《婦科良方大全》中抗子宮肌瘤方劑的用藥規(guī)律分析

張 嘯，胡永生，郭 杰，王博龍*

（1.宜春學(xué)院，江西宜春 336000；2.鶴壁職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河南鶴壁 458000）

子宮肌瘤是由子宮平滑肌增生和少量纖維結(jié)締組織共同形成的良性腫瘤，屬于中醫(yī)學(xué)“積聚”“癥瘕”的范疇?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病可能與雌激素水平失調(diào)、免疫功能減退以及不良生活方式等有關(guān)[1]，多采用手術(shù)和激素治療，然而手術(shù)治療損傷大，不能避免復(fù)發(fā)，且對患者的心理及生活造成不良影響。傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療子宮肌瘤可以平衡人體陰陽、調(diào)理臟腑氣血，具有整體論治、標(biāo)本兼顧、防治結(jié)合的特色。《婦科良方大全》是湖南中醫(yī)藥大學(xué)雷磊教授主編，山西科學(xué)技術(shù)出版社2006年出版的一本婦科臨床專著，該書依據(jù)婦人經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)、雜的疾病特點(diǎn)，分門別類地收錄了古代醫(yī)家經(jīng)方及現(xiàn)代名醫(yī)驗(yàn)方千余首，所收錄的方劑系統(tǒng)、全面、實(shí)用。研究分析該書中治療子宮肌瘤的中藥復(fù)方，可為子宮肌瘤的中醫(yī)藥治療及新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

收集《婦科良方大全》中治療子宮肌瘤的中藥復(fù)方。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范與錄入

納入中藥組成完整的復(fù)方，排除含有非中藥成分的復(fù)方。將納入方劑中的所有中藥錄入Microsoft Office Excel 2017，依據(jù)《中藥學(xué)》[2]和2020 版《中國藥典》對納入的中藥藥名進(jìn)行規(guī)范化處理，比如“上肉桂”“官桂”統(tǒng)一為“肉桂”。

1.3 數(shù)據(jù)分析

利用Microsoft Office Excel 2017 統(tǒng)計(jì)分析中藥的用藥頻次、功效以及四氣五味歸經(jīng)等情況，若一味中藥具有多種藥味和歸經(jīng)時(shí)則分別納入統(tǒng)計(jì)。使用Origin 2021 繪制四氣五味、歸經(jīng)分布雷達(dá)圖。運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件的Apriori 算法對高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，參數(shù)設(shè)置為支持度≥10%，置信度≥70%，最大前項(xiàng)數(shù)為5。利用Cytoscape3.8.2軟件繪制關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)可視圖。使用IBM SPSS Statistics 23.0 軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，變量間的系統(tǒng)聚類方法選擇組間鏈接，度值標(biāo)準(zhǔn)區(qū)間采用平方歐氏距離。

2 結(jié)果

2.1 處方用藥頻次

共收集《婦科良方大全》中子宮肌瘤治療方劑64首，涉及中藥156 味，所有中藥累計(jì)使用頻次695 次。其中高頻中藥（使用頻次≥10次）有23味，見圖1。

圖1 子宮肌瘤治療高頻中藥

2.2 中藥性味、歸經(jīng)功效分析

納入方劑的組方中藥藥性多見寒性、溫性，藥味以苦味為主，甘味、辛味次之。歸經(jīng)以肝經(jīng)為主，脾經(jīng)、腎經(jīng)次之。對所涉及中藥功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)之后可知，治療子宮肌瘤的中藥以活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥和清熱藥為主，見圖2～圖3及表1。

表1 中藥功效分類及使用頻次

圖2 四氣五味分布

圖3 歸經(jīng)分布

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

利用IBM SPSS Modeler18.0 軟件的Apriori 算法挖掘復(fù)方高頻中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則，共得到51種中藥組合，其中二項(xiàng)組合7個(gè)，三項(xiàng)組合35個(gè)，四項(xiàng)組合9個(gè)。二項(xiàng)組合以“莪術(shù)-三棱”的支持度最高，三項(xiàng)組合中“當(dāng)歸-三棱-莪術(shù)”的支持度較高，四項(xiàng)組合中“當(dāng)歸-白芍-川芎-地黃”的支持度較高，見表2～4。利用Cytoscape3.8.2軟件對高頻中藥關(guān)聯(lián)組合進(jìn)行共現(xiàn)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)展示，如圖4，圓形節(jié)點(diǎn)代表中藥，節(jié)點(diǎn)顏色深淺代表中藥度值大小，連線粗細(xì)表示關(guān)聯(lián)程度的強(qiáng)弱，由此可知莪術(shù)-三棱是治療子宮肌瘤復(fù)方中的關(guān)鍵配伍。

表2 二項(xiàng)組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

表3 三項(xiàng)組合關(guān)聯(lián)規(guī)則前十項(xiàng)

表4 四項(xiàng)組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖4 中藥關(guān)聯(lián)組合共現(xiàn)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)分析圖

2.4 聚類分析

采用IBM SPSS Statistics 23.0 軟件對高頻中藥（使用頻次≥10次）進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，分析方法選擇組間鏈接。共得到5 個(gè)治療子宮肌瘤的中藥核心組方，見圖5和表5。

表5 治療子宮肌瘤的中藥核心組方

圖5 用藥聚類分析譜系圖

3 討論

古代醫(yī)家認(rèn)為子宮肌瘤的發(fā)生與肝郁氣滯、脾腎陽虛、腎氣虛虧等多種病因病機(jī)有關(guān)[3]，如《景岳全書·婦人規(guī)》載“瘀血留滯作癥，惟婦人有之。其證則或由經(jīng)期，或由產(chǎn)后，凡內(nèi)傷生冷，或外受風(fēng)寒，或恚怒傷肝，氣逆而血留；或憂思傷脾，氣虛而血滯；或積勞積弱，氣弱而不行?？傆裳獎又畷r(shí)，余血未凈，而一有所逆，則留滯日積而漸以成癥矣”[4]。由于病因病機(jī)的復(fù)雜性，各個(gè)醫(yī)家基于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)形成了諸多子宮肌瘤專方及用藥經(jīng)驗(yàn)，采用數(shù)據(jù)挖掘分析總結(jié)這些專方選藥的內(nèi)在規(guī)律，有助于去粗存精，抓住該病辨證用藥的核心法則。

本研究顯示使用頻次前5 味的中藥為當(dāng)歸、莪術(shù)、三棱、桃仁、白芍。當(dāng)歸性溫味甘，入心經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)，具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛之功效，被譽(yù)為“補(bǔ)血圣藥”。研究表明當(dāng)歸可改善微循環(huán)、舒張血管，從而抑制結(jié)締組織增生，治療子宮肌瘤[5]。莪術(shù)性溫、三棱性平，味辛、苦，均屬活血化瘀藥，相伍而用具有行氣破血，消積止痛之功效。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)莪術(shù)揮發(fā)油可通過降低NOS酶活性來減少NO釋放，抑制雌激素的擴(kuò)血管效應(yīng)，從而起到預(yù)防和治療子宮肌瘤的作用[6]。桃仁性平味苦，歸心經(jīng)、肝經(jīng)、大腸經(jīng)，可活血祛瘀。有實(shí)驗(yàn)證明桃仁總蛋白能促進(jìn)荷S180肉瘤小鼠的IL-2、IL-4 分泌，使CD4+/CD8+值上升，抑制體內(nèi)肉瘤的生長，同時(shí)也可以作用于腫瘤細(xì)胞的G1 期及S期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用[7]。白芍味苦、酸，性微寒，歸肝經(jīng)、脾經(jīng)，可養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗，柔肝止痛，平抑肝陽。陶曉倩等[8]發(fā)現(xiàn)白芍中的主要成分白芍苷等能抑制腫瘤細(xì)胞膜上ATP 酶的活性，升高腺苷酸環(huán)化酶活性，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮縮小子宮肌瘤體積的作用。

現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為子宮肌瘤的基本病機(jī)為“正氣虛弱”“血?dú)馐д{(diào)”“氣滯血瘀”，涉及肝、脾、腎三臟及沖任二脈，病性有寒熱兩端，虛實(shí)相雜[9]。功效歸經(jīng)分析顯示：治療子宮肌瘤的藥物多為活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥和清熱藥；藥性以寒性為主，其次是溫性；五味多為苦味，甘味、辛味次之；歸經(jīng)以肝經(jīng)為主，脾經(jīng)、腎經(jīng)次之。其中攻伐的活血化瘀藥與補(bǔ)益的補(bǔ)虛藥同用，寒性藥與溫性藥物并見，符合子宮肌瘤“寒熱兩端，虛實(shí)相雜”的病性。根據(jù)中藥理論：苦味能清泄郁熱，祛除有形之邪；甘味則滋補(bǔ)和中、益氣補(bǔ)血；辛味則能行氣活血，消散積聚。由此可見苦、甘、辛的藥味與藥物活血化瘀、補(bǔ)虛、清熱的功效相吻合，歸肝、脾、腎經(jīng)也契合了子宮肌瘤的臟腑病機(jī)。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示二項(xiàng)組合中莪術(shù)-三棱的支持度最高，三項(xiàng)組合中當(dāng)歸-莪術(shù)-三棱的支持度較高，四項(xiàng)組合中當(dāng)歸-白芍-川芎-地黃的支持度較高。其中莪術(shù)和三棱是治療子宮肌瘤復(fù)方的核心藥對。張錫純認(rèn)為“化血之力三棱優(yōu)于莪術(shù)，理氣之力莪術(shù)優(yōu)于三棱”，二者配伍相輔相成，化血理氣兼施[10]。藥理學(xué)研究[11-12]表明三棱-莪術(shù)配伍可抑制子宮肌層中c-myc、wnt5b、β-catenin 蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌紊亂，進(jìn)而改變子宮肌瘤結(jié)構(gòu)?！督饏T要略婦人篇》中治療癥瘕積聚的當(dāng)歸芍藥散也以當(dāng)歸、芍藥和川芎作為核心中藥組方[13]。沈萍等[14]發(fā)現(xiàn)由川芎、當(dāng)歸和桂枝等中藥組成的川芎化瘤合劑的活血化瘀作用甚至超過了桂枝茯苓丸，可以改善血流動力學(xué)及微循環(huán)，抑制組織異常增生，促進(jìn)增生組織分解轉(zhuǎn)化和吸收，從而改善子宮肌瘤“血瘀”的病理狀態(tài)。

聚類分析結(jié)果表明高頻中藥可聚類為5 個(gè)核心處方，其中不乏經(jīng)典名方，如c3是由牡丹皮、桂枝、茯苓、桃仁、赤芍組成的經(jīng)典名方桂枝茯苓丸。桂枝茯苓丸始載于張仲景的《金匱要略》，是治療子宮肌瘤的首選基礎(chǔ)方。方中桂枝為君藥，溫通經(jīng)脈、化濕化瘀，輔以桃仁，消瘕而不傷正；茯苓為臣藥，益脾除濕，助君藥祛瘀血化痰濕；赤芍與丹皮作為佐藥與君臣藥物配伍，改善新血不生及瘀久化熱[15]。c5 組合中僅有補(bǔ)血的當(dāng)歸和活血的川芎，進(jìn)一步佐證了補(bǔ)血活血，攻補(bǔ)兼施的主要治法。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)中藥治療子宮肌瘤應(yīng)寒溫平調(diào)，甘辛共施，辯證使用活血化瘀、補(bǔ)虛等功效的中藥以攻補(bǔ)兼施，消積化聚。