù)有限公司,手性藥物國(guó)家工程研究中心,四川 成都 610041; 4. 浙江金華康恩貝生物制藥有限公司,浙江 金華 321016)

氫(Hydrogen, H)是一種化學(xué)元素,在元素周期表中排第一位。氫通常的單質(zhì)形態(tài)為氫氣,是一種無色無味且易燃的分子氣體。氘(Deuterium,D)是氫的穩(wěn)定性非放射性同位素,在自然界中,氘的豐度約占總量的0.015%,且大多以重水(D2O)的形式存在于海水與普通水中。氘代化是指通過化學(xué)反應(yīng)來使有機(jī)化合物中的氫被氘取代,從而改變?cè)蟹肿拥母鞣N特性來達(dá)到既定目的。由于氘代前后化合物的物理性質(zhì)并未發(fā)生明顯的變化,且C—D鍵要比C—H鍵的鍵長(zhǎng)短,這就使C—D鍵更加穩(wěn)定[1-2]。同時(shí),氘化化合物由于其在質(zhì)譜(MS)、核磁共振(1H NMR)和電子自旋共振譜(ESR)中顯示出獨(dú)特的信號(hào),常作為標(biāo)記化合物廣泛應(yīng)用于生命科學(xué)、環(huán)境科學(xué)、農(nóng)藥殘余檢測(cè)、污染物跟蹤以及物質(zhì)科學(xué)等領(lǐng)域[3]。此外,氘代化合物還經(jīng)常用于藥物代謝研究和新藥研發(fā)[4]。

對(duì)人體而言,氘元素也是一種較為安全的元素。人體可以持續(xù)4個(gè)月耐受含量0.5%血藥濃度的氘元素而沒有任何毒性反應(yīng),而在人體液中含有高達(dá)23.0%的重水時(shí),短期內(nèi)也未見毒副作用[5]。氘代藥物是指對(duì)某種藥物分子上特定位點(diǎn)進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)氘-氫原子替換所獲得的藥物,其中應(yīng)用最廣泛的是碳?xì)滏I替換成為碳氘鍵。然而對(duì)于早期開發(fā)的上市藥物通常存在一些缺點(diǎn),如代謝快、吸收差、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不理想和藥物間存在相互作用等,時(shí)常需要一天服用多次或較大劑量來保持有效血藥濃度,導(dǎo)致藥物毒副作用大[6]。與非氘代藥物相比,氘代藥物具有明顯的優(yōu)勢(shì):(1)能夠引起血液內(nèi)的藥物消除速度降低,從而延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期,有利于減少用藥劑量,降低藥物代謝負(fù)擔(dān);(2)改變藥物代謝和改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),有效地降低藥物代謝速度,提高生物活性、臨床療效;(3)降低藥物在進(jìn)入血液前的代謝速率(例如在腸道中),有助于讓更多未代謝的藥物進(jìn)入血液循環(huán),降低其副作用、延緩耐藥性到來[7-11]。2017年,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了全球首個(gè)氘代藥物,梯瓦公司的氘代丁苯那嗪片(Deutetrabenazine,安泰坦)上市,用于治療罕見的常染色體顯性遺傳病亨廷頓舞蹈病[12],該藥物可以有效延緩其在體內(nèi)的藥動(dòng)曲線,且對(duì)于亨廷頓舞蹈病和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙上有顯著的治療效果與可接受的安全性和耐受性。2020年5月,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)也在優(yōu)先審評(píng)審批后,免于臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)了該藥進(jìn)口和在中國(guó)上市。

經(jīng)過近幾年的快速發(fā)展,氘代化在藥物中的研究已經(jīng)取得了一些進(jìn)展[6,13-14]?？紤]到心腦血管疾病具有高患病率、高致殘率和高死亡率等特點(diǎn),開發(fā)抗心血管疾病氘代藥物無疑會(huì)給人類帶來福音,同時(shí)對(duì)于開發(fā)新藥具有重大意義。本文將按不同藥理作用藥物分類來簡(jiǎn)述近年來抗血管疾病氘代藥物的合成進(jìn)展。

1 抗高血壓藥

鹽酸埃他卡林(IptakalimHydrochloride)作為一種新型的抗高血壓藥物,可以有效的擴(kuò)張動(dòng)脈,近年來還有研究表明該藥對(duì)腦神經(jīng),腎臟及肺部亦有一定的保護(hù)作用[15-16]。但由于鹽酸埃他卡林化學(xué)結(jié)構(gòu)中并無共軛體系或生色基團(tuán),因此常規(guī)的檢測(cè)方法難以測(cè)定藥物濃度。張城等[17]以2,3-二甲基-2-丁烯(1)為底物,在混酸的催化下與尿素?cái)嚢璺磻?yīng)生成2,3-二甲基-2-丁脲(2),然后在堿性環(huán)境下水解生成丁胺(3),最后與溴代異丙烷-d7化合物(4)縮合生成氘代鹽酸埃他卡林(5)(圖1)。此外,張振清課題組[18]以氘代鹽酸埃他卡林為內(nèi)標(biāo)物,通過GC-MS研究了該藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),表明大鼠和比格犬服藥后均表現(xiàn)為一級(jí)吸收二房室模型,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均無顯著性差別。

圖1 鹽酸埃他卡林的合成路線

2 血脂調(diào)節(jié)藥物

2.1 依替米貝

依替米貝(Ezetimibe)又稱伊折麥布,是一類新型的選擇性膽固醇吸收抑制劑,目前已被批準(zhǔn)上市,在臨床中主要用于治療高血脂癥所引起的冠心病。陳禮勤課題組[19]為了輔助觀察并檢測(cè)藥物在體內(nèi)的代謝情況,同時(shí)進(jìn)一步開拓更多的藥物結(jié)構(gòu),在原有藥物的1個(gè)苯環(huán)上引入了4個(gè)氘原子,從而合成了含有4個(gè)氘原子的依替米貝-d4,該項(xiàng)研究以4-芐氧基苯甲醛、4-氟苯胺和氟苯-d5為起始原料,經(jīng)過大小12步反應(yīng),最終成功合成出含有4個(gè)氘原子的依替米貝-d4。具體合成路線如下(圖2):首先4-芐氧基苯甲醛(6)和4-氟苯胺(7)縮合形成N-(4-氟苯基)-4-芐氧基苯亞甲胺(8);化合物8在LDA的作用下與(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯(9)反應(yīng),得到(3R,4S)-N-(4-氟苯基)-3-[(1S)1,2-二羥基乙基]-4-(4-芐氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(10);化合物10在高碘酸鈉的作用下,氧化生成相應(yīng)的醛(11);此外,五氘代氟苯(12)在三氯化鋁的作用下發(fā)生傅克酰基化反應(yīng),得到對(duì)氟-四氘代苯乙酮(13),然后形成相應(yīng)的烯醇硅醚(14)?；衔?1和化合物14在三氟化硼乙醚的作用下,發(fā)生Aldol反應(yīng),得到(3R,4S)-N-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟-四氘代苯基)-1-羥基-3-羰基丙基]-4-(4-芐氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(15);化合物15在對(duì)甲基苯磺酸的催化下發(fā)生分子內(nèi)脫水反應(yīng),得到相應(yīng)的(3R,4S)-N-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟-四氘代苯基)-3-羰基丙烯基]-4-(4-芐氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(16);化合物16在三苯基膦氯化銠的催化下,發(fā)生選擇性氫化還原不飽和雙鍵,得到(3R,4S)-N-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟-四氘代苯基)-3-羰基丙基]-4-(4-芐氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(17);化合物17在手性催化劑Cat.1的催化下,發(fā)生不對(duì)稱還原,得到(3R,4S)-N-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟-四氘代苯基)-3(S)-羥丙基]-4-(4-芐氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(18),最后化合物18用Pd/C脫芐,得到目標(biāo)藥物依替米貝-d4(19)。

圖2 氘代依替米貝的合成路線

2.2 阿托伐他汀

阿托伐他汀(Atorvastatin)又稱立普妥,是一種知名的血脂調(diào)節(jié)藥物,其有效成分為阿托伐他汀鈣鹽,主要用于治療高膽固醇血癥以及混合型高脂血癥,也可用于預(yù)防高血壓、冠心病等心血管疾病。2016年,李文保課題組[20]在經(jīng)典藥物的基礎(chǔ)上,研究合成了氘代阿托伐他汀鈣的路線,希望通過氘代的方式來改善阿托伐他汀在人體內(nèi)的代謝。具體合成路線如下(圖3):首先異丁酰乙酸甲酯(20)和苯胺(21)發(fā)生酰胺化反應(yīng),得到酰胺化產(chǎn)物(22);化合物22和苯甲醛發(fā)生縮合反應(yīng),得到化合物(23);23在卡賓的催化下與對(duì)氟苯甲醛反應(yīng),得到化合物(24);24和伯胺(25)發(fā)生環(huán)化反應(yīng)得到阿托伐他汀酯(26);最后,26發(fā)生水解,并與醋酸鈣成鹽,得到阿托伐他汀鈣(27)。

圖3 阿托伐他汀鈣的合成路線

根據(jù)圖3所示的合成路線,將原料苯胺換成苯胺-d5,就可以合成氘代阿托伐他汀鈣(28);同樣的合成步驟,將苯甲醛用苯甲醛-d5代替,也可以氘代阿托伐他汀鈣(29);用氘代對(duì)氟苯甲醛代替對(duì)氟苯甲醛,就可以得到氘代阿托伐他汀鈣(30),如圖4所示。如果同時(shí)使用2/3種氘代原料,就可以得到多種氘代阿托伐他汀鈣。

圖4 氘代阿托伐他汀鈣的合成路線

3 抗凝血藥物

3.1 氯吡格雷

氯吡格雷(Clopidogrel)是一種血小板抑制劑,可以選擇性的抑制ADP與血小板受體的結(jié)合,從而抑制血小板的凝集,最終達(dá)到減少血栓形成的可能,目前在臨床中主要用于預(yù)防以及治療冠心病。但近日的臨床研究表明,該藥藥效性質(zhì)受生物活化及代謝效率影響明顯,在受試者之間表現(xiàn)出較大的差異性[21]。為了解決藥物的代謝穩(wěn)定性和忍耐性,焦波課題組[22]通過在原藥的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)合成了氘代氯吡格雷。具體合成路線如下(圖5):首先噻吩乙酸甲酯(31)在甲醇鈉和氘代甲醇的作用下,發(fā)生氫氘交換反應(yīng),得到噻吩乙酸甲酯-d2化合物(32);化合物32用氘代硼氫化鈉還原,得到氘代化合物(33);33在三乙胺的作用下與對(duì)甲基苯環(huán)酰氯反應(yīng)得到化合物(34);34和(S)-2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯(35)反應(yīng),得到胺化產(chǎn)物(36);最后化合物36和多聚甲醛發(fā)生環(huán)化反應(yīng),得到氯吡格雷-d4(37)。

圖5 氘代氯吡格雷的合成路線

3.2 替格瑞洛

替格瑞洛(Ticagrelor)同樣是一種常用的抗心血管血栓藥物,主要用于急性冠脈綜合征(不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者。替格瑞洛一般作為對(duì)氯吡格雷抵抗患者的替代療法,但替格瑞洛相對(duì)氯吡格雷來說,其半衰期明顯較短,通常替格瑞洛1天需要服用2次,而氯吡格雷只需1天1次,所以延緩替格瑞洛的體內(nèi)代謝正是目前主要攻克目標(biāo)之一。2020年,車金鑫等[23]為解決替格瑞洛半衰期短的問題,設(shè)計(jì)并合成了氘代替格瑞洛,且通過試驗(yàn)表明氘代化減緩了藥物的代謝速率且改善了藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性。具體合成路線如下(圖6):首先氘代乙二醇(38)和芐溴反應(yīng),生成化合物(39);39在四溴化碳和三苯基膦的作用下,得到溴化產(chǎn)物(40);40和氨基醇衍生物(41)發(fā)生親核取代反應(yīng),得到化合物(42);42在鈀碳催化下發(fā)生氫化脫芐反應(yīng),得到氘代氨基醇衍生物(43);化合物43和4,6-二氯-5-氨基嘧啶化合物(44)發(fā)生親核取代反應(yīng),得到化合物(45);45在Na2NO2和醋酸的作用下發(fā)生重氮化反應(yīng),得到氘代三氮唑嘧啶(46);最后46和(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺(47)發(fā)生親核取代反應(yīng),得到氘代替格瑞洛。根據(jù)氘代取代基的不同,分別可以得到替格瑞洛-d4化合物(48),替格瑞洛-d5化合物(49)和替格瑞洛-d11化合物(50)。

3.3 沃拉帕沙

沃拉帕沙(vorapaxar)是在一種從木蘭科植物Galbulimimabaccata樹皮中提取分離的生物堿喜巴辛的基礎(chǔ)上修飾研發(fā)而成的藥物,具有抑制凝血酶受體的藥理作用,通常用于心臟病發(fā)作或動(dòng)脈堵塞的患者,以降低心臟病進(jìn)一步發(fā)作、中風(fēng)等死亡危險(xiǎn)。2018年,張寅生等[24]為滿足臨床樣品檢驗(yàn)分析的需要,直接以沃拉帕沙(51)為原料,通過在高溫加熱與氘代濃硫酸進(jìn)行氫氘交換反應(yīng),合成了氘代沃拉帕沙(52),如圖7所示。

圖7 氘代沃拉帕沙的合成路線

3.4 洛沙坦

洛沙坦(LosartanPotassium)是第1個(gè)上市的非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。洛沙坦不僅能夠有效的拮抗血管緊張素Ⅱ的受體,從而有效控制血壓,還能夠延緩慢性腎臟病的惡化,而且其不良反應(yīng)發(fā)生率也比較低。洛沙坦于1994年首次上市,目前已在90多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)使用,用于治療高血壓。為了研究洛沙坦及其類似物的藥理及藥代動(dòng)力學(xué),陳禮勤課題組[25]在2012年成功合成了氘代洛沙坦,具體合成路線如下(圖8):首先四氘代-4-溴甲苯(53)和1-(2-甲氧基苯基)噁唑啉(54)發(fā)生格氏反應(yīng)得到氘代化合物(55);55于三氯氧磷中回流得到噁唑啉水解產(chǎn)物(56);56和NBS反應(yīng)得到溴代化合物(57);57和咪唑衍生物(58)發(fā)生親核取代反應(yīng)得到化合物(59);59與疊氮化鈉在三乙胺作用下發(fā)生反應(yīng)環(huán)化,得到四氮唑產(chǎn)物(60);最后60用高錳酸四丁基銨氧化得到氘代洛沙坦(61)。

圖8 氘代洛沙坦的合成路線

3.5 利伐沙班

利伐沙班(Rivaroxaban)作為一種Xa因子活性位點(diǎn)的選擇性阻斷劑,是一種新型的抗凝藥物,主要用于下肢深靜脈血栓、肺栓塞以及非瓣膜病的房顫的抗凝治療,且目前副作用較小。但目前測(cè)量利伐沙班血藥濃度的內(nèi)標(biāo)物與利伐沙班之間仍存在差異,因此在分析鑒定時(shí)仍需要更合適的內(nèi)標(biāo)來輔助鑒定。吳小艾課題組[26]選擇以苯胺-d5為原料,經(jīng)過縮合、環(huán)化、硝化、還原、取代和酰化等反應(yīng)合成了氘代利伐沙班。具體合成路線如下(圖9):首先五氘代苯胺(62)和2-溴乙醇發(fā)生親核取代反應(yīng)得到化合物(63);63和氯乙酰氯發(fā)生?；磻?yīng)得到化合物(64);64在堿的作用下發(fā)生分子內(nèi)親核取代環(huán)化反應(yīng)得到化合物(65);65在強(qiáng)酸的作用下發(fā)生硝化反應(yīng)得到苯環(huán)上硝化產(chǎn)物(66);66上的硝基用鐵粉還原得到化合物(67);67和(R)-環(huán)氧乙烷衍生物發(fā)生親核開環(huán)反應(yīng)得到化合物(68);68用羰基二咪唑(CDI)關(guān)環(huán)得到噁唑酮衍生物(69);69用三氟醋酸脫去叔丁氧羰基(Boc)得到化合物(70);最后70和5-氯-2-噻吩酰氯發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到目前產(chǎn)物氘代利伐沙班(71)。

圖9 氘代利伐沙班的合成路線

鹽酸美西律(MexiletineHydrochloride)又叫做慢心律,實(shí)際上是一類鈉通道抗心律失常的阻斷劑,主要用于治療室性早搏,對(duì)于室性早搏能起到一定的抑制作用。如果室性早搏是勞累或者其它應(yīng)激因素造成,鹽酸美西律可以對(duì)癥進(jìn)行治療,但不宜長(zhǎng)期使用,長(zhǎng)期使用反而會(huì)有促心律失常,甚至有降低心功能和影響心功能的副作用。2021年,Cashman課題組[27]在鹽酸美西律的基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)合成了多種氘代鹽酸美西律衍生物,并通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明氘代鹽酸美西律衍生物不會(huì)改變分子的心血管特性,同時(shí)可以延長(zhǎng)心臟動(dòng)作電位。具體合成路線如下(圖10):化合物(72)中的羰基用氘代硼氫化鈉還原得到相應(yīng)的氘代醇化合物(73);73通過光延反應(yīng)得到化合物(74);74用水合肼脫去鄰苯酰亞胺保護(hù)基得到相應(yīng)的胺(75),最后成鹽得到氘代鹽酸美西律衍生物(76～79)。

圖10 氘代鹽酸美西律衍生物的合成路線

氘代化合物目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于生命科學(xué)、環(huán)境科學(xué)、農(nóng)藥殘余檢測(cè)和污染物跟蹤等領(lǐng)域,在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用也引起廣泛的關(guān)注。將氘代技術(shù)應(yīng)用于心腦血管疾病,得到抗心腦血管疾病氘代藥物,對(duì)于研發(fā)新型的抗心腦血管疾病藥物具有重要的學(xué)術(shù)意義和應(yīng)用前景。然而目前合成氘標(biāo)記的抗心腦血管病藥物非常有限,且合成步驟冗長(zhǎng)、成本高,極大阻礙了其商品化的進(jìn)程。因此,一方面發(fā)展可商業(yè)化的氘代試劑,減少化學(xué)合成步驟,優(yōu)化合成工藝,從而高效合成抗心腦血管疾病氘代藥物;另外一方面,發(fā)展新型催化體系,能夠在原來藥物的基礎(chǔ)上精準(zhǔn)氘代化,無疑是發(fā)展合成抗心腦血管疾病氘代藥物的最優(yōu)方法,這也必將推到氘代藥物的快速發(fā)展。